Läkemedelsrelaterade problem

Transkript

1 Läkemedelsrelaterade problem Jaran Eriksen Karin Söderberg Löfdal & Eva Wikström Jonsson Klinisk Farmakologi

2 Översikt Bakgrund Läkemedelsinteraktioner Olika mekanismer Janusmed interaktioner & riskprofil Terapeutiskt intervall/tdm Biverkningar Läkarens roll Läkemedelsgenomgång

3 Läkemedelsrelaterade problem En händelse eller omständigheter som involverar läkemedelsbehandling som faktiskt eller potentiellt hindrar/interagerar med önskat hälsoutfall PCNE classification V 4.00 Pharmaceutical Care Network Europe Foundation Citerat av SKL.

4 Många läkemedel samtidigt vad är riskerna?

5 Förskrivningskaskaden Biverkning misstolkas som åkomma ytterligare läkemedel

6 Antal substanser / individ SLL oktober 2014-september % 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% > Data från Apotekare Thomas Cars (HSF); Källa: VAL

7 Avsevärd polyfarmaci Ur Öppna Jämförelser 2016, Säker vård en indikatorbaserad uppföljning. Socialstyrelsen 2017.

8 Läkemedelsinteraktioner

9 Läkemedelsinteraktion Oväntad för stark eller för svag effekt p.g.a. kombination av minst två läkemedel Farmakokinetisk: vad kroppen gör med läkemedlet koncentration(erna) förändras Farmakodynamisk: vad läkemedlet gör med kroppen påverkar effekten vid målorganet, t.ex. via receptorer eller 2nd messengers

10 Kunskapsläget Allt fler läkemedel Allt fler publikationer Läkemedelsinteraktioner kan vara farliga och till och med dödliga men vi vet inte så mycket om hur interaktionerna påverkar morbiditeten, behandlingsutfallet eller livskvaliteten i stort hos våra patienter. Många interaktioner leder till utebliven effekt!

11 Interaktionsmekanismer I. Absorption II. III. IV. Proteinbindning Distribuering Transport in och frisättning i vävnaderna V. Effekt på receptornivå; förstärkt eller försvagad VI. VII. Metabolism; induktion eller hämning Utsöndring; ökad eller minskad

12 Farmakokinetiska interaktioner - absorption Förskjutning av gastrointestinalt ph Ventrikelns tömningshastighet Komplexbindning Påverkan på tarmflora Toxiska effekter på tarmslemhinnan Hämning/induktion av transportproteinet P-glykoprotein ( P-gp )

13 Farmakokinetiska interaktioner - metabolism Bäst dokumenterat för oxidativa processer som katalyseras av cytokrom P450-systemet Individuell variation Interaktioner Omgivningsfaktorer Monogen kontroll (polymorfism) CYP 2D6 (7 % i Europa långsamma, ex: TCA, många SSRI, flera betablockerare) CYP 2C9 (1 % av svenskarna långsamma, ex. warfarin) CYP 2C19 (3 % av svenskarna långsamma. ex. diazepam)

14 Hämning Läkemedel Inaktiv metabolit Läkemedel Aktiv metabolit Läkemedel Metabolit Alternativ metabolit Prodrug Aktiv substans

15 Induktion Läkemedel Inaktiv metabolit Läkemedel Aktiv metabolit Läkemedel Metabolit Alternativ metabolit Prodrug Aktiv substans

16 Enzymhämmare exempel Ciprofloxacin (CYP 1A2) teofyllin Erytromycin; Flu-, itra-, ketokonazol; (CYP 3A4) terfenadin, kalciumantagonister Fluoxetin (2C9, 2C19, 2D6) Paroxetin (2D6)

17 Inducerare exempel OBS! ofta 2-3 v till maximal effekt Fenobarbital (CYP2B) Dexametason (CYP2D6) Karbamazepin (bl.a. CYP3A4) Johannesört (CYP2C9, 2C19, 3A4) Kolgrillad mat (CYP1A2) Tobaksrök (CYP1A2) Kroniskt alkoholintag (CYP2E1)

18 Samtidig beh med ritonavir och inhalationssteroider Flutikason metaboliseras enbart genom CYP3A4 Ritonavir hämmar CYP3A4 350 ggr ökning av flutikason-exponering med samtidig ritonavir!

