Översikt metabolismen

Transkript

1 Översikt metabolismen Glykolysen Glukoneogenesen Citronsyracykeln Andningskedjan Lipidmetabolism I Lipidmetabolism II

2 Glykolysen Vad händer med Pyruvat Glukos Vidbrist på syre Vid tillgång på syre Citronsyracykeln

3 Omvandling av pyruvat till Acetyl-CoA Pyruvat+ CoA+ NAD + acetylcoa+ CO 2 + NADH + H + Pyruvatdehydrogenaskomplexet Dekarboxylering Oxidation Irreversibel Omvandlingen av Pyruvattill AcetylCoAutgör länken mellan glykolysen och citronsyracykeln

4 Omvandling av pyruvat till Acetyl-CoA Katalyseras av ett enzymkomplex som består av: 3 olika enzymer -Pyruvatdehydrogenas(E1) -Dihydrolipoyltransacetylas (E2) - Dihydrolipoyldehydrogenas(E3) 5 coenzymer - Thiaminpyrofosfat(TPP) -Liposyra -FAD -CoA -NAD + Katalytiska kofaktorer-kemisk förening som binder till enzymer för att bidra till dess katalytiska förmåga Kofaktorer som fungerar som substrat

5 Omvandling av pyruvat till Acetyl-CoA kräver B-vitaminer B-vitaminer, benämning på ett flertal vattenlösliga vitaminer som förekommer främst i spannmål och vegetabilier, men också i mjölk och vissa animalieprodukter. De olika B-vitaminerna, som sinsemellan inte är kemiskt besläktade, har betydelse för energiomsättningen, blodbildningen, nervsystemet eller proteinomsättningen. B1 tiamin Pyruvatdehydrogenas B2 riboflavin FAD B3 niacin NAD + B7 biotin Karboxylaser

6 Mitokondrien Omvandling av pyruvat till AcetylCoA samt citronsyracykeln sker i matrix av mitokondrien Mitokondriernakan sägas vara cellens kraftstationer p g a den stora produktionen av ATP. Mitokondriernabestår av ett dubbelt membransystem: -yttermembran -innermembran (starkt veckat) Området mellan membranerna kallas intermembran-utrymmetmedan området innanför båda membranerna benämns matrix. Notera att antalet mitokondriervarierar i olika celltyper beroende på cellens funktion. Flest mitokondrierper cell (ca 1000 per cell) har hjärtmuskelceller eftersom den muskelcelltypen ständigt är aktiv.

7 Citronsyracykeln kort översikt Acetyl-CoA Citronsyracykeln producerar: CO 2 GTP NADH FADH 2 Kolföreningar C 6, C 5, C 4 Citronsyracyken tjänar två viktiga syften Att reducera NAD + samt FAD (till NADH och FADH 2 ) vilket i andningskedjan resulterar i bildandet av ATP Att förse kroppen med byggstenar som kan användas till att bilda proteiner eller fettsyror

8 Citronsyracykeln detaljerad översikt

9 Citronsyracykeln reaktion 1 AcetylCoA(C 2 ) kondenserar med oxaloacetat(c 4 ) varmed Citrat (C 6 )bildas tioesterbindning Enzym: Citratsyntas Energin för att driva kondensationen fås från klyvning av tioesterbindningen mellan acetylgruppen och CoA

10 Citronsyracykeln reaktion 2 Citrat isomeriseras till isocitrat sker via intermediären cis-aconitat Dehydratisering Hydratisering Enzym: Aconitas

11 Citronsyracykeln reaktion 3 Oxidation och dekarboxylering av isocitrat för produktion av α-ketoglutarat Oxidation Dekarboxylering Enzym: Isocitratdehydrogenas

12 Citronsyracykeln reaktion 4 Oxidation och dekarboxylering av α-ketoglutarat samt koppling till CoA + H + Dekarboxylering Oxidation Enzym: α-ketoglutaratdehydrogenaskomplexet Enzymkomplexet innehåller 3 enzymer som är homologa till de enzymer som ingår pyruvatdehydrogenaskomplexet Pyruvat+ CoA+ NAD + pyruvatdehydrogenaskomplexet AcetylCoA+ CO2 + NADH + H + α-ketoglutarat+ CoA+ NAD + α-ketoglutaratdehydrogenaskomplexet SuccinylCoA+ CO 2 + NADH + H +

13 Citronsyracykeln detaljerad översikt Nu har vi gått igenom halva citronsyracykeln Härmed har de två kol som kom in i citronsyracykelnvia AcetylCoAavgått som CO Resterande reaktioner syftar till att regenerera oxaloacetat 6 5

