Gestagener som tillägg till östrogen-behandling i klimakteriet

Behandlingsrekommendation Gestagener som tillägg till östrogen-behandling i klimakteriet Huvudbudskap Tillägg av gestagen till östrogenbehandling medför en tillfredsställande skyddseffekt vad gäller cancerrisk i endometriet. Upp till 1-2 år efter menopaus rekommenderas i första hand cyklisk eller sekventiell behandling med gestagentillägg varje månad för att god blödningskontroll skall uppnås eftersom kvarvarande ovarialfunktion annars kan störa blödningsmönstret. Senare (>1-2 år efter menopaus) kan kontinuerlig kombinerad behandling eller behandlingsmodeller med utglesat gestagentillägg prövas. Utglesad behandling med längre intervall än 3 månader saknar dokumentation och bör därför tills vidare ej användas. Vid utglesad behandling skall gestagentilllägg ges under minst 14 dagar. Indikation för gestagentillägg finns ej för kvinnor med bortopererad livmoder. Syftet med gestagentillägg vid östrogenbehandling hos kvinnor med livmodern kvar är att skydda endometriet och därvid minska risken för endometriecancer samt att kontrollera blödningar. Flera gestagener finns på marknaden och dessa kan ges i olika beredningsformer, doser och behandlingsmodeller (se Terapinyckel gestagener). Expertmötet om gestagener vid Hormone Replacement Therapy (HRT) syftade till att utarbeta behandlingsrekommendationer efter genomgång av dokumentationen beträffande endometrieeffekter, långsiktiga riskeffekter, metabola effekter, biverkningar och blödningskontroll. Endometriesäkerhet Substitutionsbehandling med enbart östrogener ger upphov till en kraftigt ökad risk för endometriecancer. Gestagentillägg har visats reducera/upphäva överrisken för endometriecancer. Gestagenerna utövar en antiöstrogen effekt huvudsakligen genom att: minska DNA-syntesen och därmed minska mitosfrekvensen nedreglera östrogen- och progesteronreceptorerna öka nedbrytningen av östrogener via en ökad aktivitet av 17beta-dehydrogenas och östrogensulfokinas Gestagener påverkar även metabola processer i endometriet via t ex cytokiner, tillväxtfaktorer (IGF) och vasoaktiva substanser, vars mekanismer och betydelse ej är helt klarlagda. Det är möjligt att gestagener stimulerar apoptos i endometriet. Betydelsen av avstötning (shedding) av endometriet i samband med cyklisk behandling är oklar. Effekten av gestagener på endometriet är tids- och dosberoende.

Eftersom endometriecancer är en ovanlig sjukdom och utvecklingen av en tumör kräver lång tid är det inte praktiskt möjligt att genomföra experimentella, randomiserade, studier av nya HRTregimer. Som en indikator för risk används i stället incidensen endometriehyperplasi. Andra indikatorer som skulle kunna vara användbara för riskbedömning har ännu ej validerats på ett tillfredsställande sätt. Endometriecancer antas uppkomma genom en stegvis utveckling från proliferation via hyperplasi (utan och med atypi) till cancer. Det är dock oklart om hyperplasi utan atypi utgör en reell cancerrisk. Avgränsningen mellan de olika stadierna kan vara svår. Den mikroskopiska klassifikationen av endometrieförändringar har visats variera mellan olika bedömare. Hos kvinnor som inte östrogenbehandlas är prevalensen av hyperplasi hos asymtomatiska peri- och postmenopausala kvinnor cirka 5% medan prevalensen hos gruppen som endast omfattar postmenopausala kvinnor har angivits till cirka 2%. De allra flesta studier av endometriemorfologi har genomförts på kvinnor under 65 år. Effekten på endometriet av såväl östrogen (även lågpotenta orala) som gestagen i rekommenderade doser hos kvinnor över denna ålder är därför otillräckligt belyst. Av exemplen i Tabell I framgår att de kombinationer som ingår i godkända läkemedel bedöms som säkra