Läkemedelsbehandling vid inflammatorisk tarmsjukdom

Läkemedelsbehandling vid inflammatorisk tarmsjukdom ny rekommendation Nedanstående rekommendationer för farmakologisk behandling av inflammatorisk tarmsjukdom utarbetades vid ett expertmöte som Läkemedelsverket höll den 5 6 oktober 2011. Introduktion Inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) är ett samlingsnamn för sjukdomarna Crohns sjukdom (CD) och ulcerös kolit (UC). Vid nydiagnostiserad akut kolit kan det ibland vara svårt att skilja mellan UC och CD. För drabbade individer orsakar IBD vanligen betydande sjuklighet och behovet av sjukvårdsresurser kan vara omfattande. Epidemiologiska studier visar att båda sjukdomarna ökar och i Sverige är nu incidensen av CD 8 9/100 000 invånare. Motsvarande siffra för ulcerös kolit är 6 19/100 000. Prevalensen av sjukdomarna är 210 220/100 000 invånare (CD) respektive 230 250/100 000 (UC) vilket betyder att cirka 0,5 % av befolkningen har IBD. Sjukdomarna debuterar vanligen vid 15 35 års ålder, men de kan debutera redan i barndomen, vilket ofta medför en ökad risk för försämrad tillväxt och för ett aggressivare sjukdomsförlopp. För majoriteten av IBD-patienterna får sjukdomen ett godartat förlopp och sjukdomsaktiviteten tenderar att minska med tiden, och ibland upphör behovet av farmakologisk behandling. Populationsbaserade studier visar att drygt 20 % av patienterna med CD utvecklar en kroniskt aktiv eller successivt progredierande sjukdom. Motsvarande andel för UC är ungefär 7 % utan immunnedsättande eller biologisk behandling. Båda sjukdomarna medför ofta inflammatoriska manifestationer utanför tarmen, till exempel i leder, ögon, gallvägar, hud och skelett. Vid CD är upprepad tarmkirurgi vanlig, ibland med behov av temporär stomi, som i vissa fall blir permanent. Aktuella norska data talar för att knappt 38 % av patienterna med CD har genomgått kirurgi tio år efter diagnos medan motsvarande siffra för UC är 10 %. En ökad användning av immunnedsättande och biologiska läkemedel har förbättrat behandlingsresultaten, men också medfört en ökad risk för biverkningar, framför allt infektioner och möjligen även lymfomutveckling. Beträffande patogenetiska mekanismer vid IBD och immunnedsättande effekter av de olika läkemedelsgrupperna samt deras biverkningsbild, var god se Appendix. Läkemedelsbehandling Målet med dagens behandling av patienter med IBD är att minska den inflammatoriska aktiviteten. I terapiarsenalen ingår kortikosteroider, aminosalicylater (5-ASA, mesalazin), tiopuriner, metotrexat, monoklonala antikroppar mot TNF-α ( TNF-hämmare ) och antibiotika. De läkemedel som används är inte alltid godkända för behandling av inflammatorisk tarmsjukdom. Flera har använts kliniskt på denna indikation under många år och det finns ett antal studier som visat positiva resultat vid dessa sjukdomar. Någon botande behandling vid IBD finns inte och därför är de flesta patienter i behov av kontinuerlig medicinsk behandling. Ett flertal tydliga behandlingsmål kan ställas upp: Att uppnå och bevara remission utan behov av långvarig (> 3 månader) behandling med kortikosteroider. Att undvika långtidskomplikationer. Att minimera behov av sjukhusvård. Att minimera behov av omfattande eller upprepad tarmresektion. Att patienten upplever god livskvalitet och behåller sin arbetsförmåga. Behandlingens effekt bör utvärderas vid i förväg bestämda tidpunkter. Totalt sett bör det som regel inte gå mer än högst sex månader tills en effektiv behandling identifierats. Med en aktiv behandlingsstrategi kan tidigare fruktade komplikationer, som till exempel uppkomst av korttarmssyndrom, långvarigt opiatbruk för kronisk buksmärta eller svårläkta tarmfistlar oftast undvikas. Crohns sjukdom Kortikosteroider (peroralt tillförda) används som första linjens behandling av skov vid CD, oftast prednisolon initialt i dosen 40 (30 60) mg/dag (Rekommendationsgrad A) med nedtrappning av dagsdosen med 5 mg per vecka. Med tanke på biverkningsprofilen kan budesonid (initialdos 9 mg/dag) i 8 10 veckor övervägas vid enbart ileocekalt engagemang, särskilt vid lindrigt eller måttligt svårt skov (Rekommendationsgrad A). Aminosalicylater (5-ASA, mesalazin) har använts traditionellt vid CD. Det saknas dock evidens för att preparaten kan inducera eller behålla medicinskt inducerad remission hos denna patientgrupp. Förhoppningsvis kommer framtida studier att klarlägga preparatens eventuella effekt vid behandling av kolonsjukdom. Däremot utgör 5-ASA (2 4 (5) g/dag) ett behandlingsalternativ som postoperativ recidivprofylax efter kolonresektion (Rekommendationsgrad B) och kan även ha en viss effekt efter ileocekal resektion. Visst stöd finns även för behandling med sulfasalazin vid milt eller lindrigt skov. Tiopuriner har visats vara effektiva för induktion av remission, som steroidsparande medel och som remissionsunderhållande behandling (Rekommendationsgrad A). En azatioprindos på 2 2,5 mg/kg/dygn bör eftersträvas. Lägre doser har inte visat sig vara effektiva, möjligen med undantag i vissa subgrupper med nedsatt metaboliseringsförmåga. 14 Information från Läkemedelsverket 2:2012

