Måttlig effekt med gabapentinanalogen pregabalin vid neuropatisk smärta

1(10) Läkemedel: Lyrica (pregabalin) Företag: Pfizer Godkänt för försäljning: 2004-07-06 Granskat: 2006-05-05 Utlåtande från Läksaks expertgrupp för smärta Pregabalin har samma verkningsmekanism som gabapentin. Entydiga bevis för att pregabalin skulle ha någon fördel framför gabapentin saknas eftersom någon direkt jämförelse inte har publicerats. Vidare saknas jämförande studier mellan pregabalin och förstahandsläkemedlet vid neuropatisk smärta, det vill säga amitriptylin, Tryptizol som har ett lägre NNT. Måttlig effekt med gabapentinanalogen pregabalin vid neuropatisk smärta Sammanfattning Pregabalin, Lyrica, är en analog till gabapentin, som i Kloka Listan 2006 rekommenderas som andrahandspreparat vid neuropatisk smärta. Verkningsmekanismen för pregabalin är densamma som för gabapentin. Båda läkemedlen blockerar den så kallade alfa-2-delta-subenheten på en N-P/Q spänningsberoende kalciumkanal, som uppregleras i samband med neuropatiska smärttillstånd på försöksdjur. Skillnaden mellan pregabalin och gabapentin ligger i att upptaget av pregabalin är mera förutsägbart. För gabapentin noterades att en dosökning inte alltid resulterade i en motsvarande plasmakoncentrationshöjning. Pregabalin har studerats i doser mellan 150 och 600 mg. Dosresponskurvan vid diabetesneuropati verkar vara ganska flack eftersom dosökningen från 300 till 600 mg inte medförde någon nämnvärd effektökning. Däremot verkar det som om 600 mg resulterar i en bättre smärtlindring än 300 mg vid postherpetisk neuralgi. Huruvida pregabalin är bättre än gabapentin kan inte bedömas, eftersom direkta jämförande studier inte har genomförts. Skillnaden mot placebo är dock i samma storleksordning som för gabapentin. Detta trots att patienter som inte hade svarat på gabapentin tidigare exkluderades från flera pregabalinstudier. Någon jämförande studie mellan pregabalin och förstahandsmedlet vid neuropatisk smärta, amitriptylin, har inte publicerats. Farmakologisk profil / verkningsmekanism Pregabalin lanseras som en vidareutveckling av gabapentin. Båda substanserna har strukturella likheter med den inhibitoriska neurotransmittorn GABA, men

2(10) aktiverar vare sig GABA A - eller GABA B - receptorer. Den exakta verkningsmekanismen vid neuropatisk smärta är oklar [1]. För närvarande är den mest sannolika verkningsmekanismen en blockad av vissa spänningsberoende (Voltage gated) kalciumkanaler, som har en α2δ-1 subenhet. Såväl pregabalin som gabapentin binder till denna subenhet [2]. Farmakokinetik Absorption Pregabalin absorberas snabbt och maximala plasmakoncentrationer uppnås inom cirka 1,3 timmar. Biotillgängligheten ligger runt 90 %. Upptaget är linjärt inom intervallet 1 600 mg. (SPC) [3]. Distribution Pregabalin har en skenbar distributionsvolymen på 0,56 l/kg. Plasmaproteinbindning förekommer ej. Metabolism Pregabalin metaboliseras ej, utan utsöndras oförändrat i urinen, vilket innebär att plasmakoncentrationen ökar med minskade njurfunktion. Plasmahalveringstiden är cirka 6 timmar vid normal njurfunktion och oberoende av dosen. Preparatet doseras 2 3 gånger/dygn. Steady state-koncentration uppnås inom 24 48 timmar. Klinisk prövning Effekten av pregabalin har studerats i dubbelblinda och randomiserade prövningar på patienter med diabetesneuropati [4] eller postherpetisk neuralgi [5]. En studie inkluderade patienter med antingen diabetespolyneuropati eller postherpetisk neuralgi [6]. I denna studie var smärtintensiteten 6,6 6,7. Av de patienter som behandlades med pregabalin hade 48 52 procent en mer än 50-procentig smärtlindring, att jämföras med 24 procent i placebogruppen. Detta motsvarar ett NNT mellan 3,5 4,2. Samtliga studier jämför pregabalin med placebo. Vare sig studier som jämför pregabalin med gabapentin eller studier som jämför pregabalin med amitriptylin har publicerats. Diabetesneuropati Pregabalin har studerats i sex studier med en duration mella fem och tolv veckor [4]. Tre studier förekommer endast som abstrakt (Sharma et al 2000; Strojek et al 2004; Toelle et al 2004) och delar av deras resultat sammanfattas i översikten av Frampton och Scott 2004. Tre studier har publicerats [7,8,9].