medan utglesad sekventiell behandling med noretisteron (NET) ger otillräckligt endometrieskydd. (För ytterligare information om studierna i sammanställningen hänvisas till avsnittet om endometriesäkerhet i bakgrundsdokumentationen.) Långsiktiga nytta- och riskeffekter Hjärt-kärlsjukdomar Epidemiologiska studier talar för att behandling med enbart östrogener medför en minskad risk för koronar hjärtsjukdom. Storleken på denna riskminskning är dock osäker på grund av möjlig selektionsbias i rapporterade studier. Det råder osäkerhet om huruvida gestagentillägg minskar eller upphäver denna skyddseffekt. Gestagener har visats motverka gynnsamma effekter av östrogener på serumlipidmönster i humanstudier och i djurexperiment på kärldilatation. I ett begränsat antal epidemiologiska studier från USA och Sverige har framkommit belägg för att det finns en skyddseffekt också i samband med cykliskt gestagentillägg. Data om effekter av olika typer, doser och regimer av gestagentillägg saknas. Nuvarande kunskapsläge ger inte anledning att rekommendera HRT enbart för att förebygga koronar hjärtsjukdom. Hormonsubstitution har i epidemiologiska studier förknippats med en upp till trefaldigt ökad risk för venös trombos vilket kan motsvara en absolut riskökning av ett nytt fall av venös trombos på 5 000 behandlade kvinnor och år. Riskökningen rapporteras vara likartad vid behandling med enbart östrogen och östrogen med gestagentillägg. Riskfaktorer för venös trombos bör värderas inför förskrivning av HRT. Osteoporos Kliniska studier visar att HRT har positiv effekt genom att förhindra postmenopausal förlust av benmassa. Jämförande studier har inte påvisat någon säker skillnad i effekten på benmassan vid behandling med enbart östrogen jämfört med östrogen/gestagenkombination. I en stor klinisk

jämförande studie sågs ingen skillnad mellan medroxyprogesteronacetat (MPA)- och progesterontilllägg. I övrigt saknas jämförande studier. Epidemiologiska studier har genomgående visat att HRT kan minska risken för höft- och handledsfrakturer betydligt. Uppgifter om gestagentilläggets betydelse för frakturrisk är dock bristfälliga. Endometriecancer Behandling med östrogen enbart medför en ökad risk för endometriecancer, vilken är dos- och durationsberoende. Behandling under en period av tio år medför en minst tiofaldig riskökning. Risken avtar successivt under fem år efter avslutad behandling. Huruvida riskökningen helt försvinner är oklart. Risksambanden bör ses mot bakgrund av att livstidsrisken för endometriecancer utan östrogenbehandling är under 2%. Cancer som uppkommer under HRT-behandling har visat sig ha bättre prognos än övrig endometriecancer och en ökad dödlighet i endometriecancer som följd av östrogenbehandling har ej kunnat påvisas. Tillägg av gestagen minskar den durationsberoende riskökningen. Antalet dagar under varje behandlingscykel som gestagen ges är avgörande för graden av riskminskning. Gestagentillägg under tio dagar eller kortare tid per månad tycks enligt två nya epidemiologiska studier ge ett otillräckligt skydd. Dessa nya fynd motiverar ytterligare studier av durationens betydelse för endometrieskyddet. Epidemiologiska data avseende risker för endometriecancer vid intrauterin tillförsel av gestagen och långcykelbehandling saknas. Bröstcancer Behandling med östrogen under flera år synes ge en måttlig ökning av risken för bröstcancer. En reanalys av 51 av alla 61 tillgängliga epidemiologiska studier visade att östrogenbehandling kan innebära ett tillskott av två bröstcancerfall bland 1 000 kvinnor i åldern 50-70 år som behandlats i fem år, dvs utöver de 46 fall som förväntas oberoende av behandlingen. Vid behandling i tio respetive 15 år kommer sex respektive tolv extra