19 Grapefrukt Grapefruktjuice hämmar CYP3A4 och p-glykoprotein ökar biotillgängligheten och minskar clearance för en rad läkemedel, t.ex. immunosuppressiva 19 Rätt dos

20 Rökning Inducerar CYP1A2 Detta leder till ökat clearance för flera läkemedel, t.ex. klozapin, olanzapin och koffein Beror på ämnen i röken, gäller ej snusare 20 Rätt dos

21 Underhållsdos olanzapin Rökning och olanzapindos 100 Män, icke-rökare 10 Män, rökare Kvinnor, icke-rökare 1 Kvinnor, rökare 0,1 J Clin Psychopharmacol 2003;23: Rätt dos

22 Farmakokinetiska interaktioner - Utsöndring P-glykoprotein (transportprotein) Skydd mot främmande substanser, finns bl.a. i GIkanalen, gallgångar, njurtubuli, BBB och placenta Efflux-pump kastar ut ämnen från cellerna Hämmas av t.ex. verapamil (Isoptin), grapefruktjuice höjd digoxinnivå Induceras av t.ex. rifampicin, johannesört sänkt digoxinnivå

23 Farmakokinetiska interaktioner - Utsöndring Renal utsöndring: Spironolakton tubulär sekretion av digoxin Probenecid tubulär sekretion av penicillin Salicylater tubulär sekretion av metotrexat NSAID litium, metotrexat m.fl. utsöndring p.g.a hämmad PGE2 syntes ledande till minskat renalt blodflöde och sänkt GFR

24 Janusmed interaktioner Interaktionsdatabas (tidigare SFINX) Farmakokinetiska interaktioner Målet att inte varna för ofta, men ändå ge en säkrare läkemedelsbehandling Direktkoppling till datajournalen Strukturerad och validerad information med referenser Över interaktionstexter

25 Janusmed - klassificering A-D A - saknar klinisk betydelse B - klinisk betydelse okänd/varierar C - kliniskt betydelsefull interaktion som kan hanteras (exv. dosjustering) D - kliniskt betydelsefull interaktion som bör undvikas

26 Janusmed interaktioner

27 Ex. på vanliga D-interaktioner Kaliumsparande diuretika kalium hyperkalemi och hjärtarrytmier Warfarin NSAID/ASA 2-3 ggr risk gastrointestinala blödningar vs enbart warfarin Omeprazol klopidogrel hämning av klopidogrels bioaktivering (CYP2C19)

28 Janusmed riskprofil Databas för farmakodynamiska interaktioner (tidigare PHARAO) Risk för blödningar Risk för QT-förlängning och arytmi Risk för sedering Risk för ortostatism Risk för obstipation Risk för kramper Antikolinerga biverkningar Serotonerg effekt Nefrotoxicitet

29

30 Farmakodynamiska interaktioner Antikolinerga biverkningar Antipsykotika (fentiaziner): perfenazin (Trilafon), proklorperazin (Stemetil) Atypiska antipsykotika:. klozapin (Leponex), olanzapin (Zyprexa) Tricykliska antidepressiva: amitriptylin (Tryptizol), klomipramin (Anafranil) Antihistaminer: klemastin (Tavegyl), hydroxizin (Atarax), prometazin (Lergigan)

31 Farmakodynamiska interaktioner Ökad blödningsrisk ASA NSAID Warfarin SSRI

32 K-vitamin Warfarin verkar genom att minska bildningen av aktivt K-vitamin, som behövs för syntesen av koagulationsfaktorer Tillförsel av K-vitamin (spenat, broccoli etc.) motverkar warfarins effekt 32 Rätt dos

33 Farmakodynamiska interaktioner Läkemedel som kan ge hypotension Antidepressiva Nitrater Antihypertensiva Antipsykotika Antiparkinson-medel

34 Farmakodynamiska interaktioner Digoxin - hypokalemi/hyperkalcemi ökad risk för digitalis-intox Hyperkalemi ACE-hämmare - kaliumsparande diuretika Hypoglykemi Alkohol p.o. antidiabetika Njurpåverkan NSAID - ACE-hämmare, ARB; Glomerulär filtration