3(10) Tabell 1. Diabetesneuropati, publicerade studier duration pregabalin placebo ref. 5 veckor 75 mg (n=77) 300 mg (n=81) 600 mg (n=82) n = 97 [7] 6 veckor 150 mg (n=79) 600 mg (n=82) N = 85 [8] 8 veckor 300 mg (n=76) N = 70 [9] De tre publicerade studierna hade liknande inklusionskriterier. 1. Patienter med typ 1- eller typ 2- diabetes 2. Symmetrisk polyneuropati med duration mellan ett och fem år. 3. Smärtintensitet 4/10. 4. HbA1C under 11 % Patienter som inte hade svarat på gabapentin i dosering över 1200 mg/dag exkluderades [7,9]. Huvudeffektmåttet var smärtskattningen. Den basala smärtintensiteten låg mellan 6,1 och 6,9/10. Den placebokorrigerade smärtminskningen under den sista veckan av behandlingsperioden redovisas i Tabell 2. Vidare redovisas även andelen patienter som når en mer än 50-procentig smärtlindring (Tabell 3). Detta mått brukar i smärtsammanhang användas för att beräkna number needed to treat (NNT), det vill säga antalet patienter som måste behandlas för att en patient skall ange en smärtlindring som överstiger 50 procent (Tabell 4). Tabell 2. Placebokorrigerad smärtminskning vid smärtsam diabetesneuropati pregabalin pregabalin pregabalin pregabalin ref. 75 mg/dygn 150 mg/dygn 300 mg/dygn 600 mg/dygn 0,2 0,9 1,1 [7] 0,5 1,3 [8] 1,7 [9] Smärtintensitetsminskning på 10-gradig VAS-skala Tabell 3. Responder rate vid smärtsam diabetesneuropati pregabalin pregabalin pregabalin placebo ref. 150 mg/dygn 300 mg/dygn 600 mg/dygn 46 % 48 % 18 % [7] 20 % 40 % 15 % [8] 40 % 15 % [9] Andel patienter med > 50 procent smärtlindring

4(10) Tabell 4. Number needed to treat (NNT) vid smärtsam diabetesneuropati pregabalin pregabalin pregabalin gabapentin (8 v) ref. 150 mg/dygn 300 mg/dygn 600 mg/dygn 900-3600 mg 3,6 3,3 [7] 20 4 [8] 4 [9] 3,7 [10] NNT för > 50 % smärtlindring Effekt vid smärtsam diabetesneuropati - sammanfattning Tre välgjorda studier indikerar att man kan räkna med att var tredje eller var fjärde patient med smärtsam diabetesneuropati kan räkna med att få en smärtlindring som överstiger 50 procent. Den lägsta effektiva dosen är 300 mg/dygn. Dubblering av dosen till 600 mg/dygn förefaller inte resultera i en bättre smärtlindring. Effekten av pregabalin vid diabetesneuropati ligger i samma storleksordning som för gabapentin. Jämförande studier med gabapentin saknas. Jämförande studier med amitriptylin saknas. Postherpetisk neuralgi Pregabalin har studerats i tre studier med en duration mellan åtta [11, 12] och tretton veckor [13] (Tabell 5). Inklusionskriterier var likartade i samtliga studier: 1. Smärta mer än 3 månader eller 6 månader efter läkning av Herpes zosterhudlesioner. 2. Smärtintensitet 4/10. Patienter som inte hade svarat på gabapentin i doser 1200 mg exkluderades i två studier (Sabatowski och Dworkin). Om patienterna stod på konstant dosering av NSAID eller antidepressiva fick de ha kvar detta under förutsättning att inga dosjusteringar gjordes. Patienter som behandlades med bensodiazepiner eller antiepileptika exkluderades. Tabell 5. Postherpetisk neuralgi, publicerade studier duration pregabalin placebo ref. 8 veckor 300-600 mg (n=89) n = 84 [11] 8 veckor 150 mg (n=81) 300 mg (n=76) 13 veckor 150 mg (n=87) 300 mg (n=98) 300 600mg (n=90) N = 81 [12] N = 70 [13]