fall/1 000 kvinnor att upptäckas. I svenska studier har hormonsubstitution under mer än sex år medfört ungefär en fördubbling av risken. Den absoluta risken för bröstcancer hos kvinnor i åldern 50-75 år beräknades kunna öka från 7% (utan behandling) till 9% till följd av sådan långtidsbehandling. I reanalysen fann man att riskökningen, som avsåg främst tumörer som inte spritts utanför bröstet, hade försvunnit fem år efter avslutad behandling. Begränsade data tyder på att kvinnor som fått bröstcancer efter hormonbehandling har en genomsnittligt bättre överlevnad än de som inte behandlats. Empiriska data om effekten av gestagentillägg på bröstcancerincidens är sparsamma och bristfälliga. Gestageners verkningar på normal bröstkörtelväv-nad är komplexa och dåligt kända. Både endogentprogesteron och exogent gestagen ökar proliferationen i bröstkörtelepitelet in vivo. Vissa data talar för att kombinerad östrogen/gestagenbehandling ger mer proliferation än enbart östrogen. Ökning av bröstets täthet på den mammografiska bilden ses oftare hos kvinnor som får kontinuerlig gestagen kombinerad behandling jämfört med enbart östrogenbehandling. Den kliniska relevansen av dessa data är oklar. I ett begränsat antal epidemiologiska studier förknippas gestagen kombinerad behandling med en likartad riskökning som vid enbart östrogenbehandling. En ny studie antyder dock att kontinuerlig kombinerad behandling kan innebära en högre risk för bröstcancer än cyklisk kombinerad behandling. Detta fynd behöver verifieras i ytterligare epidemiologiska studier, och en bakomliggande biologisk mekanism efterforskas i kliniska studier.

Olika gestagener uppvisar skillnader i effekter på enzymatiska system av betydelse för lokal hormonproduktion och bröstkörtelproliferation. Dessa iakttagelser kan dock ännu inte leda till kliniska rekommendationer. Tillägg av gestagen till östrogenbehandling i lämplig dos under tillräcklig tid medför en önskad skyddseffekt vad gäller cancerrisk i endometriet, men synes inte motverka risken för bröstcancer. Uppgifterna om gestageners effekt på bröstcancerrisk vad gäller preparattyp, dos eller tilläggets längd är ännu osäkra. Metabola effekter och bieffekter Vid hormonell substititutionsbehandling med östrogen ses positiva metabola effekter, särskilt på lipidmetabolismen, vilket ansetts vara en delförklaring till den förmodat kardioprotektiva effekten vid postmenopausal östrogenbehandling. Emellertid skulle gestagentillägg kunna motverka dessa positiva metabola effekter. Kunskapsläget avseende metabola effekter av gestagenbehandling är idag begränsat. Särskilt saknas detaljerad kunskap avseende betydelsen av typ av gestagen, doser, administrationssätt samt betydelsen av cyklisk/sekventiell respektive kontinuerlig behandling. Det hittills mest studerade området rör lipidmetabolismen, medan övriga metabola effekter är mindre belysta. Effekter på lipidmetabolismen Mest kunskap finns beträffande oral behandling med MPA i kombination med konjugerade östrogener. Vid kontinuerlig behandling med 0,625 mg konjugerade östrogener och 2,5 mg MPA har inga negativa effekter på vare sig HDL-, LDL-, Lp(a)- eller triglyceridmetabolismen visats, inte heller vid MPA i dosen 5 mg om detta givits cykliskt under 10-12 dagar per månad. 