Tentamen DFM

Transkript

1 Tentamen DFM Frågorna i tentamen är nivåindelade enligt kursplanens målmodell. Enligt målmodellen består kursens examination av följande nivåer: - enkel (till exempel känna till, identifiera eller namnge) - sammansatt nivå (till exempel redogöra för, beskriva) - relaterad (till exempel analysera, relatera eller varför -frågor) - utvidgad (t.ex. teoretisera, analysera) Största andelen av frågorna är på de två första nivåerna. Läs noga frågorna innan du börjar svara. Du måste få 60 % av tentamens 80 poäng för att bli godkänd på tentamen. Frågor i anslutning till artikeln "EGFR Mutations in lung cancer" (Paez, JG, Jänne, PA, Lee, JC, Tracy, S, Greulich, H, Gabriel, S, Herman, P, Kaye, FJ, Lindeman, N, Boggon, TJ, Naoki, K, Sasaki, H, Fujii, Y, Eck, MJ, Sellers, WR, Johnson BE, Meyerson, M. Science 304 ( ) [9 p] 1. (3p) Vad kallas den typ av mutation som har ändrat aminosyran leucin i EGFR? (Se Figur 1A). Denna typ av mutationer uppstår inte sällan under replikationsfasen i en cell. I normala fall kan cellen hantera dessa och DNA sekvensen återställas på ett korrekt vis. Förklara vad som kan ha gått fel när som i detta fall mutationen har etablerats. Varför repareras inte denna mutation i cancerceller? Svar: Punktmutationen är en missensemutation. Om mutationen har introducerats under replikationen är det förmodligen DNA-polymerasets korrekturläsningsfunktion (exonukleas i 3'-5-'riktningen) som fallerat eftersom den etablerats. Mutationen repareras förmodligen inte för att den inte kan repareras när ändringen har etablerats. I populationsskala kan skadliga ändringar dock elimineras på lång sikt. 2. (4p) Ur artikeln framgår att patienternas reaktion på gefitinib varierar mellan olika befolkningsgrupper. Baserat på artikeln i Science samt det som du har lärt dig under kursen, beskriv skillnaderna i respons och spekulera vad som kan vara orsaken till dessa skillnader i respons mellan olika patientgrupper när det gäller behandling med gefitinib. Det verkar även finnas skillnader mellan kvinnor och män. Föreslå och resonera kring möjliga orsaker till detta. Svar: Flera olika typer av svar kan godkännas. Ur artikeln framgår att hos patienter i Japan ser man bättre respons jämfört med patienter med en europeisk bakgrund (27,5% jämfört med 10,4%). I USA har man sett partiella kliniska svar hos kvinnor, hos ickerökare samt hos patienter med adenocarcinom. Ur artikeln framgår även att mutationer i EFGR-genen är vanligare hos patienter med adenocarcinom, hos kvinnor och hos japaner. Den starkaste korrelationen upptäcktes hos japanska kvinnor med adenocarcinom. Artikeln avslutas med en kommentar den molekylära patogenesen av cancer i olika etniska, kulturella och geografiska sammanhang. Patogenes kan vara multifaktoriell. 1

2 3. (2p) I artikeln beskrivs bland annat en mutation som upptäckts i P-loopen hos ett antal patienter med NSCLC (Figur 1 och 2). Med tanke på P-loopens funktion och det aminosyrautbyte, som blir resultatet av mutationen, redogör för hur det muterade proteinets struktur och därmed funktion kan tänkas påverkas. Ledtråd: utgå från aminosyrornas egenskaper och struktur. Svar: P-loopens innehåller motivet GXGXXG som binder nukleotidtrifosfater. Den aktuella mutationen innebär att den första glycinresten i motivet ersätts med en polär aminosyrarest: serin med en hydroxylgrupp. Utbytet kan medföra ett steriskt problem i motivets struktur eller i motivets interaktion med nukleotiden (dess fosfatgrupp) eftersom sidokedjan i serin är betydligt större. Alternativt kan man tänka sig att den polära hydroxylgruppen kommer att påverka bindningen till nukleotiden på något annat sätt och därmed möjliggöra till exempel en starkare inbindning. Allmänna frågor på kursinnehållet (20p) 4. (2p) Metaplasi är en fysiologisk process varvid en celltyp övergår till en annan celltyp, vilket sker som ett svar på någon form av yttre stimuli, exempelvis rökning. Att celler genomgått metaplasi behöver inte i sig vara alarmerande, men kan innebära att vävnaden senare kommer att genomgå dysplasi, som i sin tur är ett förstadium innan cellerna omvandlas till cancerceller (neoplasi). Nio av tio som utvecklar lungcancer är rökare. Hos rökare ses ofta metaplasi i bronkerna varvid epitelet övergår från en epiteltyp till en annan. I färgbilagan illustreras olika epitel. Namnge för varje bild (A- D), vilket epitel som ses. Varje korrekt svar ger 0,5 poäng. Svar: A = flerradigt epitel med kinocilier (respirationsvägsepitel) (larynx), B = förhornat skiktat skivepitel (hud), C = övergångsepitel (ureter), D = enkelt cy linderepitel (ventrikel). 5. (2p) Vad är ett morfogen? Förklara begreppet samt ge ett exempel. Svar: En signal som kommer från en punktkälla, koncentrationsgradient av signalen ger olika identiteter för mottagarceller. Till exempel Sonic Hedgehog i specificering av neuronal identitet i ventrala ryggmärgen. 6. (2p) Vilken betydelse har MMC-komplex för magsäckens tömning, och när förekommer de? Svar: Förekommer i den interdigestiva fasen, d v s efter att det flytande magsäcksinnehållet tömts. Bidrar till att fasta partiklar av mer än några millimeters storlek töms, d.v.s. partiklar som till exempel fruktkärnor. 2

