Selektiv toxicitet. Definitioner. Antibakteriella läkemedel. Antibakteriella läkemedel. Antivirala läkemedel. Antifungala läkemedel.

Transkript

1 Selektiv toxicitet Antibakteriella läkemedel Antivirala läkemedel Antifungala läkemedel Cytostatika Definitioner Antibiotika: Substanser som produceras av levande organismer och som har toxiska effekter på andra levande organismer/celler. Kemoterapeutika: Syntetiska substanser som används för att bekämpa levande organismer/celler. Cytostatika: Läkemedel mot cancer som verkar genom att förhindra celldelning. Antibakteriella läkemedel Stort antal läkemedel som varierar mycket i spektrum, dvs vilka bakterier de är verksamma mot. Allmänt bör substanser med så smalt spektrum som möjligt användas, fra pga: - risk för resistensutveckling - störningar av normalfloran 1

2 Antibakteriella läkemedel Störningar av normalfloran: - överväxt av Clostridium difficile som orsakar pseudomembranös kolit. - minskad enterohepatisk cirkulation kan ge minskad effekt av p-piller. Enterohepatisk cirkulation effekter i kroppen östrogen östrogenkonjugat galla östrogen bakterier östrogenkonjugat bredspektrumpreparat Antibakteriella läkemedel Kan indelas på olika sätt, tex beroende på hur de verkar på bakterier: - påverkan på cellväggen - påverkan på proteinsyntes - påverkan på nukleinsyresyntes - övriga 2

3 Cellväggen - β-laktamer β-laktamer: Penicilliner, cefalosporiner och syntetiska substanser som innehåller β-laktamring. Penicillinstruktur Cellväggen - β-laktamer Rang & Dale Fig 50.3 Cellväggen - penicilliner Bensylpenicillin: Första penicillinet, kallas även penicillin G (PcG). Produceras av mögelsvamp (Penicillium), upptäcktes av Alexander Fleming. Fra aktivt mot Gram positiva (G+) kocker. Måste ges parenteralt, förstörs av syra i magsäcken. 3

4 Cellväggen - penicilliner Fenoxymetylpenicillin: Kallas även penicillin V (PcV, Kåvepenin, Tikacillin). Syrastabilt och kan ges peroralt. Spektrum liknande bensylpenicillinets. Många bakterier utvecklar resistens genom att tex bilda enzymer (β-laktamas) som spjälkar β- laktamringen och inaktiverar penicillinet. Problem bla med S. aureus på huden som ofta ger sårinfektioner. Cellväggen - penicilliner Penicilliner är bra läkemedel med låg toxicitet. Har funnits stort intresse att utveckla penicilliner med olika egenskaper. β-laktamasresistenta penicilliner: tex flukloxacillin (Heracillin). Kan användas mot β- laktamasproducerande S. aureus. Resistens förekommer genom att det finns ytterligare resistensmekanismer. Cellväggen - penicilliner Penicilliner med utökat spektrum: tex ampicillin (Doktacillin), amoxicillin (Amimox, Imacillin). Har även effekt mot många G- bakterier. Förstörs av β- laktamaser men kan kombineras med klavulansyra, en hämmare av β-laktamas (Bioclavid, Spektramox). Amoxicillin används även för behandling av Helicobacter pylori (G-). 4

5 Cellväggen - penicilliner Penicillin med ännu bredare spektrum: piperacillin, även aktivt mot Pseudomonas aeruginosa. Ges i kombination med β-laktamashämmaren tazobaktam (Tazocin). Cellväggen - penicilliner Penicilliner med omvänt spektrum: Pivmecillinam (Penomax, Selexid), fra aktivt mot G- bakterier tex E. Coli (urinvägsinfektioner). Inaktiveras av β-laktamaser. Pivmecillinam är en prodrug till mecillinam. Spjälkas av esteraser i kroppen till mecillinam. Pivmecillinam Mecillinam Cellväggen - penicilliner Penicilliner är ofta ganska biverkningsfria men överkänslighet förekommer. Rang & Dale, tidigare upplaga 5