5(10) Samtliga studier hade samma primära effektvariabel. Medelvärdet på basal smärtintensitet låg mellan 6,3 och 7 på den 10-gradiga VAS-skalan. Den placebokorrigerade smärtminskningen under den sista veckan av behandlingsperioden redovisas i Tabell 6. Tabell 6. Placebokorrigerad smärtminskning vid postherpetisk neuralgi pregabalin pregabalin pregabalin ref. 150 mg/dygn 300 mg/dygn 300-600 mg/dygn 1,6 [11] 1,4 1,8 [12] 0,3 0,8 1,5 [13] Smärtintensitetsminskning på 10-gradig VAS-skala Andelen patienter som uppvisar en mer än 50 procent smärtlindring redovisas i samtliga studier (Tabell 7). Dessa uppgifter kan enkel räknas om till NNT (se ovan). (Tabell 8) Tabell 7. Responder rate vid postherpetisk neuralgi pregabalin pregabalin pregabalin placebo ref. 150 mg/dygn 300 mg/dygn 300/600 mg/dygn 50 % 20 % [11] 26 % 28 % 10 % [12] 26 % 27 % 38 % 8 % [13] Andel patienter med > 50 procent smärtlindring Tabell 8. Number needed to treat (NNT) vid postherpetisk neuralgi pregabalin pregabalin pregabalin gabapentin (8 v) ref 150 mg/dygn 300 mg/dygn 300/600 mg/dygn 900-3600 mg 3,3 [11] 6,3 5,6 [12] 5,5 5,3 3,3 [13] 5,9 [14] 5,0 5,6 [15] NNT: Hur många patienter måste behandlas för att en får en smärtlindring som överstiger 50 procent Effekt vid smärtsam postherpetisk neuralgi - sammanfattning Tre välgjorda studier tyder på att mellan en av tre till en av sex patienter med smärtsam postherpetisk neuralgi kan räkna med en smärtlindring som överstiger 50 procent under behandling med pregabalin. Det verkar som om man måste komma upp i maximal dos, det vill säga 600mg/dygn (vid normal njurfunktion) för att för att nå ett NNT på 3,3. Denna dos av pregabalin kan vara något effektivare än gabapentin.

6(10) Effekten av pregabalin i maximal dosering vid postherpetisk neuralgi förefaller vara något bättre än för gabapentin. Jämförande studier med gabapentin saknas. Jämförande studier med amitriptylin saknas. Biverkningar Drygt en tredjedel av de patienterna som erhåller de effektiva doserna av pregabalin anger yrsel eller somnolens som biverkan. Det förefaller som om dessa biverkningar är dosberoede. Samtidigt förbättrades sömnkvaliteten hos patienter som behandlades med pregabalin. Kan det vara så att om man blir trött på dagen sover man bättre på nätterna? En av tio patienter som får effektiva doser av pregabalin får perifera ödem (Tabell 5). Tabell 9. Vanliga biverkningar pregabalin pregabalin pregabalin pregabalin placebo ref. 75 mg/dygn 150 mg/dygn 300 mg/dygn 600 mg/dygn # Yrsel 8 % 27 % 39 % 5 % [7] 10 % 38 % 2 % [8] 36 % 11 % [9] 28 % 12 % [11] 12 % 28 % 15 % [12] 16 % 33 % 37 % 10 % [13] Somnolens 4 % 24 % 27 % 4 % [7] 5 % 22 % 4 % [8] 20 % 3 % [9] 25 % 7 % [11] 15 % 24 % 7 % [12] 9 % 11 % 26 % 4 % [13] Perifera ödem 4 % 7 % 13 % 2 % [7] 4 % 17 % [8] 11 % 1 % [9] 19 % 2 % [11] 3 % 13 % 0 % [12] 12 % 14 % 13 % 11 % [13] # I studierna [11, 13] erhöll endast patienter med kreatininklearance > 60 ml/min dosen 600 mg. Andelen studieavbrott är en viktig parameter för tolerabilitet och effekt. Studieavbrott kan bero på många saker, bland annat hur motiverade patienterna är. Dessutom ger uppgifter som jämför utfallet med placebogruppen en indikation på hur bra läkemedlen fördras eller hur bra effekten är. Fler patienter med postherpetisk neuralgi avbryter studien i förtid jämfört med diabetesneuropati. Generellt verkar det som om pregabalin fördras väl (Tabell 10a, 10 b). Tabell 10a. Studieavbrott