3 7. (1p) Ge ett motiverat svar till varför man mäter HbA Ic hos en diabetiker? Svar: Vid förhöjda blodglukosvärden kommer en större andel av HbA i de röda blodkropparna att glykeras (HbA Ic ). P.g.a. de röda blodkropparnas livslängd om 120 dagar ger mätning av HbA Ic ett integrativt mått på blodglukos över tiden. 8. (3p) Ketonkroppar är alternativa energisubstrat för många vävnader då tillgången av glukos minskar. Var i kroppen (organ och cellulärt) bildas huvudsakligen ketonkroppar? Redogör med angivande av samtliga substrat, produkter, enzym och coenzymer för hur de två energiinnehållande ketonkropparna metaboliseras i målvävnader till och med den första intermediären som bildas i citronsyracykeln. [ Svar: Ketonkroppar bildas huvudsakligen i leverns mitokondrier. Av ketonkropparna är det acetoacetat och 3-hydroxybutyrat som kan metaboliseras i mitokondrieinnehållande celler till energi enligt följande: a) 3-hydroxybutyrat + NAD + acetoacetat + NADH + H + (enzymnamn: 3- hydroxybutyratdehydrogenas) b) acetoacetat + succinylcoa acetoacetylcoa + succinat (enzymnamn: tioforas) c) acetoaceetylcoa 2 acetylcoa (enzymnamn: tiolas) d) acetyl CoA + oxaloacetat citrat + CoA (enzymnamn: citratsyntas) 9. (2p) Vilket vanligt aminotransferas katalyserar bildningen av en aminosyra som behövs i ureacykeln. Vad donerar denna aminosyra nettomässigt till urea? Redogör för reaktionen där den aktuella aminosyran bildas samt för reaktionen där den bildade aminosyran deltar i ureacykeln. Svar: Aspartataminotransferas (ASAT) katalyserar den aktuella transamineringen och bildningen av aminosyran aspartat: Oxaloacetat + glutamat aspartat + -ketoglutarat Aspartat bidrar med en av aminogrupperna i urea. I ureacykeln reagerar aspartat med citrullin under bildning av arginosuccinat. 10. (2p) Vitamin B 12 deltar i två kända kemiska reaktioner i kroppen. Vilka? Svar: Vitamin B 12 behövs framförallt i delande celler för att omvandla N 5 -metyl-thf till THF. Dessutom behövs vitamin B 12 för metabolismen av uddakolsfettsyror [och mer specifikt i omvandlingen av proprionylcoa]. 11. (2p) Rangordna kolhydrater, lipider, proteiner och alkohol med avseende på energiinnehåll (kcal) per viktsenhet (gram). Ange dessutom ungefär hur stort energiinnehållet (kcal/g) är i de olika dietära substraten. Svar: Kolhydrater och proteiner ca 4 kcal/g, alkohol ca 7 kcal/g samt lipider 9 kcal/g 3