Den maximala dosen är individuell och begränsas i klinisk praxis av preparatens myelotoxiska effekt. Den perifera blodbilden kan snabbt förändras. Varken regelbunden monitorering av perifer blodbild, bestämning av genotyp eller enzymaktivitet av tiopurinmetyltransferas (TPMT), eliminerar risken för leukopeni. En upptitrering av dosen under 2 4 veckor fungerar oftast bra i praktiken. Det finns färre studier som specifikt har studerat merkaptopurin som underhållsbehandling, men tillgängliga data talar för att merkaptopurin har en effekt jämförbar med azatioprin och preparatet är därtill förstahandsalternativ vid azatioprinintolerans (dosintervall 1 1,5 mg/kg/dygn) (Rekommendationsgrad B). Tiopuriner har en kortikosteroidsparande effekt och kan ur ett kliniskt perspektiv övervägas vid något av nedanstående tillstånd: Extensiv sjukdom, det vill säga när mer än 100 cm av mag-tarmkanalen är angripen. Tidigt recidiv (inom tre månader). Frekventa recidiv (två eller fler per år). Steroidberoende sjukdom. Steroidrefraktär sjukdom. Metotrexat används till patienter som är intoleranta mot eller refraktära till tiopuriner. Dokumentationen är begränsad. Standarddos vid induktionsbehandling är 25 mg intramuskulärt eller subkutant per vecka i 12 16 veckor, med efterföljande dosreduktion till 15 mg intramuskulärt eller subkutant per vecka som fortsatt underhållsbehandling vid uppnådd remission (Rekommendationsgrad B). Däremot finns ingen påvisad effekt vid lägre doser eller vid peroral behandling. Behandlingen bör kompletteras med peroralt given folsyra för att minska biverkningar, men folsyra ska inte ges samma dag som peroralt metotrexat. TNF-hämmare är ett värdefullt alternativ i behandlingsarsenalen. Såväl adalimumab som infliximab är godkänt i Sverige för behandling av CD. Beroende på grad av sjukdomsaktivitet ges induktionsbehandling med adalimumab som subkutan injektion i doseringen 80 mg vecka 0 och 40 mg vecka 2, alternativt 160 mg vecka 0 och 80 mg vecka 2 samt därefter underhållsbehandling med 40 mg varannan vecka (Rekommendationsgrad A). Hos patienter som förlorar effekt över tid kan remission ofta återuppnås genom att dosen temporärt ökas till 40 mg varje vecka (Rekommendationsgrad B). Infliximab ges som infusion i dosen 5 mg/kg kroppsvikt vid vecka 0, 2 och 6 samt därefter som underhållsbehandling var åttonde vecka (Rekommendationsgrad A). På motsvarande sätt kan patienter som förlorar effekt över tid ofta åter fås i remission genom att dosen temporärt höjs till 10 mg/kg kroppsvikt, alternativt genom att doseringsintervallet kortas (Rekommendationsgrad B). Antibiotika har i sig en svag antiinflammatorisk effekt (via minskad bakterieförekomst i tarmlumen) men evidens saknas idag för att något av de på den svenska marknaden förekommande preparaten har en remissionsinducerande effekt. Symtomatisk behandling med metronidazol (400 mg 2) alternativt ciprofloxacin (500 mg 2) kan däremot med fördel ges vid fistulerande CD, och särskilt vid perianal sjukdom (Rekommendationsgrad B). Faktaruta 1. Principer för farmakologisk behandling vid CD. Mono- respektive kombinationsterapi diskuteras i texten. Skov Lindrigt Måttligt Svårt Recidiverande Kroniskt aktiv Steroidberoende Behandling Ingen behandling Budesonid 9 mg dagligen (vid ileocekalt engagemang) Prednisolon 30 40 mg dagligen Budesonid 9 mg dagligen (vid ileocekalt engagemang) Prednisolon 30 60 mg dagligen Intravenösa steroider: betametason 8 mg eller precortalon 50 75 mg dagligen TNF-hämmare (adalimumab, infliximab) vid bristande behandlingssvar Tiopuriner: azatioprin 2 2,5 mg/kg kroppsvikt, merkaptopurin 1 1,5 mg/kg kroppsvikt Metotrexat i.m./s.c. 25 mg per vecka TNF-hämmare (adalimumab, infliximab) Ulcerös kolit Hörnstenen vid underhållsbehandling liksom vid mild till måttlig sjukdomsaktivitet av UC är aminosalicylater (5-ASA, mesalazin) (Rekommendationsgrad A). Effekten är dosberoende och dosen kan ökas till 5 g oralt med tillägg av 1 g rektalt dagligen. Behandlingen kan ofta ges som en daglig dos vilket ökar följsamheten och därmed effekten (Rekommendationsgrad A). Vid proktit och vänstersidig kolit kan rektala beredningar användas, 1 2 g dagligen (Rekommendationsgrad A). Kortikosteroider används vid mer aktiv sjukdom eller vid otillräcklig effekt av aminosalicylater, vanligen prednisolon i initialdodosen 20 60 mg/dag med nedtrappning under 4 9 veckor (Rekommendationsgrad A). Rektala kortikosteroidberedningar är andrahandsmedel efter 5-ASA-preparaten vid proktit och vänstersidig kolit. Immunhämmande behandling med tiopuriner (azatioprin 2,0 2,5 mg/kg alternativt 6-merkatopurin 1,0 1,5 mg/kg) rekommenderas vid steroidberoende ulcerös kolit (Rekommendationsgrad A), frekventa recidiv ( 2 per år) trots underhållsbehandling med aminosalicylater eller vid intolerans mot dessa läkemedel. TNF-hämmare. Infliximab kan ges som underhållsbehandling då immunhämmande behandling sviktar och kolektomi inte blir aktuell (se nedan). Därtill kan infliximab (5 mg/kg) ges som engångsinfusion i rescue -behandling vid steroidrefraktärt måttligt till svårt skov, för att undvika kolektomi (Rekommendationsgrad A). För närvarande saknas säkra indikatorer för vilka patienter i denna akutsituation som ska ges engångs- respektive underhållsbehandling. En ansökan om att adalimumab ska godkännas för behandling av UC har erhållit ett positivt yttrande av EMA:s vetenskapliga kommitté (CHMP) i februari 2012. Det formella godkännandet från EU-kommissionen förväntas inom tre månader. Information från Läkemedelsverket 2:2012 15

Ciklosporin (2 mg/kg kroppsvikt) som intravenös rescuebehandling vid svår steroidresistent UC, har fått visst genomslag internationellt. Kortsiktigt svarar 51 80 % av patienterna på behandlingen men recidivfrekvensen är hög och efter fem till sex år har majoriteten av patienterna genomgått kolektomi. Om ciklosporin används bör behandlingstiden begränsas till tre till sex månader, och tiopuriner ges som fortsatt underhållsbehandling (Rekommendationsgrad C). Svenska erfarenheter är begränsade då biverkningsproblematiken bedömts betydande och associerad mortalitet är beskriven från flera centra. Faktaruta 2. Principer för farmakologisk behandling vid UC. Mono- respektive kombinationsterapi diskuteras i texten. Skov Lindrigt Måttligt Svårt* Recidiverande Kroniskt aktiv Steroidberoende * sjukhusvårdad patient Behandling Insättning eller doshöjning av peroralt 5-ASA med eller utan samtidigt rektalt 5-ASA Perorala kortikosteroider: prednisolon 20 60 mg dagligen Intravenösa kortikosteroider: betametason 8 mg eller precortalon 50 75 mg dagligen Vid bristande behandlingssvar: TNFhämmare (infliximab, adalimumab), eventuellt ciklosporin 2 mg/kg Tiopuriner: azatioprin 2 2,5 mg/kg kroppsvikt, merkaptopurin 1 1,5 mg/kg kroppsvikt TNF-hämmare (adalimumab, infliximab) Vilka patienter ska behandlas med