5 mg MPA i kontinuerlig tillförsel har däremot hos enstaka individer visats påverka lipidmetabolismen negativt. Vid doser om 10 mg MPA har ogynnsam inverkan på lipidmönstret setts vid både cyklisk och kontinuerlig behandling. Detta skulle kunna innebära en nackdel jämfört med enbart östrogenbehandling, men om det har någon klinisk betydelse är osäkert. NET i doserna 0,5 och 1 mg givet cykliskt eller kontinuerligt har i kombination med 2 mg 17beta-östradiol oralt ej visats ge någon ogynnsam effekt på lipidmönstret av klinisk betydelse. Vid tillförsel av levonorgestrel (LNG) 0,15 och 0,25 mg i kombination med östradiolvalerat har en dosberoende påverkan på lipidmönstret visats, vars exakta kliniska betydelse inte är klarlagd. Cyproteronacetat, i de kombinationer som använts, har inte visats negativt påverka lipidmönstret. Vid transdermal behandling med 17beta-östradiol är effekten på lipidmetabolismen mindre än vid oral behandling. Avseende effekter av gestagentillägg, transdermalt eller oralt, är data sparsamma och dessutom motsägelsefulla. Effekter på hemostas och risk för venös tromboembolism Det finns inga data som talar för att risken för tromboembolisk sjukdom vid hormonsubstitution i klimakteriet påverkas av gestagentillägget. Blodtryckseffekter I experimentella studier har gestagener visats ge kärlkonstriktion. Kliniska data för gestageners påverkan vid eventuell blodtrycksförhöjning saknas dock.

Glukosmetabolism En dosberoende påverkan på glukosmetabolismen har setts vid behandling med höga doser MPA. Troligen har detta ingen klinisk betydelse för friska kvinnor. Hos insulinbehandlade diabetiker kan insulindosen behöva justeras. Vid typ 2-diabetes har östrogenbehandling visats ha en gynnsam effekt på blodsockernivån, medan effekten av gestagenbehandling är okänd. Biverkningar av gestagener Subjektiva biverkningar vid substitutionsbehandling hänförs vanligen till gestagenkomponenten. Biverkningarna kan för kvinnan vara uttalat problematiska och kan utgöra ett skäl till bristande följsamhet till behandlingen. Det är viktigt att belysa dessa frågor både vid insättning och uppföljning av hormonsubstitution. Humör Många kvinnor erfar svängningar i humöret relaterade till cykelfas vid cyklisk eller sekventiell behandling. För de flesta utgör detta dock inte något kliniskt problem. För en mindre grupp kan besvären bli så betydande att man avbryter behandlingen av denna orsak. Från p-pillerstudier är känt att kvinnor med tidigare svår PMS kan reagera med negativ humörpåverkan vid gestagenbehandling. Dessa kvinnor kan teoretiskt tänkas utgöra en riskgrupp även vid klimakteriebehandling, men studier saknas. Humörpåverkan tycks förekomma med alla typer av gestagen. Data rörande skillnader mellan olika gestagen saknas. En dosberoende effekt finns studerad för NET, där högre dos visats ge en mer uttalad negativ humöreffekt jämfört med lägre. Även dosen av östrogen synes här spela roll då vid samma gestagendos mer uttalade humörförändringar sågs vid högre serumöstradiolnivåer. För kontinuerlig kombinerad behandling saknas väsentligen kunskap om humörpåverkan. För kvinnor med negativ humörpåverkan kan behandlingsmodeller med utglesat gestagen vara ett alternativ. Libido Östrogenbehandling perimenopausalt ökar inte libido eller orgasmfrekvens. Däremot kan östrogenbehandling ge ökad sexuell tillfredsställelse i form av ökad lubrikation, sexuell fantasi och aktivitet. En eventuell ogynnsam effekt på libido av gestagentilllägg vid hormonell substitutionsbehandling är inte klarlagd, och data huruvida dos eller typ av gestagen är av betydelse saknas. Under en spontan menscykel sjunker däremot libido under lutealfas. Vikt och aptit För kvinnor som använder hormonsubstitution i klimakteriet, med eller utan gestagentillägg, påverkas allmänt sett inte vikten. För enskilda kvinnor kan dock en påtaglig viktuppgång ses, men mekanismen för denna är oklar. Det är känt att gestagen i höga doser kan ge aptitökning och hos enstaka kvinnor kan detta ses även vid de doser som används vid hormonsubstitution i klimakteriet. Kvinnor med tidigare PMS kan vara en möjlig riskgrupp för aptitpåverkan, men bevisen är indirekta definitiva studier saknas.

