Många läkemedel samtidigt:

Transkript

1 Läkemedelsrelaterade problem Läkemedelsrelaterade problem Eva Wikström Jonsson Klinisk Farmakologi En händelse eller omständigheter som involverar läkemedelsbehandling som faktiskt eller potentiellt hindrar/interagerar med önskat hälsoutfall PCNE classification V 4.00 Pharmaceutical Care Network Europe Foundation Citerat av SKL. Många läkemedel samtidigt: 1. Ökar risken för biverkningar. Antalet läkemedel är den viktigaste enskilda riskfaktorn för läkemedelsbiverkningar, och risken ökar exponentiellt med antalet preparat. 2. Ökar risken (exponentiellt) för att olika läkemedel ska påverka varandra (interagera) med ökad, minskad eller utebliven effekt som följd. 3. Minskar patientens följsamhet till ordination. Följsamheten sjunker drastiskt med antalet preparat. Förskrivningskaskaden Biverkning misstolkas som åkomma ytterligare läkemedel Källa: Äldres läkemedel. Fokusrapport 2005 Medicinskt programarbete Polyfarmaci the prescription and administration of more medicines than are clinically indicated to a given patient (Shepherd 1998) Enkel läkemedelsgenomgång En vårdgivare ska erbjuda patienter >75 år och som är ordinerade >5 läkemedel en enkel läkemedelsgenomgång vid 1. besök hos läkare i öppen vård 2. inskrivning i sluten vård 3. påbörjad hemsjukvård och 4. inflyttning i särskilt boende 5. en gång per år i särskilt boende eller hemsjukvård Ska även erbjudas patienter med (misstanke om) läkemedelsrelaterade problem 1

2 Enkel läkemedelsgenomgång vilka läkemedel är patienten ordinerad och varför vilka av dessa läkemedel använder patienten vilka övriga läkemedel använder patienten Läkaren ska kontrollera om läkemedelslistan är korrekt, samt göra en bedömning av om läkemedelsbehandlingen är ändamålsenlig och säker (SOSFS 2012:9) Fördjupad läkemedelsgenomgång Finns indikation för läkemedlet? Värdera behandlingseffekten Bedöma doseringen av läkemedlet i förhållande till patientens fysiologiska funktioner Utvärdera om risken för biverkningar eller interaktioner är större än nyttan med läkemedlet Värdera nyttan med läkemedlet i förhållande till patientens övriga läkemedel och behandlingar. och fundera över eventuell underbehandling! Läkemedelsinteraktion Oväntad för stark eller för svag effekt p.g.a. kombination av minst två läkemedel Farmakokinetisk: vad kroppen gör med läkemedlet koncentration(erna) förändras Farmakodynamisk: vad läkemedlet gör med kroppen påverkar effekten vid målorganet, t.ex. via receptorer eller 2nd messengers Farmakokinetiska interaktioner - absorption Förskjutning av gastrointestinalt ph Kan påverka joniseringsgraden förändring av absorptionshastigheten ex: antacida, sekretionshämmare - ketokonazol ventrikelns tömningshastighet narkotiska läkemedel läkemedel med antikolinerga effekter Erytromycin, levodopa (syra-instabila) Komplexbindning Antacida, kalcium (obs! mjölk) järn, tetracykliner, kinoloner, Levaxin Farmakokinetiska interaktioner Absorption Adsorption Kolestyramin sura läkemedel, ex. : digoxin, kumarinderivat, tyroxin, pravastatin, Påverkan på tarmflora Antibiotika (erytromycin, tetracykliner) P-piller? Toxiska effekter på tarmslemhinnan Vissa cytostatika Hämning/induktion av transportproteinet P- glykoprotein ( PGP ) Farmakokinetiska interaktioner - plasmaproteinbindning Ett läkemedels effekt beror av fri P-konc. av lm. Bortträngning/ displacement Kompensationsmekanismer: fri fraktion clearance konstant fri konc. Klinisk betydelse bristfälligt dokumenterad Observandum vid Läkemedel med snäv terapeutisk bredd Liten fri fraktion (sura läkemedel m. hög albuminbindning) Liten distributionsvolym Ex: fenytoin och valproat 2