TNF-hämmare? Crohns sjukdom Tidig debut, kortikosteroidbehov vid insjuknandet, extensiv sjukdom (> 100 cm), perianala manifestationer, utbredda och djupa ulcerationer i slemhinnan samt rökning har angetts vara riskfaktorer för aggressiv CD och motivera insättande av TNF-hämmare (adalimumab eller infliximab) tidigt i sjukdomsförloppet (framför allt när kirurgi är olämplig av olika skäl). Emellertid är den kliniska nyttan av dessa observationer begränsad då en eller flera av dessa faktorer föreligger hos majoriteten av patienterna med nydiagnostiserad CD. Andra faktorer som recidivbenägenhet, inkluderande täta recidiv, spelar stor roll vid ställningstagande till TNF hämmarbehandling. Rapid step up -strategi har blivit allt vanligare. Detta innebär att patienter blir föremål för ställningstagande till behandling med TNF-hämmare inom cirka sex månader från diagnos om de fortsatt har aktiv sjukdom trots optimerad immunsuppression (tiopuriner, metotrexat) eller är intoleranta mot kortikosteroider och/eller immunhämmare (Rekommendationsgrad D). Dessutom bör man för patienter som vårdas inneliggande för svår akut CD och som inte svarar på högdosbehandling med kortikosteroider överväga behandling med adalimumab eller infliximab i syfte att minska behovet av akut kirurgi. För patienter med perianal fistulerande CD, där kombinationen av annan medicinsk och kirurgisk behandling inte gett tillfredsställande effekt, bör behandling med adalimumab eller infliximab i kombination med fortsatta kirurgiska åtgärder tidigt övervägas (Rekommendationsgrad A). Hos patienter med recidiverande/persisterande fistelsjukdom eller komplicerat fistelsystem vid svår proktit kan behandling med TNF-hämmare vara aktuell redan i inledningsskedet. Generellt sett ger kombinationsbehandling med TNFhämmare och insättning av nylon- eller gummitråd i fistelgången för att säkerställa dränage (setons) bättre resultat än respektive behandling var för sig. Det är av yttersta vikt att fistelsystemet och eventuella abscesser är adekvat dränerade innan TNF-hämmare sätts in, för att undvika infektioner och sepsis. Induktionsbehandling med TNF-hämmare kan ofta påbörjas två till fyra veckor efter att setons har lagts in och dränage är säkerställt. För detaljer kring handläggning av perianal fistulerande CD, se Svensk gastroenterologisk förenings riktlinjer på följande webbplats: http://www.svenskgastroenterologi.se/default2.htm. Ulcerös kolit Randomiserade placebokontrollerade studier med infliximab har visat signifikant effekt vid måttligt svår till svår kronisk kontinuerlig UC avseende respons och remission, inklusive steroidfri remission, upp till ett år efter behandlingsstart. För närvarande saknas säkra indikatorer för att avgöra om en engångsinfusion/induktionsbehandling (vecka 0, 2 och 6) med infliximab är tillräcklig för att inducera en mer varaktig remission och kunna undvika kolektomi, respektive vilka patienter i rescue-situationen som ska fortsätta med underhållsbehandling med infliximab. Adalimumab har nyligen fått positivt yttrande av EMA:s vetenskapliga kommitté (CHMP) för behandling av måttligt svår till svår aktiv UC hos vuxna som har haft otillräckligt svar på konventionell behandling, vilket inkluderar kortikosteroider, 6-merkaptopurin eller azatioprin, eller som inte tål eller har kontraindikation för dessa terapier. Kombinationsbehandling med infliximab och azatioprin har visat sig vara bättre än monoterapi med endera preparatet hos patienter som är naiva avseende azatioprin och infliximab. Behandlingsvalet bör dock vägas mot risken för biverkningar hos den enskilda individen (Rekommendationsgrad B). Patienter som vårdas inneliggande med skov av UC och som inte har svarat på sedvanlig högdosbehandling med kortikosteroider bör ges engångsinfusion med infliximab 5 mg/kg (Rekommendationsgrad A). Det är viktigt att dessa patienter tidigt i sjukdomsförloppet bedöms i samråd mellan gastroenterolog och kolorektalkirurg, och informeras om att kolektomi kan bli aktuellt vid uteblivet eller otillräckligt behandlingssvar. Rekommendationen är att en sådan gemensam bedömning sker innan beslut om infliximabbehandling tas. Rescue-behandling bör kombineras med insättning/optimering av övrig behandling (5-ASA och/eller tiopuriner). I de fall där optimerad behandling med immunhämmare inte gett önskad effekt, bör dock underhållsbehandling med 16 Information från Läkemedelsverket 2:2012

infliximab eller adalimumab övervägas (Rekommendationsgrad D). För mer detaljerad information kring handläggning av akut måttligt svårt till svårt skov av UC, se Svensk gastroenterologisk förenings riktlinjer på webbplatsen: http://www.svenskgastroenterologi.se/default2.htm. fungerande underhållsbehandling av CD med infliximab rekommenderas inte byte till adalimumab då detta kan leda till försämrad långtidskontroll av sjukdomen. Vid akut infusionsreaktion bör premedicinering med kortikosteroider och antihistaminer prövas; om detta inte fungerar rekommenderas byte till annan TNF-hämmare. Monoterapi eller kombinationsbehandling med läkemedel Det finns studier som ger stöd för bättre effekt av kombinationsterapi, åtminstone hos patienter som inte tidigare behandlats med azatioprin och TNF-hämmare. Mekanismen bakom en gynnsam effekt kan vara såväl en genuint additiv effekt på sjukdomsaktiviteten som en följd av minskad antikroppsbildning. En viktig faktor att ta hänsyn till är hur biverkningsrisken påverkas av mono- respektive kombinationsterapi. Hos patienter för vilka tidigare behandling med immunsuppressiva läkemedel har fallerat, är det oklart ifall kombinationsbehandling med TNF-hämmare och immunhämmande medel är bättre än enbart TNF-hämmare som monoterapi. Vilka variabler bör följas för att utvärdera behandlingseffekten av TNF-hämmare? Inför insättande av TNF-hämmare bör patienten bedömas utifrån följande parametrar: aktuell symtombild (Harvey Bradshaw Index (HBI) respektive Mayo Score/Walmsley Index), endoskopifynd samt biokemiska markörer (CRP, Hb, albumin och fekalt kalprotektin). Symtomindex och biokemiska markörer bör monitoreras fortlöpande under pågående behandling (exempelvis efter 3, 6 och 12 månader och därefter minst årligen). Syftet med detta är att ha ett bra beslutsunderlag inför val av fortsatt behandlingsstrategi (oförändrad, modifierad respektive avbruten behandling) samt för att fånga upp komplikationer till behandlingen (se Faktaruta 3). Det råder delade meningar om behovet av regelbunden endoskopisk respektive radiologisk utvärdering av symtomfria patienter, men sådan utvärdering rekommenderas av expertgruppen inför ställningstagande till utsättning av TNFhämmare samt minst vartannat år under pågående behandling (Rekommendationsgrad D). Effekten av induktionsbehandling med TNF-hämmare bör utvärderas efter cirka tolv veckor och vid uteblivet terapisvar bör preparatet sättas ut. Vid partiellt terapisvar kan dosökning göras men om ingen effekt av denna åtgärd erhålls ska behandlingen avslutas. Alternativa orsaker till en patients kvarstående symtom bör noggrant övervägas. Vid påvisad aktiv inflammation kan behandling med en annan TNFhämmare prövas (Rekommendationsgrad A), och det har visats att adalimumab har effekt hos cirka 30 % av dem som inte svarat på behandling med infliximab. Byte från adalimumab till infliximab har troligen en liknande effekt. Vid underhållsbehandling med TNF-hämmare ses terapisvikt ( loss of respons ) av varierande grad hos cirka 40 % av patienterna, varvid dosökning (ökad dos och/eller minskat tidsintervall) bör övervägas om dosökning ej gjorts tidigare (Rekommendationsgrad A), åtminstone vid CD. Ofta kan man efter en tid återgå till ursprungsdoseringen. Vid Hur länge bör behandling med TNF-hämmare pågå? Frågan om behandlingstidens längd är föremål för diskussion. Alltifrån livslång behandling till utsättningsförsök hos patienter i klinisk remission under minst ett år har föreslagits. Visst vetenskapligt stöd finns för att sätta ut TNF-hämmare hos patienter med CD som står på azatioprin, har varit i klinisk remission i minst sex månader och där biokemiska och endoskopiska tecken på inflammatorisk aktivitet saknas (Rekommendationsgrad B). Patienter, för vilka tidigare optimerad behandling med immunhämmare har fallerat, bör vara i stabil klinisk, biokemisk och endoskopisk remission och ha behandlats i åtminstone ett år med TNF-hämmare före utsättningsförsök (Rekommendationsgrad B). För patienter som inte förut behandlats med immunsuppressiva läkemedel, kan eventuell utsättning av TNF-hämmare övervägas tidigare. Vid vissa svenska centra görs detta redan efter induktionsbehandlingen, så kallad bridging. En betydande andel av de patienter som får underhållsbehandling med TNFhämmare återfaller i aktiv sjukdom vid utsättningsförsök och förefaller behöva behandling med TNF-hämmare under flera år (Rekommendationsgrad D). Uppföljning av behandling bör med fördel ske i det nationella kvalitetsregistret för inflammatorisk tarmsjukdom (SWIBREG), i vilket det går att skapa särskilda moduler för att följa behandlingseffekter. När är kirurgi indicerat? Vid komplicerad IBD-sjukdom är ett tidigt omhändertagande i ett multidisciplinärt team av stor betydelse för att rätt värdera tillgängliga farmakologiska och/eller kirurgiska behandlingsformer. Vid CD begränsad till ileocekalregionen, kan kirurgi övervägas tidigt i sjukdomsförloppet. Komplicerad sjukdomskaraktär (stenoserande eller fistulerande sjukdom) stärker indikationen för kirurgi. Vissa studier har visat en ökad risk för postoperativa komplikationer hos patienter som erhållit biologisk behandling inför kirurgi, medan andra inte har funnit ett sådant samband. Försiktighet bör därför tillsvidare råda, då dessa patienter ofta är svårt sjuka och många andra kända riskfaktorer kan föreligga samtidigt. Vid tveksamhet är temporär stomi ett säkert alternativ vid CD, med rekonstruktion när patientens fysiska och nutritionella tillstånd optimerats och andra eventuella riskfaktorer kunnat minimeras. Vid akut svår UC, som inte svarar på rescue-behandling med infliximab, bör kolektomi utföras. Tidig kontakt med kolorektalkirurg är av yttersta vikt och bör tas innan infliximab ges. Det är viktigt att ett eventuellt beslut om kolektomi inte försenas och därför bör patientens tillstånd dagligen utvärderas tillsammans med kolorektalkirurg. Beslut om en eventuell operation fattas senast fyra till fem dagar efter den första infliximabinfusionen. Information från Läkemedelsverket 2:2012 17

Angående kirurgisk behandling, se vidare Nationella riktlinjer för handläggning av akut svårt skov av ulcerös kolit, http://www.svenskgastroenterologi.se/default2.htm. Data avseende preoperativ infliximabbehandling talar inte för en ökad risk för peri- och postoperativa komplikationer vid enbart kolektomi, medan risken är mer svårbedömd vid rekonstruktiv kirurgi. Tuberkulosscreening och profylax På grund av en ökad risk för tbc rekommenderas screening både för aktiv sjukdom och för latent infektion innan behandling med biologiska läkemedel påbörjas. Beträffande testning och annan screening se Faktaruta 4. Screening och behandling av latent infektion bör utföras av läkare/enhet med vana vid detta eller av tbc-specialist. Infektionsrisker och infektionsprofylax vid inflammatorisk tarmsjukdom och samtidig immunhämmande behandling Det finns relativt få studier av infektionsrisk hos IBD-patienter vid behandling med läkemedel som sätter ned immunförsvaret. Kunskapen extrapoleras delvis från andra patientgrupper, framför allt från patienter med reumatoid artrit. Risken varierar i olika studier avseende behandling med TNF-hämmare, men en tydligt ökad risk för opportunistiska infektioner ses vid kombinationsbehandling. Risken för postoperativa komplikationer, opportunistiska och svåra infektioner ökar, särskilt vid samtidig kortikosteroidbehandling. Infektionsrisken ökar också med stigande ålder (i synnerhet hos patienter över 65 år) och vid co-morbiditet. Med tanke på