35 TDM & terapeutiskt intervall

36 TDM = Therapeutic Drug Monitoring Terapeutiskt intervall Koncentrationsområde inom vilket god klinisk effekt och acceptabla biverkningar kan förväntas

37 Koncentration effekt Terapeutiskt intervall Concentration of medicine

38 Förutsättningar för TDM Vedertaget terapeutiskt konc. intervall fastställt samband mellan S-konc och effekt / biverkningar Provet taget vid koncentrationsjämvikt Nås efter 4-5 halveringstider Provet taget som dalvärde Precis före nästa dos Stor interindividuell variation i läkemedlets omsättning

39 Varför varierar läkemedelsomsättningen mellan individer?

40 Konc. (um) Lamotrigin Dos, mg per dygn

41 När TDM?

42 TDM - Vilka läkemedelsgrupper? Aminoglykosider och vankomycin Hjärtfarmaka: Digoxin Immunosuppressiva: Cyklosporin, takrolimus Cytostatika Antiepileptika: fenytoin, karbamazepin, valproat Antipsykotiska inkl. litium Antidepressiva Teofyllin HIV-läkemedel

43 Plasmakoncentration Detta skall framgå av remissen: Aktuellt läkemedel och dosering Frågeställning När inleddes behandlingen eller ändrades dosen? Tidpunkt för senaste dos Tidpunkt för provtagning 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Tid (dagar)

44 Bra att ha med på remissen: Effekt/biverkningar? Andra läkemedel Vikt, S-kreatinin, ev. rökning

45 Biverkningar

46 Vad är en läkemedelsbiverkning?

47 Läkemedelsbiverkning - definition en skadlig och oavsedd reaktion på ett läkemedel som inträffar vid doser som normalt används vid profylax, diagnos, behandling av sjukdomar eller för att påverka fysiologiska funktioner Läkemedelsverkets författningssamling, 1996:17

48 EU-lagstiftning-nyheter Även skadliga och oavsedda reaktioner p.g.a: Överdosering (jmf med produktresumé) Felanvändning (indikation, illegalt överkommet) Missbruk Medicineringsfel (förväxlingar, feladministrerat) Exponering i arbetet Bristande effekt (spec. vacciner, antikonception)

49 3. LVFS 2012:14 biverkning: en skadlig och oavsedd reaktion på ett läkemedel allvarlig biverkning: leder till döden livshotande nödvändiggör sjukhusvård eller förlängd sjukhusvård leder till bestående eller allvarlig aktivitetsbegränsning eller funktionsnedsättning medfödd missbildning eller defekt

50 Biverkningar TYP A (augmented) relaterade till farmakologiska effekter dos/koncentrationsberoende vanliga ofta kända vid registrering kan reproduceras i försöksdjur ofta tydligt tidssamband ofta toleransutveckling förutsebara TYP B (bizarre) ej relaterade till farmakologiska effekter ingen uppenbar koppling till dos/koncentration ovanliga okända vid registrering inga välfungerande djurmodeller ofta fördröjt insjuknande ofta sensitisering oväntade

51 Biverkningsmekanismer Typ A (augmented): Farmakodynamiska biverkningar. Betingas av verkningsmekanismen. Vanliga, dosberoende och vanligen reversibla vid utsättning. Toleransutveckling förekommer. exempel: muntorrhet tricykliska antidepressiva yrsel antihypertensiva läkemedel hypoglykemi insulin, SU blödning - warfarin

52 Farmakodynamisk effekt Ex tolterodin, ett antikolinergt läkemedel mot urininkontinens: Typ A muntorrhet Farmakokinetisk effekt Ex. läkemedelsinteraktion palpitationer förstoppning minskade urinträngningar Doseringseffekt...