3 Farmakokinetiska interaktioner - metabolism Bäst dokumenterat för oxidativa processer som katalyseras av cytokrom P450-systemet Individuell variation Interaktioner Omgivningsfaktorer Monogen kontroll (polymorfism) CYP 2D6 (7 % i Europa långsamma, ex: TCA, många SSRI, flera betablockerare) CYP 2C9 (1 % av svenskarna långsamma:warfarin) CYP 2C19 (3 % av svenskarna långsamma. ex. diazepam) Läkemedel Hämning Läkemedel Inaktiv metabolit Ökad effekt Läkemedel Aktiv metabolit Effekt Metabolit Alternativ metabolit Minskad Toxicitet Prodrug Aktiv substans Ingen Effekt Enzymhämmare, t.ex. Ciprofloxacin (CYP 1A2) teofyllin Erytromycin; Flu-, itra-, ketokonazol; (CYP 3A4) warfarin, terfenadin, calciumantag. Fluoxetin (2C9, 2C19, 2D6) Paroxetin (2D6) Grapefrukt Grapefruktjuice hämmar CYP3A4 och p-glykoprotein Detta ökar biotillgängligheten och minskar clearance för en rad läkemedel, t.ex. immunosuppressiva 16 Rätt dos Induktion Läkemedel Inaktiv metabolit Ingen/minska deffekt Läkemedel Aktiv metabolit Effekt Läkemedel Metabolit Alternativ metabolit Ökad Toxicitet Prodrug Aktiv substans Ökad Effekt Inducerare, ofta 2-3 v till maximal effekt Fenobarbital- fenemal (2B) Dexametason Karbamazepin - Tegretol Rifampicin Rifadin t.ex. (3A4) Johannesört Kolgrillad mat Tobaksrök (1A2) Kroniskt alkoholintag (2E1) 3

4 Rökning Farmakokinetiska interaktioner - Utsöndring Inducerar CYP1A2 Detta leder till ökat clearance för flera läkemedel, t.ex. klozapin, olanzapin och koffein Beror på ämnen i röken, gäller ej snusare P-glykoprotein (transportprotein) Skydd mot främmande substanser, finns bl.a. i GIkanalen, gallgångar, njurtubuli, BBB och placenta Efflux-pump kastar ut ämnen från cellerna Hämmas av t.ex. verapamil (Isoptin) höjd digoxinnivå Induceras av t.ex. rifampicin, johannesört sänkt digoxinnivå 19 Rätt dos Farmakokinetiska interaktioner - Utsöndring Renal utsöndring: Spironolakton (Aldactone) tubulär sekretion av digoxin Probenecid (Probecid) tubulär sekretion av penicillin salicylater tubulär sekretion av metotrexat NSAID litium, metotrexat m.fl. utsöndring p.g.a hämmad PGE2 syntes ledande till minskat renalt blodflöde och sänkt GFR TDM -Therapeutic Drug Monitoring Läkemedelsanalys för terapikontroll När kan det vara aktuellt att mäta? Läkemedlet har smal terapeutiskt fönster- viktigt att patienten ligger rätt Stora variationer, svårstyrt läkemedel Effekter eller biverkningar är svåra att kvantifiera med enkla och robusta kliniska metoder Complianceproblem Terapisvikt kan inte tolereras, tex vid immunosuppression efter transplantation Förutsättningar för TDM Dokumenterat samband mellan läkemedlets plasmakoncentration och dess effekt/biverkningar Stor interindividuell variation i läkemedlets omsättning Enklare metoder för utvärdering av effekt och biverkningar saknas Terapeutiskt intervall Koncentrationsområde inom vilket god klinisk effekt och acceptabla biverkningar kan förväntas 4