4 12. (1p) Utifrån vad du lärt dig under DFM1 kursen ge en molekylär förklaring till varför en proportionellt större andel av de grenade aminosyrorna passerar levern för att tas upp framförallt i muskulaturen. Svar: Det cellulära upptaget av aminosyror över olika membraner sker m.h.a. olika aminosyratransportörer (faciliterad diffusion eller sekundär aktiv transport). En trolig förklaring till varför en oproportionellt stor andel av de grenade aminosyrorna passerar levern är att det finns proportionellt mindre kapacitet att uppta dessa i levern. 13. (1p) Många cytostatika verkar genom att hämma bildningen av nukleotider. Redogör för det hastighetsreglerande steget vid nysyntesen av purinnukleotider genom att ange substrat, produkter samt enzymnamn. (Som alternativ till enzymnamn kan du beskriva vad som sker i reaktionen). Svar: PRPP (5-fosfo-ribosyl-1-pyrofosfat) + glutamin à 5-fosforibosyl-1-amin + glutamat + PP i. Enzymet glutaminfosforibosylpyrofosfatamidotransferas är ett transferas som överför en aminogrupp från glutamin till position 1 på 5-fosforibos varvid det avgår pyrofosfat. 14. (1p) Vid cancerbehandling med cellgifter kan man ibland få smärtsamma förändringar kring leder framförallt vid stortån (så kallad sekundär gikt). Gikt kan behandlas med läkemedlet allupurinol. Ange substrat, produkter och enzym i den reaktion som hämmas av allupurinol och som ger upphov till bildning av den substans som leder till denna form av gikt. Svar: Xantin + H 2 O + O 2 enzymnamn: xantinoxidas urinsyra + H 2 O 2. [Även reaktionen som leder till bildning av xantin från hypoxantin katalyseras av enzymet xantinoxidas under bildning av väteperoxid.] 15. (1p) Det finns många olika orsaker till porfyri. Vilken primär metabolismväg är störd om man lider av porfyri? Vad är man som porfyripatient ofta känslig för? Svar: Det är fel på hembiosyntesen. Som porfyripatient är man ofta känslig för speciellt solljus. 4

5 Tema 1: Kortisol ett katabolt hormon med permissiva (tillåtande) effekter (25p) Kortisol är ett steroidhormon som bildas i binjurebarken. Dess frisättning regleras av peptidhormonet ACTH ( adrenocorticotrophic hormone ) som utsöndras från hypofysen. Kortisol är ett katabolt hormon med delvis egna effekter men beskrivs ofta som permissive vilket innebär att kortisol i sig inte har några effekter men att det till exempel kan förstärka, eller i andra fall, möjliggöra andra signalsubstansers effekter. Kortisol påverkar ämnesomsättningen i kroppen genom att aktiviteten för många olika gener uppregleras, till exempel generna som kodar för enzymerna: alaninaminotransferas, fosfoenolpyruvatkarboxykinas, glykogensyntas, glukos-6-fosfatas och arginosuccinatlyas. Förutom metabola effekter, som medieras av bland annat de nyss nämnda enzymerna, påverkar kortisol bland annat fostrets utveckling, skelett- och hjärtmuskulaturen, benomsättningen, bindvävens struktur, vissa av njurens funktioner. Kortisol har dessutom en antiinflammatorisk effekt, som utnyttjas farmakologiskt (till exempel kortison). Vid långvarigt farmakologiskt bruk, eller vid en patologiskt ökad endogen frisättning eller bildning av kortisol, kan man utveckla ett klassiskt syndrom Cushings syndrom. Syndromet karaktäriseras av bland annat striae (bristningar i huden) på buken, muskelförlust, samt omfördelning av fettdepåerna i kroppen med en karakteristisk puckel i nacken ( Buffalo hump ) och kulmage. Patologisk underproduktion av kortisol kan i sällsynta fall leda till Addisons sjukdom som uppstår vid en svårartad destruktion av binjurebarken (>90%). Underproduktion kan också uppstå om man plötsligt avslutar en långvarig kortisonbehandling men också vid olika typer av felaktig signalering. 16. (5p) Kortisol är ett steroidhormon som bildas från kolesterol genom olika modifieringar. Kolesterol som behövs för bildningen av kortisol erhålls genom egensyntes från acetyl CoA (in situ) eller via kosten. Redogör för in situ-bildningen av kolesterol med angivande av antal kol i de olika intermediärerna samt ange hur det huvudreglerande enzymsteget påverkas av endogena faktorer. Observera: De tre första stegen i biosyntesen skall beskrivas i detalj med angivande av samtliga produkter, substrat och eventuella coenzymer i den fortsatta biosyntesen skall endast principerna beskrivas. Svar: a) 2 Acetyl CoA acetoacetylcoa (4C) + CoA b) acetoacetylcoa + acetylcoa HMG CoA (6C) + CoA c) HMG CoA + 2 NADPH + 2 H + mevalonsyra (6C) + CoA + 2NADP + d) mevalonsyra isopentylpyrofosfat (IPP; 5C) + CO 2 e) IPP DPP (5C; isomeriseringsreaktion) f) DPP + IPP geranylpyrofosfat (GPP; 10C) g) GPP + IPP farnesylpyrofosfat (FPP; 15C) h) FPP + FPP squalen (30C) i) squalen kolesterol (27C; i flera trimningssteg). Det huvudreglerande enzymsteget (c), som katalyseras av HMG CoA-reduktas, regleras genom kovalent modifiering (fosforylering [AMPK] och defosforylering), på gennivå av insulin och glukagon samt på gennivå av kolesterol. 5