Bröstömhet och svullnad Dessa besvär är i huvudsak relaterade till gestagentillägget och märks tydligt vid cyklisk/sekventiell behandling, men förekommer också vid kontinuerlig kombinerad behandling. Den grundläggande mekanismen är okänd. En studie av kontinuerlig kombinerad behandling har visat en dosberoende effekt av NET. I övrigt saknas studier avseende olika gestageners effekt, betydelsen av administrationssätt och cyklisk/sekventiell respektive kontinuerlig kombinerad behandling. Acne och hirsutism Symtom som acne och hirsutism är inte systematiskt studerade vid hormonsubstitution i klimakteriet. Allmänt sett är de dock beroende av gestagenets androgenicitet, vilket är relaterat till gestagenets bindning till androgenreceptorn och effekter på Sex Hormone Binding Globulin (SHBG). LNG och NET har i andra sammanhang visats ha en viss androgen effekt i form av acne och torde ge den största risken för androgena biverkningar. MPA och progesteron är i detta fall neutrala och saknar androgenicitet. Nya gestagener, såsom desogestrel, gestoden och norgestimat, som torde finnas tillgängliga för klimakteriebehandling inom kort, karakteriseras av en låg androgen effekt. Om acne eller hirsutism är ett problem bör gestagener av androgen typ undvikas, och, där så är möjligt, cyproteronacetat rekommenderas. Myom Tillväxt av myom kan förekomma vid hormonell substitutionsbehandling. Både östrogen och gestagen kan här ha betydelse; i några kliniska studier har gestageneffekten visats vara mest betydande. Det finns dock i dag inte skäl att ge särskilda rekommendationer avseende gestagentillägg med hänsyn just till myom. Urogenitala effekter Kliniskt har hos vissa kvinnor iakttagits en ökad vaginal torrhetskänsla under gestagenbehandling jämfört med under ren östrogenbehandling. Systematiska studier av sådana effekter saknas dock. Behandlingsregimer Val av gestagen, gestagendos och administrationssätt Tre gestagener finns godkända för HRT i Sverige, nämligen MPA, NET och LNG. I Norge är dessutom cyproteronacetat godkänt. NET finns i kombination med östrogen såväl i transdermal som peroral beredning medan de övriga är godkända för peroral administrering ensamt eller i kombination med östrogen. Ytterligare gestagener finns på marknaden men är godkända för andra indikationer än HRT. För oralt bruk finns lynestrenol och dydrogesteron. MPA finns också för intramuskulär injektion och LNG kan även ges via ett livmoderinlägg.

