Farmakognosi- Bakterier som källa och måltavla

Transkript

1 Farmakognosi- Bakterier som källa och måltavla

2

3 Bakteriella symbionter Insekter Värd: Apterostigma dentigerum bladskärarmyra. Substans: Dentigerumycin en depsipeptid, fungicid. Bakterie: Pseudonocardia sp en aktinobakterie som myran bär i hålrum vid lederna och ger näring genom exokrina körtlar.

4 Bakteriella symbionter Sjöpungar Värd: Lissoclinum patella sjöpung. Substans: Patellamide C en makrocyklisk peptid, cytotoxisk mot cancerceller. Bakterie: Prochloron didemni en fotosyntetiserande cyanobakterie.

5 Bakteriella symbionter Svampar Värd: Rhizopus microsporus svamp som orsakar rotröta på risplantor. Product: Rhizoxin en makrocyklisk lakton, antimitotisk tumörhämmare Bakterie: Burkholderia rhizoxinica en proteobakterie som lever intracellulärt och vars rhizoxinproduktion gör svampen växtpatogen.

6 Återblick, Backlunds föreläsning

7 Bakterier i det fylogenetiska trädet

8 Antibiotika Ämne producerat av en levande organism för att bekämpa en annan. (cytotoxiska, antibakteriella, antivirala, anthelmintiska, spermicida, fungicida, etc.) Mekanismer: Cellväggssynteshämmare (penicilliner, cefalosporiner, karbapenemer, glykopeptider) Cellmembranfunktionhämmare (polymyxin E, daptomycin) Proteinsynteshämmare (tetracykliner, makrolider, aminoglykosider, klindamycin, kloramfenikol) Nukleinsyrasynteshämmare (kinoloner, metronidazol, rifampicin) Antimetaboliter (trimetoprim, sulfonamider)

9 Antibakteriella verkningsmekanismer

10 Antibiotika från bakterier Första antibakteriella substanserna från bakterier; - nisin 1928 (Lactococcus lactis, laktobaciller, Gram-positiva bakterier) - streptotricin 1942 (Streptomyces sp). Runt 3000 kända antibiotika, 90% är från släktet Streptomyces (klassen Aktinobakterier), (så som streptomycin, vancomycin, tetracykline, erytromycin, daptomycin m.m).

11 Substansnamnens ändelser -mycin, -micin, -mucin, -cyclin -mycin: en substans från bakterier ur gruppen aktinomyceter, så som streptomyces, jordbakterier tidigare kända som strålsvampar/mögelbakterier, trådformigt, grenat växtsätt som påminner om svamparnas hyfer, därav namnet myc(o). -micin: en substans från bakterier ur gruppen micromonospora, (Gram-positiva bakterier) en vanlig jordbakterie som producerar antibiotika så som gentamicin, verdamicin, mutamicin, sisomicin, netilmicin och retymicin. -mucin: ett slemämne, är egentligen en grupp av glykoproteiner med långa peptidkedjor. Kommer av ordet muc(osa). Produceras av eptitelvävnad hos animalia (djur). -cyklin: en kategori polyketidantibiotika som producera också av streptomyces sp. för att hämma tillväxten av konkurrerande bakterier. De vanligaste preparaten är doxycyklin, tetracyklin och lymecyklin.

12 Tillväxtmiljön dikterar sekundärmetaboliterna Faktorer som påverkar sammansättningen och kvantiteten av sekundärmetaboliter: Tillväxtmediet sammansättning Aerob/anaerob miljö Planktonisk/sessil tillväxt Konstitutiv/fakultativ expression Metabolitens kemiska stabilitet Odlingens densitet Värdorganismer (för symbionter)

13 Bakteriers odlingsdensitet

14 Biofilmer

15

16 Antibiotika från bakterier Tetracykliner (polyketider), inhiberar proteinsyntes på G+ och G-. Lipopeptider, daptomycin, membran förstörande på G+.

17 Antibiotika från bakterier Makrolider, erytromycin, hämmar proteinsyntes hos G+. Glykopeptider, vankomycin, Inhiberar cellväggssyntes på G+.

18 Lantibiotika Disulfidbryggor hos vanliga ribosomala peptider Cystein-Cystein Lantioninbryggor hos vissa peptider från bakterier Cystein-Alanin/Alanin-S-Alanin

19 Lantibiotika Produceras av Streptomyces och Bacilli (Lactobacillus and Streptococcus). Drygt 50 st kända, ribosomala produkter. Membranförstörande och/eller inhiberar cellväggsyntesen hos G+ bakterier. Nisin (koncerveringsmedel E234)

20 Antimikrobiella peptider (AMPs) I medeltal 32 aminosyror Katjoniska (nettoladdning +3) Amfifila Ofta helix struktur eller flera disulfidbryggor. De flesta är membranförstörande Ribosomala produkter Bredspektrum aktivitet (A) Mixed human β-defensin-2 (B) Looped insect thanatin (C) β-sheeted crab polyphemusin and (D) rabbit kidney defensin-1 (E) α-helical frog magainin-2 (F) extended bovine indolicidin

21 Antimikrobiella peptider (AMPs) Men har identifierat 2438 naturligt förekommande AMP sekvenser. Av dessa är 241 bakteriociner från bakterier, 2 från arkeer, 7 från protister, 12 från svamp, 311 från växter, and 1824 from djur, med följande aktiviteter: Antivirala Antifungala Antiprotist - 4 Antibakteriella Antiparasit - 75 Insekticida - 23 Spermicida - 10 Anti-HIV - 93 Antitumör Kemotaxiska - 50 Antioxidanter - 12 Enzym inhibitorer - 9

22 Antimikrobiella peptider (AMPs) a) Typiskt kännetecken för AMP Exemplet melittin, en antimikrobiella peptid från bigift. 3D-strukturen bildar en α-helix när den interagerar med cellmembran (a), och har en aminosyraprofil där de hydrofoba återkommer vart 3-4:e aminosyra, vilket gör peptiden amfifil (b). Nedan är helixprojektionen av melittin där de hydrofoba sidokedjorna är indikerade med fyrkanter. b)

23 Det mänskliga cellmembranet Svag negativ nettoladdning Består till ca 40% av kolesterol Fosfolipid Kolesterol

24 Bakteriernas membran Hög negativ nettoladdning på membranet Saknar kolesterol

25 AMPs - verkningsmekanism

26 Bakteriers indirekta roll i farmakognosi

27 Bakterier som probiotika Kroppen bär normalt på 10 ggr fler bakterier än mänskliga celler. Modulerar immunförsvaret (motverkar allergi och autoimmuna sjukdomar). Kommensalier (de snälla bakterierna) skyddar hud och tarm från patogener genom att ta upp tillgänglig yta och näring, reglera ph, producera substanser som hämmar andra bakterier. Producerar och underlättar upptag av näringsämnen i tarmen (ex. vitamin K). Fekal transplantation