infektionsrisken vid framtida behandling är det önskvärt att en adekvat infektionsanamnes tas redan vid diagnos av IBD. Alla patienter bör screenas för hepatit B och C, samt för tuberkulos, i god tid innan immunhämmande behandling inleds. HIV-test kan övervägas. Vaccination Vaccinsvar hos IBD-patienter som behandlas med TNFhämmare är fortfarande ett relativt outforskat område och studierna är förhållandevis små. Det saknas belägg för att inaktiverade vacciner orsakar autoimmuna komplikationer eller försämring av IBD-sjukdomen. Levande vacciner MPR (mässling, påssjuka, röda hund), rotavirusvaccin, vattkoppsvaccin, oralt tyfoidvaccin samt gula febernvaccin är de levande vacciner som används i Sverige idag. Dessa bör ges minst en månad innan biologisk behandling, eller annan terapi som nedsätter immunförsvaret, påbörjas. Efter avslutad behandling bör man vänta upp emot ett halvår, beroende på typ av preparat, innan levande vaccin ges. Faktaruta 3. Kliniska index. Syfte: Att spegla sjukdomsaktiviteten. Användning: Utvärdering av behandlingseffekt såväl i studier som i den kliniska vardagen. Innehåll: En kombination av olika kliniska parametrar (antal diarréer, blod i avföringen, buksmärtor, välbefinnande, extraintestinala manifestationer), biokemi (Hb, CRP) samt endoskopisk bild. Crohns sjukdom Crohn s Disease Activity Index (CDAI) Kräver bland annat 1 veckas symtomregistrering, vilket gör det opraktiskt att använda i klinisk vardag. Poäng ges för allmänt välbefinnande, antal diarréer, grad av buksmärta, palpabel resistens i buken, vikt, hematokrit, behov av antidiarroisk medicinering samt eventuella komplikationer som ledvärk eller hudutslag. Poäng: 150 remission, 150 219 mild sjukdom, 220 450 måttlig sjukdom och > 450 svår sjukdom. Ulcerös kolit Mayo Score, ibland kallat Disease Activity Index (DAI eller UCDAI) En kombination av kliniska och endoskopiska parametrar, där antal diarréer, grad av blodtillblandning, endoskopisk bild och läkarens sammanfattande bedömning av svårighetsgraden ingår. Poäng: 2 5 lätt aktivitet, 6 11 måttlig aktivitet och 12 hög aktivitet/svårt skov. Harvey Bradshaw Index (HBI) Poäng ges för samma symtom/fynd som vid CDAI, med undantag av vikt, Hb och medicinering. Poängen beräknas på symtombördan föregående dag. Poäng: 0 4 remission, 5 7 lätt aktivitet, 8 16 måttlig aktivitet och > 16 hög aktivitet/svårt skov. Dessa båda index innefattar inte endoskopisk bild, något som varit svårt att validera vid CD. Exempel på endoskopiskt index vid CD är Crohn s Disease Endoscopic Index of Severity (CDEIS). Walmsley index (eller Simple Clinical Colitis Acitivity Index) innefattar inga endoskopiska parametrar. 18 Information från Läkemedelsverket 2:2012

Vaccin mot tbc (BCG) är ett levande vaccin som inte rekommenderas inför immunhämmande behandling. Mödrar som behandlas med TNF-hämmare under graviditeten bör informeras om att läkemedlet kan överföras via placenta till barnet. Levande vaccin till nyfödda som har exponerats för TNF-hämmare i livmodern rekommenderas inte under de första fem till sex månaderna efter moderns sista injektion under graviditeten. Inaktiverade vacciner Alla vacciner som ingår i det nuvarande barnvaccinationsprogrammet, med undantag av MPR, och de flesta så kallade resevacciner är inaktiverade. De kan ges oberoende av immunhämmande behandling även om effekten, mätt som antikroppssvar, troligtvis försämras om vaccinationen ges under pågående behandling. Inför resor bör eventuell vaccinering diskuteras med infektionsspecialist. Övriga vacciner (till exempel HPV och TBE) kan ges på samma indikationer som till friska individer. Faktaruta 4. Tbc-screening inför behandling med TNF-hämmare. Anamnes - Född i ett land med hög incidens av tbc? - Bott > 3 månader i ett sådant land och haft nära kontakt med lokalbefolkningen? - Levt nära en person med tbc? - Tidigare behandlad för aktiv eller latent tbc? - BCG-vaccinerad? När? Hur många gånger? - Sjukvårdsarbete? - Missbruk? - Symtom på aktiv tbc (hosta, viktnedgång, feber)? Kliniskt status Lungröntgen Immunreaktivitetstest - TST (intrakutant tuberkulintest) Negativt: Gör IGRA-test Om 6 9 mm: Remiss tbc-specialist Om > 9 mm: Behandling för latent tbc - IGRA (Interferon Gamma Release Assays) * Negativt: Ingen åtgärd om riskfaktorer för tbc saknas i anamnes, status och röntgen Positivt: Behandling för latent tbc * om patienten har BCG-vaccinerats efter ett års ålder eller vaccinerats upprepade gånger kan IGRA-test göras direkt då TST kan bli falskt positivt. Faktaruta 5. Genomgång av vaccinationsstatus hos IBD-patienter vid diagnos och inför framtida behandling som nedsätter immunförsvaret. Vaccin Rekommendation Kommentar Grundskydd (difteri, tetanus) Ja. Påfyllnadsdos vart 20:e år Ges i barnvaccinprogrammet vid 14 16 års ålder Pneumokock* Ja. Polysackaridvaccin, påfyllnadsdos vart 5:e år (max 2 doser) alternativt flervalent konjugatvaccin Ökad risk för svårt sjukdomsförlopp Influensa* Ja, årligen Ökad risk för svårt sjukdomsförlopp/ sekundär bakteriell infektion Hepatit B Varicella zoster Överväg, framför allt till personer i riskgrupper** Liberal indikation Anamnes avseende tidigare genomgången sjukdom/vaccinering. Vid osäkerhet tas serologi. Vid seronegativitet ges vaccin Alltid serologi före start av immunnedsättande behandling och efter genomförd grundvaccination Levande vaccin. Ges minst 1 månad före immunnedsättande behandling MPR Anamnes avseende tidigare genomgången sjukdom/vaccinering. Vid osäkerhet tas serologi. Vid seronegativitet eller till patienter som tidigare endast fått en dos, ge vaccin Levande vaccin. Ges minst 1 månad före immunnedsättande behandling * Rekommenderas av Socialstyrelsen till immunsupprimerade patienter. **Vid längre resor, resor till släktingar i endemiska länder eller resor med enklare standard, injektionsmissbruk, sjukvård i endemiska länder eller riskbeteende (oskyddat sex, piercing, tatuering). Information från Läkemedelsverket 2:2012 19