I vår närmaste omvärld (inom Europa) används också andra gestagener såsom t ex progesteron för vaginal eller peroral tillförsel, nomegestrolacetat, gestoden och desogestrel. Dessutom finns ett preparat med både gestagena och östrogena men även androgena effekter, nämligen tibolon. Behandlingsmodeller De typer av behandlingar som används är cykliska, sekventiella, kontinuerligt kombinerade samt utglesade cykliska (se Terapinyckel gestagener). Intervjuundersökningar har visat att många kvinnor helst vill undvika blödningar helt eller ha så få blödningstillfällen som möjligt. En vanlig orsak till att kvinnor avstår från eller avbryter HRT är att de har svårt att fördra en behandling som ger blödningar. De olika behandlingsmodellerna ger olika blödningsmönster och detta har betydelse för valet av regim. Avsikten med cyklisk och sekventiell behandling är att framkalla ett förutsägbart och regelbundet blödningsmönster, medan den kontinuerliga kombinerade behandlingen syftar till blödningsfrihet. Med den utglesade cykliska behandlingen vill man åstadkomma längre blödningsfria intervall, t ex blödning varannan till var tredje månad. Det föreligger mycket begränsad erfarenhet av utglesad behandling med andra gestagener än MPA. Upp till 1-2 år efter menopaus rekommenderas i första hand cyklisk eller sekventiell behandling med gestagentillägg varje månad för att god blödningskontroll skall uppnås, eftersom kvarvarande ovarialfunktion annars kan störa blödningsmönstret. Senare (>1-2 år efter menopaus) kan kontinuerlig kombinerad behandling eller behandlingsmodeller med utglesat gestagentillägg prövas. Om kvinnan accepterar blödningar och/eller upplever betydande gestagena biverkningar kan behandlingsmodeller med utglesat gestagentillägg övervägas. Kvinnor som genomgått ooforectomi och som därigenom har helt upphörd ovarialfunktion kan få kontinuerlig kombinerad behandling direkt efter operationen. Dos av gestagen För att uppnå blödningskontroll behövs ofta en gestagendos som är högre än den dos som behövs för endometrieskydd. Å andra sidan vill man hålla nere dosen för att minska risken för gestagena biverkningar. Vid cyklisk och sekventiell behandling bör gestagener ges mer än tio dagar per månad. Utglesad behandling med längre intervall än tre månader saknar dokumentation och kan därför ej rekommenderas. Vid utglesad behandling talar hittillsvarande dokumentation för att gestagentillägg skall ges under minst 14 dagar. De olika dosrekommendationerna baserar sig på de olika farmakologiska och farmakokinetiska egenskaper som gestagenerna har vid oral administrering. Biotillgängligheten för LNG är mycket hög, nära 100% och biotillgängligheten för NET är 65%. Den absoluta biotillgängligheten för MPA är inte känd. På grund av substansens låga löslighet är graden av absorption låg (exakta, tillförlitliga siffror saknas dock) och variabel och beror till stor del på beredningsformens utformning, t ex partikelstorlek. Det bör understrykas att speciellt vid låga doser med MPA kan den interindividuella variationen vara betydelsefull. Dosen av gestagen bör relateras till östrogendos och dessutom till behandlingsregim. Högre dos behövs vid cyklisk/sekventiell och vid utglesad cyklisk behandling än vid kontinuerlig kombinerad regim. Vid cyklisk/sekventiell peroral behandling rekommenderas 1 mg NET, 10 mg MPA eller 0,25