6 17. (6p) Som inledningsvis nämnts stimulerar kortisol proteolysen och även glukoneogenesen genom att vissa enzymer i den senare processen uppregleras. I levern omvandlas många av de aminosyror som frisatts vid muskelnedbrytning till pyruvat eller -ketoglutarat. Med utgångspunkt från den senare intermediären i citronsyracykeln ( -ketoglutarat), redogör för bildningen av glukos. Samtliga reaktionssteg skall beskrivas med angivande av substrat- och produktnamn. För de huvudreglerande stegen skall även enzymnamnen anges. I reaktionerna skall också eventuella coenzymer anges samt om det åtgår eller bildas energiekvivalenter i form av ATP/GTP. Med utgångspunkt från redoxstatus på de bildade coenzymerna och turnover av energiekvivalenterna ge en motiverad förklaring till om det åtgår energi eller frigörs energi vid bildningen av glukos från -ketoglutarat. Svar: a) -ketoglutarat + CoA + NAD + succinyl CoA + CO 2 + NADH + H + (enzym: a-ketoglutaratdehydrogenaskomplexet) b) succinyl CoA + GDP + Pi succinat + GTP + CoA c) succinat + FAD fumarat + FADH 2 d) fumarat malat [uttransport från mitokondrien till cytosolen] e) malat + NAD + oxaloacetat + NADH + H + f) oxaloacetat + GTP fosfoenolpyruvat (PEP) + GDP + P i + CO 2 (enzymnamn: PEP-karboxykinas) g) PEP 2-fosfoglycerat 3-fosfoglycerat h) 3-fosfoglycerat + ATP 1,3-bisfosfoglycerat (1,3-BPG) + ADP i) 1,3-BPG + NADH + H + glyceraldehyd-3-fosfat + NAD + j) glyceraldehyd-3-fosfat dihydroxyacetonfosfat (DHAP) [Fram till detta steg åtgår det 2 molekyler -ketoglutarat för att göra en molekyl glukos] k) glyceraldehyd-3-fosfat + DHAP fruktos-1,6-bisfosfat l) fruktos-1,6-bisfosfat fruktos-6-fosfat + Pi (enzymnamn: fruktos-1,6-bisfosfatas) m) fruktos-6-fosfat glukos-6-fosfat n) glukos-6-fosfat glukos + Pi (enzymnamn: glukos-6-fosfatas) Nettomässigt bildas det flera reducerade coenzymer än det åtgår:1fadh 2 + 1NADH per molekyl -ketoglutarat, som motsvarar ca 5ATP ekvivalenter. 18. (3p) Förhöjda egennivåer av kortisol, eller långvarig medicinering med kortisoninnehållande läkemedel, leder till en klassisk omfördelning av kroppsfettet (Cushings syndrom). Denna omfördelning beror bland annat på att kortisol potentierar lipolysen i vissa vävnader, samtidigt som kortisol stimulerar lipoprotein lipas och glukos-6-fosfatdehydrogenas på ett vävnadsspecifikt sätt. Redogör för reaktionerna som katalyseras av de två nämnda enzymerna genom att ange samtliga substrat och produkter samt eventuella coenzymer. Ge en motiverad förklaring till varför dessa enzymer på olika sätt är av betydelse för fettomsättningen i kroppen. Ange dessutom var i kroppen (organ/vävnad och i vilken del av cellen dessa enzymer är verksamma). 6