Överväganden under pågående immunhämmande behandling Även lindriga infektionssymtom kan indikera en allvarlig infektion i denna patientgrupp, och patienterna bör bedömas av behandlande läkare samt eventuellt handläggas i samråd med infektionsspecialist. Vid allvarliga infektioner bör den immunhämmande behandlingen sättas ut. Adekvat diagnostik och behandling ska genomföras skyndsamt. Vid frekvent återkommande herpes simplexinfektioner (> 6 gånger/år) bör profylaktisk antiviral medicinering övervägas. Vid kombinerad immunnedsättande behandling med tre preparat eller fler bör profylax mot pneumocystis jirovecii övervägas. För mer information angående övriga infektioner se Riktlinjer för handläggning av infektionsproblem vid immunmodulerande behandling av IBD på http://www.svenskgastroenterologi.se/default2.htm. Malignitetsrisker Lymfom Vid CD föreligger en måttligt ökad risk för lymfoproliferativ sjukdom. Motsvarande riskökning ses inte vid UC. Hos tiopurinbehandlade IBD-patienter ses ingen generellt ökad tumörrisk, men det finns en tre- till femfaldigt ökad risk för lymfom, framför allt non-hodgkin-lymfom. Åldern är troligen en viktig riskfaktor. Under en tioårsperiod med tiopurinbehandling är risken för lymfoproliferativ sjukdom mindre än 1 % hos unga vuxna. Om tiopurinbehandling påbörjas efter 65 års ålder är motsvarande risk 5 %. Majoriteten av lymfomen är Epstein-Barr-virus (EBV)- positiva. Patienter med anamnes på symtomatisk mononukleos tycks vara en särskild riskgrupp. Män som är EBV-negativa när de påbörjar tiopurinbehandling är en annan riskgrupp, då de löper en ökad risk att utveckla fatal mononukleos eller post-mononukleoslymfom. Det är inte klarlagt om kombinationsterapi med tiopuriner och TNF-hämmare är förenad med en ytterligare ökad lymfomrisk, förutom att den är associerad med en betydligt mer sällsynt lymfomform, det hepatospleniska T-cellslymfomet (HSTCL). Studier avseende lymfomrisk vid metotrexatbehandling vid IBD saknas. Data från patienter med reumatoid artrit tyder inte på en ökad risk för lymfom. Det är mycket svårt att uppskatta risken för lymfom vid TNF-hämmarbehandling. Allt från ingen ökad risk till ganska hög risk har rapporterats och den främsta anledningen är att det inte finns några studier som bedömt TNFhämmare i monoterapi. Hudtumörer Det finns en lätt ökad bakgrundsrisk för hudtumörer av så kallad icke-melanomtyp (skivepitelcancer och basaliom) hos CD-patienter. Tiopurinmetaboliter ökar ljuskänsligheten i huden och därmed risken för dessa hudtumörer. En kraftigt ökad risk ses hos transplanterade patienter som står på immunhämmande behandling. En riskökning i storleksordningen två till fyra gånger för den tiopurinbehandlade CDpatienten är bekräftad i flera studier och det tycks finnas ett visst samband med behandlingens längd. Möjligen finns det också en måttlig riskökning vid behandling med TNFhämmare, men underlaget för detta är svagare. Cervixdysplasi/cancer Eftersom en majoritet av cervixcancerfallen är relaterade till HPV-infektion skulle immunsuppression teoretiskt sett kunna öka denna risk. Dock råder fortfarande en kontrovers kring detta och det finns inga övertygande bevis för att tiopuriner skulle öka risken för cervixcancer. Kvinnliga patienter bör vaccineras mot HPV enligt gällande riktlinjer och rekommenderas att genomgå sedvanliga dysplasikontroller. Graviditet och amning 5-ASA Sulfasalazin, balsalazid, mesalazin och olsalazin bedöms samtliga vara säkra avseende behandling under graviditet. Folsyra är viktigt för utvecklingen av neuralröret, varför substitution med 2 mg/dag rekommenderas vid medicinering med sulfasalazin som hämmar absorptionen av folat. Reversibel oligospermi finns rapporterad vid behandling med sulfasalazin. Mesalazin har i studier visats vara säkert i doser upp till 3 g/dag. Det finns inga uppgifter om ökade risker med högre doser. Dessa läkemedel anses även vara säkra vid amning. Kortikosteroider Alla kortikosteroider passerar placenta men konverteras effektivt av placentalt 11-hydroxygenas till mindre aktiva metaboliter, vilket resulterar i en relativt liten påverkan på fostret. Prednisolon metaboliseras snabbare än betametason, varför prednisolon är att föredra under graviditet. Många studier har visat att behandling med kortikosteroider under graviditet är säker. Konsensus är därför att de sammantagna riskerna i samband med graviditet är mycket små, och betydligt mindre än de risker som inflammatorisk aktivitet medför. Det finns begränsade data för budesonid, men sammantaget bedöms även detta preparat vara säkert. Prednisolon uppmäts i låga koncentrationer i bröstmjölk, och för att minimera exponeringen för barnet rekommenderas fyra timmars amningsuppehåll efter oralt intag av detta läkemedel. Tiopuriner Flera studier av tiopurinbehandlade gravida IBD-patienter beskriver normalt graviditetsutfall utan ökad risk för prematurbörd, missfall, missbildningar eller neonatala infektioner. Tiopurinbehandling under graviditet har historiskt sett varit kontroversiellt, men på basis av flera moderna studier rekommenderas att en patient med välinställd azatioprin- eller 6-merkaptopurinbehandling kan fortsätta behandlingen under graviditet och amning. Azatioprin och 6-merkaptopurin är odetekterbara eller detekteras i mycket små mängder i bröstmjölk. Metaboliterna går inte att detektera hos barnet, vilket också stöder att man kan fortsätta tiopurinbehandlingen under amningsperioden. Metotrexat Metotrexat är kontraindicerat vid graviditet eftersom preparatet är teratogent. Intracellulära metotrexatnivåer är inte 20 Information från Läkemedelsverket 2:2012