5 TDM - förutsättningar Vedertaget terapeutiskt konc. intervall fastställt samband mellan S-konc & effekt / biverkningar Provet taget vid koncentrationsjämvikt Nås efter 4-5 halveringstider Provet taget som dalvärde Precis före nästa dos TDM - Vilka läkemedelsgrupper? Aminoglykosider och vankomycin Hjärtfarmaka: Digoxin Immunosuppressiva: Cyklosporin, takrolimus Cytostatika Antiepileptika: fenytoin, karbamazepin, valproat Antipsykotiska inkl. litium Antidepressiva Teofyllin HIV-läkemedel Warfarin Detta ska framgå av remissen: Aktuellt läkemedel och dosering Frågeställning När inleddes behandlingen eller ändrades dosen? Tidpunkt för senaste dos Tidpunkt för provtagning Bra att ha med på remissen: Effekt/biverkningar? Andra läkemedel Vikt, S-kreatinin, ev. rökning Analys vid misstänkt läkemedelsintoxikation Paracetamol - antidotbehandling Digoxin - antikroppar kan ges Teofyllin dialys Antiepileptika I övrigt sällan skäl till läkemedelsanalys - men ta gärna ett urinprov! Sfinx interaktionstjänst Swedish Finnish Interaction x-referencing Sfinx interaktionstjänst i Janusfönstret tillgänglig utanför journalen via Ä SFINX - klassificering A-D A - saknar klinisk betydelse B - klinisk betydelse okänd/varierar C - kliniskt betydelsefull interaktion som kan hanteras (exv. dosjustering) D - kliniskt betydelsefull interaktion som bör undvikas 5

6 Farmakodynamiska interaktioner Antikolinerga biverkningar Antipsykotika (fentiaziner): perfenazin (Trilafon), proklorperazin (Stemetil) Atypiska antipsykotika:. klozapin (Leponex), olanzapin (Zyprexa) Tricykliska antidepressiva: amitriptylin (Tryptizol), klomipramin (Anafranil) Antihistaminer: klemastin (Tavegyl), hydroxizin (Atarax), prometazin (Lergigan) Farmakodynamiska interaktioner GI-blödning & ulceration Cytostatika o. likn. Fluorouracil, metotrexat m.fl. ASA, NSAID Immunsuppresiva medel: Kortikosteroider, t.ex. K-vitamin Farmakodynamiska interaktioner Ökad blödningsrisk ASA NSAID Warfarin SSRI Warfarin verkar genom att minska bildningen av aktivt K- vitamin, som behövs för syntesen av koagulationsfaktorer Tillförsel av K-vitamin (spenat, broccoli etc.) motverkar warfarins effekt 34 Rätt dos Farmakodynamiska interaktioner Läkemedel som kan ge hypotension Antidepressiva Nitrater Antihypertensiva Antipsykotika Antiparkinson-medel Farmakodynamiska interaktioner Digoxin- hypokalemi/hyperkalcemi ökad risk för digitalis-intox Hyperkalemi: ACE-hämmare - kaliumsparande diuretika Hypoglykemi: Alkohol p.o. antidiabetika diuretisk, blodtryckssänkande effekt: NSAID - diuretika, -blockerare,ace-hämmare 6