53 Biverkningsmekanismer Typ B (bizarre): Idiosynkratiska biverkningar. Ingen känd farmakologisk mekanism. Oförutsägbara. Sällsynta. Inget tydligt dosberoende. Ofta allvarliga, och av immunoallergisk typ. exempel: mucocutant syndrom av olika läkemedel rhabdomyolys statiner leverskada diklofenak agranulocytos - klozapin

54 Typ B / Immunologi Typ B Ampicillin-utlöst exantem hos >90% av alla patienter med mononukleos

55 Biverkningar är vanliga! 5-10% av alla inläggningar på medicinklinik i Västvärlden kan relateras till någon form av läkemedelsbiverkan 3/4 av dessa är av typ A och skulle ofta kunna undvikas 1/4 är av typ B

56 Allvarliga biverkningar av läkemedel är sällsynta Årlig risk att dö i Sverige Nivå Risk för biverkningar bland exponerade 1 De flesta läkemedel, placeboeffekter Hjärt/kärlsjd 1/10 Exantem av antibiotika Cancer 1/100 Ventrikelerosion av NSAID Bilolycka 1/1000 P-pillertrombos Mord 1/ Mjölksyraacidos av metformin Flygolycka 1/ Stevens-Johnsons syndrom av antiepileptika Blixtnedslag 1/

57 55-årig man med långvarig smärtproblematik p.g.a. diskbråck. Har behandlats med paracetamol vid behov. Insätts p.g.a. otillräcklig smärtlindring på Alvedon forte (paracetamol) 1 g x 3 samt Orudis retard (ketoprofen) 200 mg x 1. Tolv dagar senare plötslig debut av magsmärta. Söker akut, varvid perforerat ulcus konstateras. A eller B?

58 46-årig kvinna som 20/9 inleder behandling med Tegretol retard (karbamazepin) p.g.a. misstänkt epilepsi. Söker sjukhus den 30/10 p.g.a. kliande hudutslag över hela kroppen. Hudutslagen debuterade den 15/10. Tegretol retard utsättes och hudutslagen går i regress inom några dagar. A eller B?

59 3-årig flicka sätts in på behandling med Kåvepenin (fenoximetylpenicillin) p.g.a. pneumoni. Efter två dagar debut av kliande nässelutslag och svullna händer och fötter. Behandlas med Betapred (betametason) samt loratadin och Kåvepenin sätts ut. A eller B?

60 63-årig kvinna med måttlig KOL. Insätts på inhalation Spiriva (tiotropium) 18 mikrog/dos en gång dagligen. Får tilltagande tarmbesvär med smärtor. Förstoppning konstateras. Besvären upphör efter utsättning. A eller B?

61 Varningsmärkning glöm inte ATC-kod! Rutinerna ska vidare säkerställa att patientjournalen innehåller en markering som ger en varning om att en patient har visat intolerans eller har en överkänslighet som innebär en allvarlig risk för patientens liv eller hälsa. Markeringen ska göras på ett sådant sätt att den är lätt att uppmärksamma. SOSFS 2008:14

62 Var finns information om kända biverkningar? Av myndigheten godkänd text för ett läkemedel finns i Summary of Product Characteristics (SPC produktresumén), som går att nå via EMA (Europeiska läkemedelsverket)

63 Varifrån kommer kunskapen om läkemedelsbiverkningar? Interventionsstudier Kliniska prövningar Observationsstudier Spontanrapportering av individuella fall

64 Begränsad information om läkemedel vid godkännandet Få exponerade Selekterad population exponerad Ålder Kön Komorbiditet Andra läkemedel Kort behandlings-/uppföljningstid

65 När upptäcker vi biverkningarna? Biverkningsfrekvens 1:10 Mycket vanlig >1/10 1:100 Vanlig 1/10-1/100 1:1000 Mindre vanlig 1/100-1/1000 1: Sällsynt 1/1000-1/ : Mycket sällsynt <1/ : Okänt/ kan ej bedömas Antal exponerade 30 Före registrering Kliniska prövningar Observationsstudier Spontanrapportering (enskilda fall) 1: MJA 2004;181 (4):

66 LVFS 2012:14 Rapportering från hälso- och sjukvården 19 Den som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården ska snarast rapportera samtliga misstänkta biverkningar av läkemedel till Läkemedelsverket. Även misstänkta biverkningar som har samband med exponering i arbetet ska rapporteras. Rapporterna ska lämnas elektroniskt på av Läkemedelsverket anvisat sätt. Rapporterna kan även i undantagsfall lämnas på annat sätt. Även de eventuella ytterligare uppgifter som behövs för utvärderingen av biverkningsrapporterna ska på begäran tillhandahållas Läkemedelsverket.