mätbara efter sex veckors uppehåll. Inför planerad graviditet bör dock kvinnan ha varit utan metotrexat under minst tre månader, vilket också gäller manliga patienter för att neospermatogenesen ska vara opåverkad av läkemedlet. Det finns dock ingen dokumenterad risk för fostermissbildningar på grund av metotrexatexponering hos män. Metotrexat är kontraindicerat vid amning. Kombinationsbehandling I de fall patienten står på kombinationsbehandling med tiopuriner och TNF-hämmare, kan man överväga att sätta ut ett av preparaten. Ett sådant beslut måste dock vägas mot den tidigare sjukdomshistorien och aktuell sjukdomsaktivitet, då pågående inflammation är den största riskfaktorn vid graviditet. TNF-hämmare (infliximab och adalimumab) Det har gått drygt tio år sedan den första TNF-hämmaren (infliximab) introducerades och det finns nu erfarenhet från ett relativt betydande antal gravida patienter som behandlats med dessa preparat utan att graviditetsutfallet skilt sig från normalpopulationens. Det finns dock inga studier på riskerna avseende immunmognad eller malignitet på sikt hos barn till mödrar som behandlats med TNF-hämmare. Eftersom bevisläget är osäkert är det en grannlaga uppgift att avgöra vilken behandling som kan ges till en gravid patient. Transporten av TNF-hämmare över placenta ökar väsentligt efter vecka 26, varför man om möjligt bör sätta ut preparaten vid denna tidpunkt för att minimera påverkan av TNFhämmare på det nyfödda barnet. Detta måste dock vägas mot risken för skov, som utgör en signifikant risk för såväl fostret som kvinnan och därmed bör bedömas individuellt (Rekommendationsgrad D). Behandlingen med TNFhämmare kan återupptas efter förlossningen. Vid behandling med adalimumab eller infliximab är anti-tnf-antikroppar inte mätbara, eller endast mätbara i mycket små mängder, i bröstmjölken. De har heller inte uppmätts i barnets cirkulation varför riskerna för barnet under amning troligen är små. Beträffande vaccinationsråd till barn till mödrar som behandlats med TNF-hämmare under graviditet var god se också avsnittet Vaccination. Antibiotika Enligt en studie kan metronidazol ge ökad risk för läppgomspalt, varför man avråder från behandling med detta under första trimestern. Ciprofloxacin, liksom övriga kinoloner, har hög affinitet för benvävnad och brosk och kan hos barn ge artropatier, och bör därför undvikas under första trimestern. Bägge preparaten utsöndras i bröstmjölk och bedöms därför som olämpliga under amningsperioden. Symtomlindrande läkemedel Loperamid bör undvikas på grund av ökad risk för hypospadi enligt vissa studier. Riskerna vid amning anses vara låga, men data saknas. Information från Läkemedelsverket 2:2012 21

APPENDIX Patogenetiska mekanismer vid IBD Vid Crohns sjukdom och ulcerös kolit är både det medfödda (innata) och det förvärvade (adaptiva) immunsystemet aktiverat, se Figur 1. Orsaken till den kontinuerliga immunresponsen är okänd. I det innata immunsystemet ingår bland annat dendritiska celler, monocyter/makrofager, mastceller samt neutrofila och eosinofila granulocyter. Vid stimulering kommer ett svar inom bara några minuter, och det varar cirka tolv timmar. Detta system är relativt ospecifikt och saknar minne. Det adaptiva immunsystemet omfattar B-lymfocyter och T-lymfocyter. Detta immunsystem reagerar långsammare än det innata och svaret med antikroppsproduktion eller aktivering av tillräckligt många effektorceller kan dröja flera dagar. Det adaptiva systemet är specifikt och har minne. Patogenesen vid IBD är okänd. Den rådande hypotesen talar för att hos patienter med genetiskt anlag uppstår inflammationen på grund av ett inadekvat ( överaktivt ) immunsvar på tarmens bakterieflora. Framför allt anses aktiverade T-celler ha en central betydelse, särskilt vid Crohns sjukdom. Inflammationen föregås av en defekt i slemhinnebarriären i kombination med yttre miljöfaktorer (Figur 2). Figur 1. Innata och adaptiva immunsystemet Innata systemet Epitel Dentritiska celler Monocyt/ Makrofager Neutrofiler Timmar Adaptiva systemet T-lymfocyter B-lymfocyter Dagar Effektorceller Antikroppar 0 6 12 0 3 6 Immunhämmande effekter av läkemedelsbehandling Kortikosteroider Kortikosteroider binder till en intracellulär receptor i cellens cytoplasma och bildar ett komplex som binder till glukokortikoidresponsiva element i DNA. Detta leder dels till syntes av antiinflammatoriska proteiner, dels till syntes av proteiner som kan orsaka biverkningar, bland annat påverkan av glukoneogenesen. Ovan nämnda komplex kan även direkt hämma bildningen av andra proteiner, till exempel IL-1 och IL-2, genom att binda till element som dämpar genuttryck eller konkurrerar med co-aktivatorer i cellkärnan. Komplexet har även en indirekt hämmande effekt på syntesen av inflammatoriska proteiner som IFN-γ och TNF-α genom blockad av transkriptionsfaktorerna AP1 och NF-κB. Kortikosteroider har flera biverkningar, vilket begränsar långtidsanvändandet, såsom dyspepsi, akne, månansikte, ödem, sömn- och humörpåverkan, sjukdomskänsla, myalgi, artralgi, glukosintolerans, hypokalemi, infektionskänslighet, katarakt, osteoporos, osteonekros, myopati, binjurepåverkan och ökat intrakraniellt tryck. Aminosalicylater (5-ASA, mesalazin) Aminosalicylater verkar lokalt i tarmslemhinnan där de påverkar produktionen av flera faktorer. De är dels ligander till transkriptionsfaktorn PPARγ som i sin tur nedreglerar NF-κB, dels blockerar de arakidonsyrametabolismen, vilket leder till minskad produktion av prostaglandiner, kemotaktiska substanser och inflammatoriska proteiner. 5-ASA-preparat lämpar sig för långtidsbehandling och har relativt få biverkningar. Bland biverkningarna kan nämnas huvudvärk, buksmärta, diarré, akut intolerans (kan likna ett aktivt inflammatoriskt skov). Interstitiell nefrit och nefrotiskt syndrom är ovanligt. Michael Eberhardsson Figur 2. Bakterieflora Födoantigen Miljö Mucus Defensiner Bakterier Genetiska defekter i - mucusabarriären - innata immunsystemet Adaptiva immunsystemet T-cellsdriven inflammation IL-17 INF-γ L-2 IL-13 Autofagi NOD Dendritiska celler Innata immunsystemet Makrofager Neutrofiler Th1, TH2, Th17 Treg IL-10 Barriärdefekt Immundysfunktion 2011 Marsal/Eberhardsson 22 Information från Läkemedelsverket 2:2012