7 Läkemedelsbiverkning - definition en skadlig och oavsedd reaktion på ett läkemedel som inträffar vid doser som normalt används vid profylax, diagnos, behandling av sjukdomar eller för att påverka fysiologiska funktioner Läkemedelsverkets författningssamling, 1996:17 EU-lagstiftning-nyheter Även skadliga och oavsedda reaktioner p.g.a: Överdosering (jmf med produktresumé) Felanvändning (indikation, illegalt överkommet) Missbruk Medicineringsfel (förväxlingar, feladministrerat ) Exponering i arbetet Bristande effekt (spec. vacciner, antikonception) 3. LVFS 2012:14 biverkning: en skadlig och oavsedd reaktion på ett läkemedel allvarlig biverkning: leder till döden livshotande nödvändiggör sjukhusvård eller förlängd sjukhusvård leder till bestående eller allvarlig aktivitetsbegränsning eller funktionsnedsättning medfödd missbildning eller defekt TYP A (augmented) farmakodynamiska - relaterade till farmakologiska effekter ofta dos-/koncentrationsberoende ofta reversibla vanliga ofta kända vid registrering ofta tydligt tidssamband ofta toleransutveckling förutsebara Biverkningar TYP B (bizarre) ej relaterade till farmakologiska effekter ingen uppenbar koppling till dos/koncentration ovanliga okända vid registrering ofta fördröjt insjuknande ofta sensibilisering oväntade Läkemedelsbiverkningar - riskreduktion Exempel på biverkningar av olika typer 1. Typ A (augmented): muntorrhet tricykliska antidepressiva yrsel antihypertensiva läkemedel hypoglykemi insulin, SU blödning warfarin 2. Typ B (bizarre): mucocutant syndrom av olika läkemedel rhabdomyolys statiner leverskada diklofenak agranulocytos - klozapin Typ A Patientfokus Behandlingsriktlinjer Dosjustering, information Typ B Preparatfokus Varningar Tillbakadragning Utsättning, Varning i journal 7

8 Biverkningar är vanliga! 5-10% av alla inläggningar på medicinklinik i Västvärlden kan relateras till någon form av läkemedelsbiverkan. * 3/4 av dessa är av typ A och skulle ofta kunna undvikas. * 1/4 är av typ B. Allvarliga biverkningar av läkemedel är sällsynta Årlig risk att dö i Sverige Nivå Risk för biverkningar bland exponerade 1 De flesta läkemedel, placeboeffekter Hjärt/kärlsjd 1/10 Exantem av antibiotika Cancer 1/100 Ventrikelerosion av NSAID Bilolycka 1/1000 P-pillertrombos Mord 1/ Mjölksyraacidos av metformin Flygolycka 1/ Stevens-Johnsons syndrom av antiepileptika Blixtnedslag 1/ Läkemedel som orsak till anafylaxi/angioödem? ACE-hämmare hämmar även nedbrytning av BK ASA/NSAID bortfall av prod. av hämmande PG Penicilliner IgE-medierat? Andra antibiotika IgE-medierat? Rtg-kontrastmedel - ospecifik mastcellsaktivering Vacciner Lokalanestetika? (allergi mkt ovanlig, Berkun Y o a AAAI 2003;91:342-5) Lieberman P et al JACI 2005;115:S Varningsmärkning glöm inte ATC-kod! Rutinerna ska vidare säkerställa att patientjournalen innehåller en markering som ger en varning om att en patient har visat intolerans eller har en överkänslighet som innebär en allvarlig risk för patientens liv eller hälsa. Markeringen ska göras på ett sådant sätt att den är lätt att uppmärksamma. SOSFS 2008:14 Tänk läkemedel vid de fyra F:en : Försämrat allmäntillstånd Förändrade fysiologiska värden Förvirring Fall Läkemedel med hög risk att orsaka problem Antikoagulantia ex. warfarin Antiepileptika Vissa antimykotika/antibiotika ex. flukonazol, ciprofloxacin NSAID Hög risk vid nedsatt njurfunktion/intorkning: Metformin ACE-hämmare Angiotensin II-receptorblockerare NSAID Digoxin 8