7 Svar: a) Enzymet lipoproteinlipas som stimuleras av kortisol i fettväv sitter i kapillärväggen och katalyserar reaktionen TAG DAG +FA; DAG + FA MAG; MAG glycerol + FA och därmed upptaget av fettsyror i specifika fettdepåer. b) Enzymet glukos-6-fosfatdehydrogenas katalyserar reaktionen den huvudreglerade reaktionen i den s.k. HMP-shunten som äger rum i cytosolen katalyserar oxidationsreaktionen glukos-6-fosfat + NADP + [+H 2 O] 6-fosfo-glukonat + NADPH + H +. c) NADPH som bildas i reaktion b) behövs för lipogenes och bildning av fettsyror [såsom palmitinsyra vilket katalyseras av fettsyrasyntas]. Lipaset behövs för att TAGs bundna till VLDL och kylomikroner skall kunna brytas ned till fettsyror som behövs för TAG-syntes i fettväv. 19. (3p) Kortisol/kortison har antiinflammatoriska egenskaper som bland annat beror på hämmad bildning av olika prostaglandiner, tromboxaner och leukotriener. Denna effekt medieras bland genom att kortisol indirekt hämmar aktiviteten hos ett cellulärt lokaliserat fosfolipas A 2. Redogör för strukturen hos det substrat som fosfolipas A 2 vanligen verkar på. Redogör också för struktur på den semiessentiella produkt som frigörs från det aktuella substratet och som kan omvandlas till olika prostaglandiner, tromboxaner och leukotriener. Vad heter denna semiessentiella produkt som frigörs. Svar: Substratet för fosfolipas A 2 är glycerofosfolipiden fosfatidylkolin och fosfatidylinositol. Dessa fosfolipider är uppbyggda genom att två fettsyror genom esterbindningar är bundna till kol 1 resp. 2 på ett glycerolskelett. Till kol 3 på detta glycerolskelett är en fosfatgrupp bunden genom en fosfoesterbindning. Genom ytterligare en fosfoesterbindning till denna fosfatgrupp binder alkoholen kolin eller inositol. Fosfolipas A 2 klyver esterbindningen till kol 2 på glycerolskelettet varvid fettsyran arakidonsyra frisätts. Arakidonsyra är en fleromättad semiessentiell fettsyra bestående av 20 kol med fyra cis-dubbelbindningar i position 5, 8,11 och 14 (C20:4, delta cis 5,8,11,14). 20. (2p) Patienter med överproduktion av kortisol får ofta tunn hud och förtunnade kapillärväggar beroende på nedsatt kollagenbiosyntes. Det finns många olika typer av kollagen som skall genomgå olika typer av cellspecifika posttranslatoriska modifieringar för att ett starkt och funktionellt kollagen skall bildas i de olika vävnaderna. Beskriv fyra principiellt olika posttranslatoriska modifieringar som kollagen (typ1) måste genomgå för att ett starkt kollagen av denna typ skall bildas. Svar: Hydroxyleringar av vissa Pro- och Lys-rester. Glykosylering av vissa av dessa hydroxylerade aminosyrarester. [Intermittent bildning av disulfidbryggor. Avklyvning av N- och C-terminaler extracellulärt.] Bildning av modifierade lysinrester allysin. Bildning av kovalenta korsbryggor (allysinbryggor). 7

8 21. (3p) Cushings syndrom kan ge upphov till bristningar i huden (striae) där matrixstrukturen skadas. Utifrån det du har lärt dig på kursen, namnge de två funktionellt viktigaste funktionerna matrix har i detta sammanhang, samt namnge den andra viktiga huvudkomponenten (förutom kollagen) som skapar dessa respektive funktioner. Striae försvinner sakta med åren. Vad är orsaken till detta? Svar: Dragstress och tryckstress är de viktigaste funktionerna i detta sammanhang. Kollagen motstår dragstress. Vatten (som binds av proteoglykaner) motstår tryckstress. Striae försvinner därför att fibroblaster sakta bearbetar matrix, och därmed försvinner ojämnheter med tiden. 22. (3p) Kortisol kan även påverka celldelning i embryon genom att stimulera celler att genomgå en cellcykel. Redogör kortfattat för cellcykelns olika faser (namn och funktion). Komplettera gärna med en illustration. Vad är den kortaste fasen av cellcykeln? Ge fyra exempel på celltyper i kroppen som ofta delar på sig. Svar: Cellcykeln består av följande faser: G1 celltillväxt, S DNA replikation, G2 kontroll av DNA replikation, M kromosomsegregation och celldelning, G0 vilofas. Den kortaste fasten är M-fasen. Celltyper som delar sig ofta: t.ex. hårceller, hudceller, könsceller hos män, hematopoetiska stamceller. 8