6 Penicillinreaktioner Läkemedelsboken , Allergiska och immunologiska tillstånd, sid 813 Cellväggen - penicilliner Penicilliner utsöndras snabbt via urinen (halveringstid typiskt ca minuter). Ca 90% utsöndras i urinen genom tubulär sekretion, hämmas av probenecid (Probecid) som kan användas för att fördröja utsöndringen. Craig & Stitzel, Modern Pharmacology, 6th ed., 2004 Cellväggen - övriga β-laktamer Cefalosporiner: Ursprungligen från annan mögelsvamp (Cephalosporium). Stort antal olika preparat med varierande spektrum. Monobaktamer: Syntetiska tex aztreonam (Azactam). Mot G- bakterier, β-laktamasresistent. Karbapenemer: Tex imipenem (Tienam), brett spektrum, β- laktamasresistent. Ges med cilastatin som förhindrar enzymatisk nedbrytning i njurarna. 6

7 Cellväggen - vankomycin Vankomycin, ett glykopeptid-antibiotikum från en Streptomyces art. Förbehålles i stor utsträckning behandling av multiresistenta G+ bakterier, ges parenteralt pga dålig absorption från magtarmkanalen. Ges per oralt mot Clostridium difficile (pseudomembranös kolit). Proteinsyntes Rang & Dale Fig 49.4 Proteinsyntes - tetracykliner Ursprungligen från Streptomyces art, numera syntetiska och halvsyntetiska. Brett spektrum, risk för Clostridium difficile överväxt med pseudomembranös kolit. 7

8 Proteinsyntes - tetracykliner Chelerar metalljoner (Ca 2+, Al 3+, Fe 2+ ). Kan ej absorberas i komplex med dessa. Absorption minskar om tetracykliner administreras tillsammans med tex antacida, järntabletter eller mjölk. Lagras in i växande ben och tänder. Bör ej ges senare halvan av graviditet, ej heller till barn under ca 8 år. Proteinsyntes - kloramfenikol Ursprungligen från Streptomyces art, brett spektrum, hög fettlöslighet. Hämmar även proteinsyntes i mitokondrier. Nyfödda har omogen lever som ej kan konjugera kloramfenikol. Risk för grey baby syndrome, slappa, ask-grå, hypotermi, 40% mortalitet. Risk för benmärgsdepression hos vuxna. Inga preparat registrerade för systemisk användning i Sverige. Proteinsyntes - aminoglykosider Tex gentamicin (Garamycin, Gensumycin). Gentamicin C 2 Mot G- bakterier och vissa G+. Mycket polära substanser, ges parenteralt, passerar dock placentan. 8

9 Proteinsyntes - aminoglykosider Elimineras via glomerulär filtration, njurfunktion viktig. Risk för nefrotoxicitet (njurskador, risk för ond cirkel) och ototoxicitet (balansrubbningar, hörselskador, kan vara irreversibla). Hämmar svagt Ca 2+ inflöde i motornervterminaler, leder till svag minskning av acetylkolinfrisättning, kan vara problem vid myastenia gravis. Proteinsyntes - makrolider Tex erytromycin, från Streptomyces art. Syrakänsliga glykosidbindningar (skydda mot magsyra). Spektrum liknar det för vanligt penicillin (PcV), även effektivt mot Mykoplasma. Resistensutveckling vanligt förekommande. Proteinsyntes - makrolider Klaritromycin (Klacid), ett derivat av erytromycin, används bl a för behandling av Helicobacter pylori. 9