14 Citronsyracykeln reaktion 5 SuccinylCoA omvandlas till succinat Enzym: SuccinylCoAsyntetas SuccinylCoAinnehåller en högenergibindning Energin frigörs när CoA-delan spjälkas av och används för att bilda GTP GTP kan direkt omvandlas till ATP genom sk substratnivåfosforylering energin överförs direkt från en förening till en annan GTP + ADP GDP + ATP Katalyseras av enzymet: Nukleosiddifosfokinas

15 Citronsyracykeln reaktion 6 Succinat oxideras till fumarat Enzym: Succinatdehydrogenas Dettaenzym sitter i mitokondriensinnermembran och deltar även i andningskedjan (detta återkommer vi till) FAD används istället för NAD + eftersom FAD är ett starkare oxidationsmedel än NAD + vilket behövs för att introducera en dubbelbindning i strukturen

16 Citronsyracykeln reaktion 7 Vatten adderas till dubbelbindningen Enzym: Fumaras

17 Citronsyracykeln reaktion 8 Malat oxideras till oxaloacetat Enzym: Malatdehydrogenas

18 Citronsyracykeln summering reaktion 6, 7, 8 Oxaloacetat regenereras via oxidering av succinat Oxidering Hydratisering Oxidering Oxidering hydratisering oxidering: METABOLISK motiv som återkommer i syntes/degradering av fettsyror och i degradering av vissa aminosyror

19 Citronsyracykeln Energivinst - effektivitet Nedbrytning av acetylcoa: AcetylCoA+ 3 NAD + + FAD + GDP + Pi + 2 H 2 O 2 CO NADH + FADH 2 + CoA + GTP 1 GTP motsvarar i energihänseende 1 ATP. NADH och FADH2 återoxideras via oxidativfosforyleringviket frigör stora mängder ATP: 1 NADH 2.5 ATP 1 FADH2 1.5 ATP ATP-vinst/varv: = 10 ATP Idag finns det bevis för att alla enzymer som ingår i citronsyracykelnsitter nära varandra för att effektivisera citronsyracykelndå reaktionsprodukterna kan passera direkt från en plast till nästa i en sammankopplad kanalisering sk substratkanalisering Ett föreslaget ord på sådana multi-enzymkomplex är METABOLON

20 Citronsyracykeln Kontroll 1 1. Pyruvatdehydrogenaskomplexet Hormonstyrning leder till: Aktivering av ett kinas fosforylering av pyruvatdehydrogenas INAKTIVERING Aktivering av ett fosfatas defosforylering av pyruvatdehydrogenas AKTIVERING

21 Citronsyracykeln Kontroll 1 1. Pyruvatdehydrogenaskomplexet Muskel cell i vila NADH/NAD + AcetylCoA/CoA ATP/ADP Muskel cell i aktivitet NADH/NAD + AcetylCoA/CoA ATP/ADP PDH stängs av när cellen har god tillgång på energi!

22 Citronsyracykeln Kontroll 2 Enzym: Isocitratdehydrogenas Oxidation Dekarboxylering Enzymet aktiveras allosteriskt av ADP vilket stimulerar enzymets affinitet för att binda substrat Enzymet inhiberas av: -ATP - NADH (kan ge ATP via andningskedjan)

23 Citronsyracykeln Kontroll 3 Enzym: α-ketoglutaratdehydrogenas Dekarboxylering Oxidation Enzymet inhiberas av: - SuccinylCoA -NADH -ATP Reaktionsprodukter

24 Citronsyracykeln Kontroll - summering Nyckelkontrollpunkter: Pyruvadehydrogenaskomplexet Isocitratdehydrogenas α-ketoglutaratdehydrogenas Primära regulatorer är: ATP NADH (kan ge ATP) Hastigheten på citronsyracykelnminskar då cellen har god tillgång på energi Inhiberingavisocitratdehydrogenas Mängden citrat ökar vilket kan transporteras ut till cytoplasman och: 1. Inhibera Fosfofruktokinas(haltar glykolysen) 2. Källa för syntes av acetylcoa för vidare fettsyntes Inhiberingavα-ketoglutaratdehydrogenas Mängden α-ketoglutarat ökar vilket kan användas till: 1. Byggstenar för syntes av aminosyror 2. Byggstenar för syntes av purinbaser(adenin o guanin)

25 Citronsyracykeln Citronsyracyken Omvandla energiinnehållet i kolhydrater till cellens energivaluta ATP Att förse kroppen med intermediära byggstenar för att bilda proteiner eller fettsyror. KATABOLT ANABOLT En process som kan användas både i nedbrytande, katabola, syften och biosyntetiska, anabola, syften sägs vara AMFIBOL.