9 Tema 2: Diarré (17p) ************************************************************************** Diarré eller diarréliknande tillstånd uppstår när det råder en obalans mellan den normala absorptionen och sekretionen av vätska eller fett i matsmältningskanalen. Det finns många orsaker till att en sådan obalans kan uppstå. En sådan orsak kan vara att något irriterar insidan av tarmen. Tarmen arbetar då för fullt och pressar allt som är i tarmen fort framåt mot ändtarmen. Då hinner inte tarmen suga upp vätskan på vägen. Den huvudsakliga funktionen hos kolon är att absorbera vatten och elektrolyter. Även om de flesta fall av diarré är tämligen godartade och går över inom något eller några dygn, kan diarré ibland vara ett tecken på mer allvarliga sjukdomstillstånd. Till dessa hör de kroniska inflammatoriska tarmsjukdomarna, ulcerös kolit och Crohns sjukdom. Medan ulcerös kolit enbart drabbar tjocktarmen så kan Crohns sjukdom drabba alla delar av magtarmkanalen. Vanligast är dock att de inflammatoriska förändringarna i tarmslemhinnan vid Crohns sjukdom återfinns i en viss del av tunntarmen (samt oftast även i tjocktarmen). I motsats till ulcerös kolit, där inflammationen i regel finns i de ytliga skikten av slemhinnan, så omfattar inflammationen vid Crohns sjukdom ofta hela tarmväggen. 23. (1p) Hur stor är den totala mängden vätska (L/dygn) som absorberas från tunntarmen under normal vätskeomsättning? Svar: 8 L/dygn. 24. (4p) Bilden nedan visar en vanlig lokalisation av tarmväggsinflammation vid Crohns sjukdom. a. Vad heter den del av tarmen som är markerad med en pil i bilden? b. Många patienter med Crohns sjukdom drabbas av att tjocktarmsbakterier tar sig över från tjocktarmen in till tunntarmen ( small bowel bacterial overgrowth syndrome ). Vad heter den klaff (ringmuskel) mellan tunntarm och tjocktarm som normalt bidrar till att förhindra att detta sker? c) Den del av tarmen som visas i bilden ovan försörjs med blod från en stor artär som avgår från aorta. Vad heter denna artär och vilka delar av magtarmkanalen försörjs med blod från artären i fråga? 9

10 Svar: a) (Terminala) ileum. b) Klaffen heter Valva ileocaecalis (Bauhini) / Papilla ilealis / Ostium ileale. c) A. mesenterica superior. Försörjer tarmen från och med distala delar av duodenum (ungefär distalt om papilla duodeni major) fram till ungefär flexura coli sinistra. 25. (2p) Namnge vilken typ av epitel som återfinns i: 1. Kolon, 2. Trachea, 3. Uretären och 4. Ductus deferens. Namnge de speciella ytstrukturer som finns på epitelcellerna i varje epitel och/eller karakteristika för de celler som ligger närmast lumen. Svar: 1. Enkelt cylindriskt epitel med mikrovilli. 2. Flerradigt ( pseudostratified ; 3-5- radigt epitel) med kinocilier. 3. Övergångsepitel med paraplyceller och krusta. 4. Flerradigt epitel (2-radigt) med stereocilier. 10

11 Olika typer av nedsatt nedbrytning och/eller absorption av våra näringsämnen kan också leda till olika former av diarré - till exempel osmotisk diarré och steatorré. Den osmotiskt inducerade diarrén kan uppstå på grund av relativ överkonsumtion av kolhydrater, bristande nedbrytning eller absorption av kolhydrater i tunntarmen, vilket medför att oligosackarider når kolon och där kommer verka osmotiskt (vattenbindande). Steatorré (fettdiarré), å andra sidan, är en gråaktig kladdig avföring, som i stället beror på bristande nedbrytning eller absorption av fett. 26. (3p) Stärkelse och sukros utgör ca 90 % av de dietära kolhydraterna, som vi normalt kan tillgodogöra oss. I matsmältningskanalen skall dessa kolhydrater brytas ner till monosackarider. Redogör för dessa kolhydraters successiva nedbrytning i tunntarmen med angivande av substrat, produkter och samtliga enzymer. Svar: Stärkelse består av amylos och amylopektin vilka båda är homoglykaner uppbyggda av D-glukosenheter sammanfogade med 1-4-bindningar och 1-6- bindingar (amylopektin enbart). Sukros består D-glukos och D-fruktos sammanfogade med 1-2-bindningar. För fullständig nedbrytning behövs pankreasamylas som bryter ned stärkelse till maltos, maltotrios och -limitdextriner. För nedbrytning av de kvarvarande 1-4 bindningarna i dessa sackarider behövs enzymet maltas vilket genererar D-glukosenheter och isomaltos (två D-glukosenheter sammanfogade med en 1-6-bindning). För nedbrytning av sukros och isomaltos behövs två enzymatiska aktiviteter som finns i sukras-isomltaskomplexet. Sukrasdelen klyver bindningen i sukras och frigör därmed D-glukos och D-fruktos. Klyvningen av bidningen i isomaltos genererar två D-glukosenheter. [Sukrasdelen av enzymkomplexet har också viss aktivitet och förmåga att bryta ned 1-4-bindningar vilket kan kompensera för en ev. maltasbrist]. 27. (1p) Förklara utifrån grundläggande kemiska egenskaper hos vatten och D-glukos hur kolhydrater kan vara vattenbindande (hydrofila). Svar: D-glukos i pyranosform innehåller fem hydroxylgrupper, som via sina två fria elektronpar på syreatomerna och respektive polariserade väteatom, teoretiskt kan binda tre vattenmolekyler via vätebindningar. Ytterligare två vatten kan teoretiskt binda till syret i pyranosringen. 28. (3p) Redogör för nedbrytningen av triacylglyceroler (TAG) i tunntarmen med avseende på substrat, produkter och enzymer och eventuella coenzymer/cofaktorer samt övriga andra ämnen som behövs för att denna nedbrytning skall kunna ske. Med utgångspunkt från digestionsprocessen och den normala hanteringen av fett i tarmen ange fyra principiellt olika orsaker till steatorré (förutom nedsatt leverfunktion). 11