10 Proteinsyntes - fusidinsyra Från svampen Fusidium coccineum. Steroidantibiotikum, hög fettlöslighet, penetrerar hud, kan användas i salva mot S. aureus infektioner i sår. Huvudsakligen mot G+ bakterier. Preparatexempel: Fucidin. Proteinsyntes - linezolid Linezolid (Zyvoxid), syntetiskt, mot G+ bakterier, framtaget mot multiresistenta G+ bakterier tex meticillin-resistenta S aureus (MRSA). Hämmar även monoaminoxidas (MAO), påverkar därmed aminerg neurotransmission (noradrenalin, dopamin, serototnin). Leder till ett antal kontraindikationer (tex obehandlad hypertoni, vissa psykiska sjukdomar) samt interaktioner (tex andra MAO-hämmare, antidepressiva läkemedel). Nukleinsyresyntes - sulfonamider Sulfapreparat är syntetiska (kemoterapeutika) och var de första antibakteriella läkemedlen, utvecklades på 1930-talet. Resistens utvecklades hos många bakterier. Används numera endast tillsammans med trimetoprim, tex sulfametoxazol med trimetoprim (Bactrim, Eusaprim), tex mot urinvägsinfektioner. 10

11 Nukleinsyresyntes - sulfonamider Sulfapreparat är PABAanaloger (para-aminobensoesyra, paraaminobenzoic acid), hämmar bakteriers syntes av folsyra som är ett vitamin för oss. Rang & Dale Fig 50.1 Nukleinsyresyntes - trimetoprim Trimetoprim hämmar bakteriers dihydrofolsyrereduktas (DHFR) och därmed utnyttjandet av folsyra och DNA-syntes. Rang & Dale Fig 50.2 Nukleinsyresyntes - DHFR Hämmare av dihydrofolsyrereduktas kan användas mot bakterier (trimetoprim), malaria (pyrimetamin) och cancer (metotrexat). Rang & Dale, Table 49.1 (2011) 11

12 Nukleinsyresyntes - folsyra Tetrahydrofolsyra (FH 4 ) behövs för reaktioner som flyttar en-kolfragment. I processen oxideras FH 4 till dihydrofolsyra (FH 2 ). Rang & Dale (2007) Nukleinsyresyntes - DHFR Dihydrofolsyrereduktas behövs för att generera dihydrofolsyra (FH 2 ) från folsyra och även för att generera tetrahydrofolsyra (FH 4 ) från FH 2. Rang & Dale (2007) Nukleinsyresyntes - DHFR DHFR-hämmare förhindrar utnyttjande av folsyra och därmed syntes av deoxytymidylat som behövs för DNA-syntes. Rang & Dale Fig

13 Nukleinsyresyntes - sulfonamider Sulfapreparat är starkt proteinbundna, ges ej till nyfödda eftersom sulfa kan tränga bort billirubin från plasmaproteiner. Nyföddas omogna lever kan inte konjugera billirubin vilket då inte kan elimineras från kroppen. Fritt billirubin kan ge kernikterus med bestående hjärnskador (mental retardation, motoriska skador). Antibakteriella medel - övriga Fluorokinoloner: tex ciprofloxacin, hög aktivitet mot G- bakterier. Hämmar topoisomeras II (DNA gyras), enzym av betydelse för bla DNAreplikation, transkription och reparation. Rang & Dale Fig 50.4 Absorption hämmas av antacida med aluminium eller magnesiumsalter. Antibakteriella medel - övriga Metronidazol (tex Flagyl), utvecklat mot protozoer (tex Entamoeba histolytica som ger amöbiasis), även aktivt mot anaeroba bakterier, tex Clostridium difficile (pseudomembranös kolit). Används även mot Helicobacter pylori. Antas reduceras i anaerob miljö till metaboliter som interagerar med DNA och olika metabola processer. 13

14 Antibakteriella medel - övriga Metronidazol kan ha en disulfiramliknande effekt (Antabuseffekt, hämning av aldehyddehydrogenas ger ackumulering av acetaldehyd vid alkoholintag), bör ej kombineras med alkohol. 14