mg LNG. (Dosrekommendationen för LNG baserar sig på den fasta kombination som är den enda som finns på marknaden med LNG. Mot bakgrund av vad som är känt om biologiska effekter av LNG är denna dos sannolikt högre än vad som är nödvändigt för en tillräcklig endometrieeffekt.) Vid dålig blödningskontroll kan ovanstående doser eventuellt ökas. Lägre doser av gestagener kan ges vid kontinuerlig behandling: 5 mg MPA eller 0,5-1 mg NET. Vid behandling med högre doser av östrogen (till exempel >2 mg östradiol oralt eller >0,05 mg östradiol transdermalt eller >0,625 mg konjugerade östrogener oralt) bör gestagendosen sannolikt höjas men dokumentation av endometriesäkerheten med höga doser av östrogen är bristfällig eller saknas. Gestagen för transdermal tillförsel finns endast som del i kombinationspreparat. Transdermal tillförsel av syntetiskt gestagen innebär inte samma farmakokinetiska fördelar som man har vid transdermal tillförsel med östrogener, där man kan göra en mycket uttalad dosreduktion. För transdermal tillförsel finns idag endast NET och dosen i de fasta kombinationerna är 0,25 milligram/24 tim. Endometrieskydd med hjälp av intrauterint inlägg med levonorgestrel har studerats och åtminstone ettårsdata talar för ett gott skydd. Det är dock ännu oklart hur länge skyddet av ett inlägg kvarstår. Behandlingskontroll Vid nyinsatt behandling är läkarkontakt efter 3-6 månader önskvärd för uppföljning av symtomlindring och blödningsmönster samt registrering av eventuella biverkningar. Vid bristande behandlingseffekt eller uttalade gestagena biverkningar bör dosjustering eller byte av behandlingsregim övervägas. Vid cyklisk/sekventiell behandling kommer cirka 90% av kvinnorna att få bortfallsblödningar. Frånvaro av bortfallsblödningar är ej indikation för utredning. Det är ej ovanligt att blödningen börjar innan gestagenbehandlingen avslutats och detta är inte i sig anledning till utredning om blödningsmönstret är regelbundet. Vid påtaglig variation i blödningsmönstret eller vid olaga riklig blödning krävs utredning. Vid kontinuerlig behandling är det inte ovanligt med olaga småblödningar de första månaderna. Om blödningarna pågår i mer än sex månader eller uppstår efter mer än sex månaders behandling bör utredning ske. Vaginalt ultraljud används ibland vid utredning av postmenopausala blödningar. Ett tunt endometrium uppmätt med ultraljud utesluter dock ej hyperplasi eller cancer vid HRT. Vid upprepade blödningsavvikelser bör utredningen också innefatta endometrieprovtagning för mikroskopisk bedömning. Som komplement i utredningen kan sonografi med infusion av koksalt (SIS) eller hysteroskopi användas. Andra orsaker till blödningar såsom tumörer i cervix eller ovarier skall uteslutas.

Tabell I. Hyperplasiincidens i ett antal utvalda studier vid HRT hos kvinnor som vid behandlingens början ej hade hyperplasi. Behandling Incidens av hyperplasi (%) Behandling Incidens av hyperplasi (%) År 1 År 2 År 3 Placebo 0 1 2 CEE 0,625 mg kontinuerligt 21 28 20 CEE 0,625 mg + MPA 10 mg sekventiellt 0 5 E2 2 mg (1 mg) + NET 1 mg sekventiellt 0 1,1 1,4 CEE 0,625 mg + MPA 5 mg, kontinuerligt komb. 0 E2 1 mg + NET 0,5 mg, kontinuerligt komb. 0,4 E2 + LNG intrauterint, kontinuerligt komb. 0,2 E2 2 mg + NET 1 mg (10/90 d) utglesat sekventiellt 7,5 0 11 E2 2 mg + MPA 20 mg (14/84/91d) utglesat cykliskt 1,8 0,5 CEE = konjugerade östrogener E2 = östradiol NET = noretisteron Terapinyckel gestagener Medroxyprogesteronacetat (MPA) Monopreparat Cykrina tabletter 5/10 mg