Tiopuriner Azatioprin och merkaptopurin metaboliseras till flera olika metaboliter där tioguaninnukleotider (6-TGN) i huvudsak anses svara för de immunhämmande effekterna. 6-TGN inkorporeras direkt i cellernas nukleinsyrasyntes, vilket leder till brott på DNA, samt har en direkt inhiberande effekt på purinsyntesen. Detta leder till immunmodulering och antiproliferation. Metaboliterna hämmar även direkt intracellulära signalvägar i lymfocyter, vilket inducerar programmerad celldöd (apoptos) av T-lymfocyter. Tioguaninerna verkar också på dendritiska celler samt hämmar uttrycket av ett flertal cytokingener. En antibakteriell effekt har också påvisats. Preparaten har en långsamt insättande verkan varför slutlig utvärdering av effekten kan göras först efter tre till sex månader. Exempel på biverkningar som ses av tiopuriner är intolerans (vanligt), influensaliknande symtom som myalgi och huvudvärk, diarré, myelotoxicitet (leukopeni), levertoxicitet och pankreatit. Risken för malignitetsutveckling berörs i avsnittet Malignitetsrisker. Metotrexat Metotrexat är en folsyraanalog som hämmar den intracellulära folsyrametabolismen. Detta leder till minskad omvandling av homocystein till metionin och därmed hämmas DNA-syntesen. Metotrexat har även en immunhämmande effekt via ökning av intracellulärt adenosin, vilket minskar frisättningen av inflammatoriska cytokiner (TNF-α, IL-1 och IL-6) från monocyter och minskar den oxidativa stressen i neutrofiler. Metotrexat är mycket teratogent, vilket måste beaktas vid eventuell behandling av personer i fertil ålder. Preparatet är framför allt associerat med gastrointestinala biverkningar, men risken kan reduceras genom samtidig behandling med folsyra. Exempel på biverkningar är illamående, dyspepsi, stomatit och diarré, leverpåverkan och interstitiell pneumonit (lungfibros). Behandling med TNF-hämmare TNF-hämmare är antikroppar som neutraliserar lösligt TNF-α, och därmed minskar den inflammatoriska aktiviteten. Antikropparna binder även till membranbundet TNF-α på T-lymfocyter, vilket leder till cellmedierad cytotoxicitet då makrofager, dendritiska celler och NK-celler dödar T- lymfocyter. När antikroppen binds till T-lymfocyter aktiveras även komplementsystemet som lyserar cellen. Vidare sker en intracellulär fosforylering, vilket aktiverar signalvägar som inducerar apoptos och hämmar cytokinfrisättning från T-lymfocyterna (bland annat TNF-α, IL-1β, IL-10 och IL-12). TNF-hämmare är potenta läkemedel och bland de rapporterade biverkningarna kan nämnas akuta infusionsreaktioner, anafylaxi, ledbesvär, feber, myalgi, sjukdomskänsla, sena överkänslighetsreaktioner, infektionskänslighet (inklusive reaktivering av latent tuberkulos), debut eller exacerbation av centralt demyeliniserande sjukdomar (inklusive optikusneurit och multipel skleros), samt perifera demyeliniserande störningar och psoriasisliknande hudförändringar. Risken för malignitetsutveckling berörs i avsnittet Malignitetsrisker. Stor försiktighet, med noggrann monitorering, ska iakttas vid behandling av patienter med hjärtsvikt (NYHA I II) och preparatgruppen ska helt undvikas till patienter med svår hjärtsvikt (NYHA III IV). Kvalitetsgradering av evidens (efter NHS Research and Developement, 1999; http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp#levels). 1 a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet 1 b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie 1 c Allt eller intet uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla 2 a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet 2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.) 2 c Utfallsstudier ( Outcomes Research ) 3 a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet 3 b Individuella fall-kontrollstudier 4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet 5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc. Gradering av rekommendationer A Baseras på evidensgrad 1a, b eller c B Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och b C Baseras på evidensgrad 4 D Baseras på evidensgrad 5 Information från Läkemedelsverket 2:2012 23

Deltagarlista En sammanställning av deltagarnas jävsförhållanden finns publicerad på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se Professor, överläkare Sven Almer Institutionen för Klinisk och Experimentell medicin Linköpings Universitet samt Magtarmmedicinska kliniken Universitetssjukhuset 581 85 Linköping Docent, överläkare Ragnar Befrits Karolinska Universitetssjukhuset/Solna Gastrocentrum medicin 171 76 Stockholm Överläkare Jan Björk Karolinska Universitetssjukhuset/Solna Gastrocentrum Medicin 171 76 Stockholm Docent, tf. överläkare Marie Carlson Akademiska sjukhuset Mag-tarmmottagningen Sektionen för gastroenterologi OTM-divisonen 751 85 Uppsala Biträdande överläkare Michael Eberhardson Karolinska Universitetssjukhuset/Solna Gastrocentrum Medicin 171 76 Stockholm Docent, överläkare Britt-Marie Eriksson Akademiska sjukhuset VO Infektionssjukdomar 751 85 Uppsala Docent Nils Feltelius Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Med dr Lennart Forslund Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Docent, överläkare Olof Grip Skånes universitetssjukhus Gastrokliniken 205 02 Malmö Assistent Malika Hadrati Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Docent, överläkare Jonas Halfvarson Universitetssjukhuset Örebro Sektionen för gastroenterologi, Medicinkliniken 701 85 Örebro Docent, överläkare Erik Hertervig Skånes universitetssjukhus Gastrokliniken 221 85 Lund Överläkare, biträdande smittskyddsläkare Helena Hervius Askling Smittskydd Stockholm Box 17533 118 91 Stockholm Farmacie magister Pernilla Magnusson Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala ST-läkare, Ph.D. Jan Marsal Skånes universitetssjukhus Gastrokliniken 221 85 Lund Överläkare Pär Myrelid Universitetssjukhuset Kirurgiska kliniken 581 85 Linköping Docent, överläkare Berit Sternby Skånes universitetssjukhus Gastrokliniken 221 85 Lund Överläkare Mari Thörn Akademiska sjukhuset Mag-tarmmottagningen Sektionen för gastroenterologi OTM-divisonen 751 85 Uppsala 24 Information från Läkemedelsverket 2:2012