26 Citronsyracykeln ANABOLT Citronsyracykeln fungerar ANABOLT där 4 Intermediärerfungera som utgångsämnen för andra molekyler Oxaloactat AA och nukleotider α-ketoglutarat AA och nukleotider SuccinylCoA hem och klorofyll Citrat AcetylCoA fe syror

27 Citronsyracykeln KATABOLT Glukos Fettsyror Aminosyror Citroncyracykelnfungerar KATABOLTför både kolhydrater, lipider och proteiner Aminosyror Lipider fe syror acetylcoasom förbränns vidare i citroncyracykeln Aminosyror Aminosyror acetylcoa α-ketoglutarat succinylcoa fumarat oxaloacetat

28 Citronsyracykeln Termodynamik 3 reaktioner är fördelaktiga ur energisynpunkt 1. AcetylCoA + oxaloacetat citrat 3. Isocitrat α-ketoglutarat Dessa tre reaktioner har mycket negativa ΔG -värdenoch kan därmed sägas driva hela citronsyracykeln 4. α-ketoglutarat SuccinylCoA

29 Översikt metabolismen Glykolysen Glykoneogenesen Citronsyracykeln Andningskedjan Lipidmetabolism I Lipidmetabolism II

30 Citronsyracykeln o andningskedjan I glykolysen och i citronsyracykeln bildas stora mängder NADH och FADH 2 NADH och FADH 2 återoxideras i andningskedjan genom att leverera e - som transporteras genom en elektrontransportkedjasom slutar med att syrereduceras till vatten. Det är därför vi behöver syre!!!! Elektrontransportkedjan sker i innermembranet på mitokondrien

31 Elektrontransportkedjan Innehåller 4 proteinkomplex CytokromC: Bärare mellan komplex III och IV Komplex I: NADH-Q-oxidoreduktas Komplex II: Succinat-Q-reduktaskomplexet Komplex III: Q-cytokrom C-oxidoreduktas Komplex IV: Cytokrom C-oxidas H + pumpas från matrixtill intermembranutrymmet från komplex I, III och IV

32 Elektrontransportkedjan -drivkraft CytokromC: Bärare mellan komplex III och IV NAD + + H + + 2e - NADH Reduktionspotentialen är låg(-0.32 V) NADH vill gärna lämna ifrån sig e - Följande reaktion sker vid komplex I: NADH NAD + + H + + 2e - ½ O 2 + 2H + + 2e - H 2 O Reduktionspotentialen är hög(0.82 V) O 2 vill ta upp e - Följande reaktion sker vid komplex IV: ½ O 2 + 2H + + 2e - H 2 O Skillnaden i reduktionspotentialen driver e - genom andningskedjan

33 Elektrontransportkedjan Elektronerna transporteras nedströms i ett energidiagram. Förloppet katalyseras av de fyra proteinkomplexen I, II, III, IV e - överförs från NADH till O 2 via komplex I, III o IV e - från FADH 2 kommer in i kedjan via komplex II H + pumpas från matrixtill mellanmembranutrymmet via komplex I, III o IV. Detta innebär att e - från NADH passerar tre pumptillfällen och e - från FADH 2 passerar två pumptillfällen. e - från NADH bidrar mer till uppbyggnad av protongradient jämfört med e - från FADH 2 e - från NADH genererar mer ATP än e - från FADH 2 1 FADH 2 motsvarar 1.5ATP 1 NADH motsvarar 2.5 ATP

34 Elektrontransportkedjan Elektronerna förs mellan proteinkomplexen av mobila bärare Mellan komplex I/II och III bärs e - av UBIQUINON(Q). Detta är en hydrofob molekyl som snabbt kan röra sig i membranet (Q + 2e - + 2H + QH 2 ) Komplex III och IV förbinds via cytokromcsom är ett lösligt protein och innehåller en hemgrupp. Centralt i hemgruppen finns en järnjonsom kan alternera mellan Fe 2+ (tagit upp e - ) och Fe 3+ (avgett e - ).

35 Elektrontransportkedjan + ATP syntas

36 ATP syntas Innermembranutrymmet H+ H+ H+ H+H+ H+ Matrix ADP+Pi ATP