MPA Gestapuran tabletter Provera tabletter 5/10 mg MPA 5/10 mg MPA Cyklisk behandling Divina tabletter 2 mg ÖV 11 dgr, 2 mg ÖV + 10 mg MPA 10 dgr Sekventiell behandling Divina Plus tabletter 2 mg ÖV 9 dgr, 2 mg ÖV + 10 mg MPA 12 dgr, 2 mg ÖV 7 dgr Prempac Sekvens tabletter Premelle Sekvens tabletter 0,625 mg KÖ 14 dgr, 0,625 mg KÖ + 10 mg MPA 14 dgr 0,625 mg KÖ 14 dgr, 0,625 mg KÖ + 10 mg MPA 14 dgr Utglesad behandling Trivina tabletter 2 mg ÖV 70 dgr, 2 mg ÖV + 20 mg MPA 14 dgr, P 7 dgr Kontinuerlig kombinationsbehandling Premelle tabletter 0,625 mg KÖ + 5 mg MPA

Noretisteron (NET) Sekventiell behandling Estalis Sekvens plåster 50 µg Ö 14 dgr, 50 µg Ö + 250 µg NET 14 dgr Estracomb plåster 50 µg Ö 14 dgr, 50 µg Ö + 250 µg NET 14 dgr Kontinuerlig kombinationsbehandling Evorel Micronor tabletter Femasekvens tabletter Trisekvens tabletter Activelle tabletter Estalis plåster Femanor tabletter Kliogest tabletter 50 µg Ö 16 dgr (plåster), 50 µg Ö (plåster) + 1 mg NET 12 dgr (tabl) 2 mg Ö 16 dgr, 2 mg Ö + 1 mg NET 12 dgr 2 mg Ö 12 dgr, 2 mg Ö + 1 mg NET 10 dgr, 1 mg Ö 6 dgr 1 mg Ö + 0,5 mg NET 50 µg Ö + 250 µg NET 2 mg Ö + 1 mg NET 2 mg Ö + 1 mg NET Levonorgestrel (LNG) Cyklisk behandling Cyclabil tabletter 2 mg ÖV 11 dgr, 2 mg ÖV + 250 µg LNG 10 dgr Ö = Östradiol ÖV = Östradiolvalerat KÖ = Konjugerat östrogen P = Placebo

Deltagarförteckning Behandling av gestagener Professor Sylvi Aanderud Endokrinolog avd Haukeland Bergen N-5021 Bergen Överläkare Kerstin Andersson Kvinnokliniken Sahlgrenska Univsjukhuset/Östra 416 85 Göteborg Dr Jane Ahlqvist-Rastad Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Professor Björn Beermann Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Docent Göran Berg Barn/Kvinnocentrum Universitetssjukhuset 581 85 Linköping Apotekare Carin Bergquist Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Dr Inger Björn Läkarhuset Björnen Lillbrogatan 8 941 32 Piteå Info sekr Christina Brandt Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Professor Torbjörn Bäckström Kvinnokliniken Norrlands universitetssjukhus 901 85 Umeå

Overlege Jan Falch Endokrinavd Aker sykehus N-0514 Oslo Amanuensis Mette Haase Moen Kvinneklinikken Regionsykehuset Gyn avd N-7006 Trondheim Professor Ole Erik Iversen Gyn avd Haukelands sykehus N-5021 Bergen Overlege Frithjof Jerve Gyn avd Ullevåls sykehus N-0407 Oslo Professor Britt-Marie Landgren Kvinnokliniken Huddinge sjukhus 141 86 Huddinge Professor Britt-Ingjerd Nesheim Gyn avd Ullevål sykehus N-0407 Oslo Docent Lars-Åke Mattsson Kvinnokliniken SU/Östra sjukhuset 416 85 Göteborg Bitr öl Kerstin Nilsson Kvinnokliniken Regionsjukhuset 701 85 Örebro Overlege Randi Nordal Statens legemiddelkontroll Sven Oftedals vei 6 N-0950 Oslo Docent Viveca Odlind Inst för kvinnors och barns hälsa Akademiska sjukhuset 751 85 Uppsala

Docent Ingemar Persson Inst för Medicinsk Epidemiologi Karolinska institutet 171 77 Stockholm Konsulent Heidi Reinnel Statens legemiddelkontroll Sven Oftedals vei 6 N-0950 Oslo Overlege Bjørn Risberg Patologavdelingen Det Norske Radiumhospital Montebello N-0310 Oslo Dr Eva Samuelsson DL-mottagningen Genvägen 5 835 31 Krokom Professor Bo von Schoultz Kvinnokliniken Karolinska sjukhuset 171 76 Stockholm Forsker Torunn Westgaard Statens legemiddelkontroll Sven Oftedals vei 6 N-0950 Oslo Docent Arne Victor Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Hudlege Atle Wærsted Højbjerggårdsvej 22 DK-2840 Holte