7(10) pregabalin 75 mg/dygn pregabalin 150 mg/dygn pregabalin 300 mg/dygn pregabalin 600 mg/dygn pregabalin # 300/600 mg placebo ref. Diabetesneuropati 13 % 6,2 % 14,6 % 8,2 % [7] 5.1 % 2,5 % biv 14,5 % 10,5 % biv 12,2 % 8,5 % biv 15,3 % 4,7 % biv 11,4 % 2,9 % biv [8] [9] 12 % 11 % biv 30 % 8 % biv 21 % 16 % biv 37 % 15 % biv Postherpetisk neuralgi 35 % 32 % biv 37 % 21 % biv 12 % 4.8 % biv 25 % 10 % biv 37 % 5 % biv biv anger andelen patienter som angav att de avbröt på grund av biverkning. # endast patienter med Cl > 60 ml/min dosen 600 mg. [11] [12] [13] Tabell 10 b. Studieavbrott i studie som inkluderade diabetesneuropati och postherpetisk neuralgi pregabalin 600 mg pregabalin flexibel dos Placebo Ref. 150 600 mg 38 % 35 % 46 % [6] 25 % biv 17 % biv 8 % biv biv anger andelen patienter som angav att de avbröt pga biverkning. Biverkningar enligt produktmonografin (SPC) [3] Mycket vanliga biverkingar > 1/10 Yrsel, somnolens Vanliga biverkningar (1/10 1/100) Ökad aptit/viktökning, irritabilitet, trötthet, perifert ödem, euforiskt stämningsläge, confusion, berusningskänsla, nedsatt uppmärksamhet, koordinationssvårigheter, minnesstörning, dimsyn, diplopi, dysartri, vertigo, tremor, ödem, ataxi,, minskad libido, erektil dysfunktion, gångrubbning, parestesi, muntorrhet, förstoppning, kräkning, flatulens, Mindre vanliga biverkningar (1/100 1/1000) Anorexi, depersonalisation, rastlöshet, depression, agitation, humörsvängningar, asteni, stupor, förvärrad insomnia, sänkt stämningsläge, svårighet att finna ord, hallucination, onormala drömmar, panikattack, apati, kognitiv störning, talsvårigheter, intentionstremor, hypoestesi, synfältsdefekt, nystagmus, myoklonus, hyporeflexi, dyskinesi, psykomotorisk hyperaktivitet, postural yrsel, syncope, takykardi, rodnad, vallningar, svettningar, dyspné, åtstramningskänsla i bröstet, hyperestesi, oral hypoestesi, muskelryckning, ageusi, brännande känsla, törst, synförändringar, torra ögon, ögonsvullnad, nedsatt synskärpa, ögonsmärta, astenopi, ökat tårflöde, nästorrhet, bukutspändhet, ökad salivation, gastroesofageal refluxsjukdom, ökad libido, anorgasmi, fördröjd ejakulation, sexuell dysfunktion,

dysuri, urininkontinens, papulösa utslag, ledsvullnad, muskelkramp, myalgi, artralgi, ryggsmärta, smärta i armar och ben, muskelstelhet, fall, förhöjt ALAT, förhöjt blodkreatininfosfokinas, förhöjt ASAT, minskning av antalet blodplättar 8(10) Interaktioner och dosjustering Eftersom pregabalin inte metaboliseras utan utsöndras oförändrad i urinen är risken för farmakokinetiska interaktioner obefintlig. Däremot kan läkemedel som sätter ned njurfunktionen öka plasmakoncentrationen av pregabalin. Farmakodynamiska interaktioner med andra läkemedel med likande biverkningar som yrsel trötthet (till exempel bensodiazepiner eller opioider) och perifera ödem kan medföra att dessa biverkningar förstärks. Dosering vid nedsatt njurfunktion Dosjustering behövs för patienter med nedsatt njurfunktion (Tabell 11). Tabell 11. Dosanpassning enligt kreatininklearance Kreatininklearance Maximal dygnsdos pregabalin > 60 ml/min 600 mg 30 60 ml/min 300 mg 15 30 ml/min 150 mg < 15 ml/min 75 mg Uppgifter hämtade ur SPC Plasmakoncentrationer av pregabalin bestämdes i en studie [8]. Man visar att den predicerade koncentrationen stämmer väl överens med koncentrationen i plasma. Ett terapeutiskt intervall inom vilket pregabalin utövar sin effekt har dock inte beskrivits. Graviditet och amning Data från behandling av gravida kvinnor med pregabalin saknas. Djurstudier pekar på att fosterutvecklingen kan störas hos råttor. Pregabalin utsöndras sannolikt i bröstmjölk och amning rekommenderas ej. Kostnadsaspekter Angivna kostnader är årskostnad baserad på priser mars 2006: Lyrica pregabalin 300 mg/dygn 8 457:- kr pregabalin 600 mg/dygn : 13 074:- kr Alternativ ur Kloka Listan 2006 Gabapentin Nycomed gabapentin 900 mg/dygn: 3 202:- kr gabapentin 3 600 mg/dygn: 11 283:- kr