12 Svar: När partiellt nedbrutna hydrofoba aggregat av TAG [vilka innehåller även andra lipider] kommer ner i duodenum omges de av fosfolipider och gallsalter som tillförs via gallan. Från exokrina pankreas kommer colipas och pankreaslipas, som associerar till fosfolipidskiktet och gallsalterna, varvid nedbrytningen av TAG påbörjas vilket leder till micellbildning. Nedbrytningen av TAGs kommer huvudsakligen generera två fria fettsyror och 2-monoacylglycerol. Steatorrén kan orsakas av: enzymbrist, brist på gallsalter, brist på fosfolipider, fysisk blockad av gall- och pankreassekretionen, nedsatt återabsorption av gallsalter eller skadad slemhinna. Levern är anatomiskt organiserat på ett speciellt sätt för att kunna utföra alla sina olika funktioner. Vid nedsatt funktion kan man som tidigare nämnts drabbas av bland annat steatorré. 29. (3p) Rita en leverlobulus och redovisa de olika celler som finns där och redogör för hur cirkulationen av olika vätskor är organiserad. Kärlstrukturer av vikt skall också ritas in. Svar: Se till exempel bild i Boron & Boulpaep eller Ganong. Sexsidig struktur med triader av kärl i hörnen. Triaden: gallkärl, arteriol och portakärl. Blodet från porta blandas med arteriellt blod och strömmar i sinusoider till centralvenen. Sinusoiden: omgiven av endotel med Kupfferceller. Utanför ligger hepatocyter och Itoceller. Mellan endotel och hepatocyter finns Disses spatium (innehåller lymfa). Galla som strömmar mot triaderna i gallkapillärer produceras av hepatocyterna. 12

13 Tema 3: Parkinson. (9p) Parkinsons sjukdom är en neurodegenerativ sjukdom som förekommer främst hos personer äldre än femtio år. I Sverige finns det ungefär människor som lever med diagnosen Parkinsons sjukdom. Vid denna sjukdom börjar dopaminproducerande celler dö. Dessa celler finns i substantia nigra i mellanhjärnan. Typiska symptom för Parkinsons sjukdom är rörelsehämning, stelhet i kroppen samt ofrivilliga skakningar. Vad som orsakar sjukdomen är fortfarande okänt, även om Parkinsonliknande symptom kan induceras av virusinfektioner eller toxiner. För närvarande finns det inga botemedel mot Parkinsons sjukdom, utan behandlingen är inriktad på lindring av symptom. Ett sätt att behandla patienter med Parkinsons sjukdom är att försöka skapa nya dopaminerga nervceller i mellanhjärnan för att ersätta de nervceller som har dött. I princip finns det två sätt att uppnå målet. Det ena sättet är att aktivera stamceller som finns i hjärnan och, med lämpliga molekylära medel, styra dem att differentiera till dopaminerga nervceller. Det andra sättet är implantera dopaminerga nervceller i hjärnan vilka har framställts in vitro från stamceller efter lämplig molekylär manipulering. Utvecklingsbiologiska studier har pekat på många mekanismer som är viktiga för att förse celler med neuronal identitet och att uppnå specialisering till en specifik neuronal subtyp, till exempel till den dopaminerga. 30. (1p) För att kunna förstå sjukdomsmekanismer är det viktigt att veta hur olika typer av celler och vävnader bildas. Från vilket groddblad bildas nervceller i det centrala nervsystemet och när under embryonal utveckling bildas neuralröret Svar: Nervceller i CNS har ett ektodermalt ursprung. Neuralröret bildas under embryonal vecka 3 och 4. Parkinsons sjukdom och många av dess associerade symptom anses bero på bristande dopaminsignalering i hjärnan. Den huvudsakliga behandlingen syftar till att öka dopaminfunktionen vilket kan uppnås bland annat genom att ge läkemedel som kan omvandlas till dopamin. Ett framtidsalternativ kan vara cellterapi. 31. (3p) Pluripotenta stamceller kan isoleras från blastocysten och det går att differentiera dem till dopaminerga (dopaminproducerande) nervceller. Vilka celler skulle du isolera och odla från en blastocyst som har potentialen att bli dopaminerga nervceller? Diskutera även vilka typer av molekyler man kan tänka sig att använda för att påverka genuttrycket i stamcellerna på ett sådant sätt som krävs för dopaminerg differentiering. Redogör i stora drag för hur sådana molekyler agerar. Observera: du behöver inte redogöra för specifika molekyler som styr dopaminerg neurogenes 13