9 Var finns information om kända biverkningar? Av myndigheten godkänd text för ett läkemedel finns i Summary of Product Characteristics (SPC produktresumén), som går att nå via EMA (Europeiska läkemedelsverket) Farmakovigilans Vetenskapen och aktiviteterna relaterade till att identifiera, bedöma, förstå och motverka biverkningar eller andra läkemedelsrelaterade problem (WHO 2002) Varifrån kommer kunskapen om läkemedelsbiverkningar? Interventionsstudier Kliniska prövningar Observationsstudier Spontanrapportering av individuella fall Begränsad information om läkemedel vid godkännandet Få exponerade Selekterad population exponerad Ålder Kön Komorbiditet Andra läkemedel Kort behandlings-/uppföljningstid När upptäcker vi biverkningarna? Biverkningsfrekvens 1:10 Mycket vanlig >1/10 1:100 Vanlig 1/10-1/100 1:1000 Mindre vanlig 1/100-1/1000 1: Sällsynt 1/1000-1/ : Mycket sällsynt <1/ : Okänt/ kan ej bedömas 1: Antal exponerade 30 Före registrering Kliniska prövningar Observationsstudier Spontanrapportering (enskilda fall) LVFS 2012:14 Rapportering från hälso- och sjukvården 19 Den som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården ska snarast rapportera samtliga misstänkta biverkningar av läkemedel till Läkemedelsverket. Även misstänkta biverkningar som har samband med exponering i arbetet ska rapporteras. Rapporterna ska lämnas elektroniskt på av Läkemedelsverket anvisat sätt. Rapporterna kan även i undantagsfall lämnas på annat sätt. Även de eventuella ytterligare uppgifter som behövs för utvärderingen av biverkningsrapporterna ska på begäran tillhandahållas Läkemedelsverket. MJA 2004;181 (4):

10 Vem ska rapportera? Läkare Tandläkare Sjuksköterskor 1 juli 2012 Apotekare / Farmaceuter Patienter/konsumenter? - egen rapportering från 2008, Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Märkning i bipacksedel och produktresumé fr. hösten -13 Läkemedel för vilka mer data kring ev. biverkningar behövs godkända efter 1/1-11 innehållande ny aktiv substans biologiska läkemedel; begränsad erfarenhet villkorligt godkännande; exceptionella förhållanden lm med beslut om ytterligare säkerhetsstudier efter godkännande Sambandsbedömning Tidssamband Farmakologisk mekanism Interaktion (övriga läkemedel) Utsättning - Återinsättning Fördelar med spontanrapportering Billigt - enkelt att administrera Omfattar alla läkemedel hela tiden Täcker hela populationer inklusive subgrupper Interfererar inte med förskrivningen Kan användas för vidare studier av allvarliga biverkningar, t.ex. av mekanismer Signalspaning kan snabbt fånga nya misstänkta biverkningar Nackdelar med spontanrapportering Begränsad information för varje fall Svårt att fastställa kausalsamband Varierande rapportering Underrapportering Selektiv rapportering Kvantifiering svår-omöjlig o och sjukvård/rapportera biverkningar /rutiner/ biverkningsrapportering fakta för förskrivare/blanketter Blanketter via TC 10

11 Ökad kunskap om biverkningar. Ändringar i SPC / FASS. Information till hälso- och sjukvården och allmänheten. Risk/nyttabedömning. Begränsad användning. Indragning av läkemedel. Vad leder rapportering till? Läkarens roll i läkemedelssäkerhetsarbetet Behandlingsnytta > behandlingsrisk Individualisera läkemedelsbehandlingen Lägsta effektiva dos Tydliga instruktioner och ordinationer Monitorera effekter och biverkningar och ev. konc. Ompröva behandlingen regelbundet Rapportera misstänkta biverkningar Informationsöverföring i vårdkedjan Läkemedelsberättelsen vilka ordinationer har ändrats vilka andra åtgärder rörande läkemedelsbehandlingen har vidtagits orsakerna till de vidtagna åtgärderna i journalen även målen för läkemedelsbehandlingen när ska uppföljningen av behandlingen göras vilken vårdgivare eller vårdenhet ska ansvara för uppföljningen 11