9(10) Tryptizol amitriptylin 10 mg/dygn: amitriptylin 100 mg/dygn: 157:- kr 471:- kr Carl-Olav Stiller Birgitta Norstedt Wikner Paul Hjemdahl docent, bitr. överläkare bitr.överläkare professor Avd för klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna Referenser 1. Sills GJ. The mechanisms of action of gabapentin and pregabalin. Curr Opin Pharmacol. 2006 Feb;6(1):108-13. 2. Stahl SM. Anticonvulsants and the relief of chronic pain: pregabalin and gabapentin as alpha(2)delta ligands at voltage-gated calcium channels. J Clin Psychiatry. 2004 May;65(5):596-7. 3. SPC Lyrica hämtat från www.fass.se / LIF 2006-03-10. 4. Frampton JE, Scott LJ. Pregabalin: in the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy. Drugs. 2004;64(24):2813-20; discussion 2821. Review. 5. Frampton JE, Foster RH. Pregabalin: in the treatment of postherpetic neuralgia. Drugs. 2005;65(1):111-8; discussion 119-20. Review. 6. Freynhagen R, Strojek K, Griesing T, Whalen E, Balkenohl M. Efficacy of pregabalin in neuropathic pain evaluated in a 12-week, randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled trial of flexible- and fixed-dose regimens. Pain. 2005 Jun;115(3):254-63. 7. Lesser H, Sharma U, LaMoreaux L, Poole RM. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy: a randomized controlled trial. Neurology. 2004 Dec 14;63(11):2104-10. 8. Richter RW, Portenoy R, Sharma U, Lamoreaux L, Bockbrader H, Knapp LE. Relief of painful diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: a randomized, placebocontrolled trial. J Pain. 2005 Apr;6(4):253-60. 9. Rosenstock J, Tuchman M, LaMoreaux L, Sharma U. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial. Pain. 2004 Aug;110(3):628-38. 10. Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, Schwartz SL, Fonseca V, Hes M, LaMoreaux L, Garofalo E. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus: a randomized controlled trial. JAMA. 1998 Dec 2;280(21):1831-6. 11. Dworkin RH, Corbin AE, Young JP Jr, Sharma U, LaMoreaux L, Bockbrader H, Garofalo EA, Poole RM. Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized, placebo-controlled trial. Neurology. 2003 Apr 22;60(8):1274-83.

12. Sabatowski R, Galvez R, Cherry DA, Jacquot F, Vincent E, Maisonobe P, Versavel M; 1008-045 Study Group. Pregabalin reduces pain and improves sleep and mood disturbances in patients with post-herpetic neuralgia: results of a randomised, placebo-controlled clinical trial. Pain. 2004 May;109(1-2):26-35. 10(10) 13. van Seventer R, Feister HA, Young JP Jr, Stoker M, Versavel M, Rigaudy L. Efficacy and tolerability of twice-daily pregabalin for treating pain and related sleep interference in postherpetic neuralgia: a 13-week, randomized trial. Curr Med Res Opin. 2006 Feb;22(2):375-84. 14. Rowbotham M, Harden N, Stacey B, Bernstein P, Magnus-Miller L. Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized controlled trial. JAMA. 1998 Dec 2;280(21):1837-42. 15. Rice AS, Maton S; Postherpetic Neuralgia Study Group. Gabapentin in postherpetic neuralgia: a randomised, double blind, placebo controlled study. Pain. 2001 Nov;94(2):215-24.