14 Svar: Embryoblasterna till skillnad från trofoblasterna är de mest lämpliga cellerna eftersom det är de som normalt utvecklas till alla typer av celler i individen. Flera olika typer av manipuleringar är möjliga vilka kan leda till att cellens gener regleras på ett sådant sätt som orsakar dopaminerg differentiering. Det direkta sättet är att introducera transkriptionsfaktorer vilka binder till genernas regulatoriska element. Sådana transkriptionsfaktorer kan både aktivera och stänga av (repressera) gener. Det är skillnader i genexpression som är avgörande för cellulär identitet. Ett indirekt sätt är aktivering av ligandberoende receptorer vilka sitter på cellytan. Receptoraktivering kan leda via cytoplasmatiska signaleringsvägar till genreglering på samma sätt som direkt uttryck av specifika transkriptionsfaktorer. 32. (2p) Dopamin (DA) kan endogent bildas från den essentiella aminosyran fenylalanin (Phe). Med utgångspunkt från Phe, redogör för bildningen av DA genom att ange samtliga substrat, produkter liksom enzymer i de olika reaktionsstegen [alternativt till enzymnamn beskriv den kemiska förändring som sker i reaktionssteget]. Svar: Phe + O 2 + [THB] Tyr + H 2 O + [DHB] (enzym: Phe-hydroxylas); Tyr + O 2 + [THB] 3,4-dihydroxyfenylalanin (dopa) + H 2 O + [DHB] (enzym: Tyrhydroxylas); Dopa Dopamin + CO 2 (enzym: dopadekarboxylas). [Farmakologiskt ges ofta L-dopa, som via det sista enzymatiska steget kan omvandlas till DA.] 14

15 Mitokondrierna i parkinsonpatienters dopaminneuron producerar ofta mycket mindre ATP än vad som är normalt. ATP-bristen bidrar till dopaminneuronernas celldöd i de delar av hjärnan som kontrollerar bland annat motoriska funktioner. Defekten härrör från ett minskat inflöde av elektroner till elektrontransportkedjans komplex 1. Humant komplex 1 är ett stort membranbundet proteinkomplex som består av 43 olika genprodukter varav 7 kodas i det mitokondriella genomet och resten i kärngenomet. 33. (3p). Hur kan det komma sig att mitokondrien har ett eget separat genom? Föreslå en hypotes som förklarar varför vissa delar av komplex 1 kodas i mitokondrien och inte i kärnan. Svar: För 1.5 miljarder år sedan, i samband med att syrehalten i atmosfären hastigt ökade, upptogs aeroba prokaryoter av tidiga aneroba eukaryoter. De upptagna aeroba prokaryoterna har under tidens gång förlorat en stor del av sitt ursprungliga genom. En stor del av de förlorade generna kodas istället i kärnan. Detta kallas för endosymbionthypotesen. De kärnkodade proteinerna som skall verka inne i mitokondrien transkriberas i kärnan och translateras i cytoplasman för att sedan importeras in i mitokondrien i oveckat skick. En hypotes som förklarar varför inte alla proteiner (eller RNA komponenter) kodas i kärnan är att vissa är för komplext uppbyggda för att kunna veckas på rätt sätt efter transporten genom mitokondriens dubbelmembran (som sker i oveckat skick). Detta gäller t.ex. de ribosomala subenheterna och flera av elektrontransportkedjans membranbundna komponenter. De 7 komponenterna av komplex 1 som kodas i mitokondrien är alla membranproteiner och har relativt komplicerad uppbyggnad. 15