67 Vem ska rapportera? Läkare Tandläkare Sjuksköterskor Apotekare / Farmaceuter Patienter/konsumenter? - egen rapportering från 2008,

68 Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning Märkning i bipacksedel och produktresumé från hösten -13 Läkemedel för vilka mer data kring ev. biverkningar behövs godkända efter 1/1-11 innehållande ny aktiv substans biologiska läkemedel; begränsad erfarenhet villkorligt godkännande; exceptionella förhållanden lm med beslut om ytterligare säkerhetsstudier efter godkännande

69 Fördelar och nackdelar med spontanrapportering?

70 och sjukvård/rapportera biverkningar /rutiner/ biverkningsrapportering fakta för förskrivare/blanketter Blanketter via TC

71 Sambandsbedömning Tidssamband Farmakologisk mekanism Interaktion (övriga läkemedel) Utsättning Återinsättning ( challenge rechallenge )

72 Vad leder rapportering till? Ökad kunskap om biverkningar. Ändringar i SPC / FASS. Information till hälso- och sjukvården och allmänheten. Risk/nyttabedömning. Begränsad användning. Indragning av läkemedel.

73 Vanliga läkemedelsbiverkningar Yrsel Dåsighet, trötthet Förstoppning Illamående Matleda Muntorrhet Försämrat minne, koncentrationssvårigheter Sömnstörning Miktionsproblem

74 Tänk läkemedel vid de fyra F:en : Försämrat allmäntillstånd Förändrade fysiologiska värden Förvirring Fall

75 Läkemedel med hög risk att orsaka problem Antikoagulantia ex. warfarin Antiepileptika Vissa antimykotika/antibiotika ex. flukonazol, ciprofloxacin NSAID Hög risk vid nedsatt njurfunktion/intorkning: Metformin ACE-hämmare Angiotensin II-receptorblockerare NSAID Digoxin

76 Läkarens roll

77 Läkarens roll i läkemedelssäkerhetsarbetet Behandlingsnytta > behandlingsrisk Individualisera läkemedelsbehandlingen Lägsta effektiva dos Tydliga instruktioner och ordinationer Monitorera effekter och biverkningar och ev. konc. Ompröva behandlingen regelbundet Rapportera misstänkta biverkningar Informationsöverföring i vårdkedjan

78 Enkel läkemedelsgenomgång En vårdgivare ska erbjuda patienter >75 år och som är ordinerade >5 läkemedel en enkel läkemedelsgenomgång vid 1. besök hos läkare i öppen vård 2. inskrivning i sluten vård 3. påbörjad hemsjukvård och 4. inflyttning i särskilt boende 5. en gång per år i särskilt boende eller hemsjukvård Ska även erbjudas patienter med (misstanke om) läkemedelsrelaterade problem

79 Fördjupad läkemedelsgenomgång Finns indikation för läkemedlet? Värdera behandlingseffekten Bedöma doseringen av läkemedlet i förhållande till patientens fysiologiska funktioner Utvärdera om risken för biverkningar eller interaktioner är större än nyttan med läkemedlet Värdera nyttan med läkemedlet i förhållande till patientens övriga läkemedel och behandlingar. och fundera över eventuell underbehandling!

80 Läkemedelsberättelsen vilka ordinationer har ändrats vilka andra åtgärder rörande läkemedelsbehandlingen har vidtagits orsakerna till de vidtagna åtgärderna i journalen även målen för läkemedelsbehandlingen när ska uppföljningen av behandlingen göras vilken vårdgivare eller vårdenhet ska ansvara för uppföljningen

81 Översikt Bakgrund Läkemedelsinteraktioner Olika mekanismer Janusmed interaktioner & riskprofil Terapeutiskt intervall/tdm Biverkningar Läkarens roll Läkemedelsgenomgång