BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN Somavert 10 mg pulver och vätska till injektionsvätska, lösning. 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje injektionsflaska innehåller 10 mg pegvisomant. Efter upplösning innehåller 1 ml lösning 10 mg pegvisomant. Pegvisomant framställs med rekombinant DNA-teknik i ett E.Coli system. Beträffande hjälpämnen se punkt LÄKEMEDELSFORM Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning. Pulvret är vitt till svagt benvitt. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Behandling av patienter med akromegali som inte svarat tillräckligt på kirurgisk behandling och/eller strålbehandling, och för vilka behandling med somatostatinanaloger ej normaliserat IGF-1 nivåerna eller kunnat tolereras. 4.2 Dosering och administreringssätt Behandling bör påbörjas under överinseende av läkare med erfarenhet av akromegalibehandling. Att fortsätta behandling med somatostatinanaloger eller ej bör övervägas eftersom kombinationsbehandling med SOMAVERT ej har studerats. En initial dos på 80 mg bör ges subkutant under medicinskt överinseende. Därefter ges SOMAVERT 10 mg, upplöst i 1 ml vatten för injektionsvätskor, dagligen i form av en subkutan injektion. Dosjusteringar bör baseras på IGF-I nivåer. Nivåerna av IGF-I i serum bör mätas med fyra till sex veckors intervall och eventuella dosjusteringar bör göras i steg om 5 mg/dag, för att ställa in IGF-Inivån i serum inom det intervall som är normalt för åldern och som ger en optimal klinisk effekt. Den maximala dosen bör inte överstiga 30 mg/dag. Äldre patienter Ingen dosjustering behövs. Barn Läkemedlets säkerhet och effekt vid behandling av barn har inte säkerställts. Patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion Läkemedlets säkerhet och effekt vid behandling av patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion har inte fastställts. 2

3 Känsligheten för insulin kan öka efter påbörjad behandling med Somavert. Risk för hypoglykemi har iakttagits hos vissa diabetespatienter som behandlades med insulin eller perorala antidiabetika då de fått SOMAVERT. För patienter med diabetes mellitus kan därför dosen av insulin eller perorala antidiabetika behöva minskas (se punkt 4.4 och 4.5). 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot pegvisomant eller mot något hjälpämne. 4.4 Varningar och försiktighetsmått vid användning Tumörer som utsöndrar tillväxthormon kan ibland växa och därmed orsaka allvarliga komplikationer (t ex inskränkning av synfältet). Behandling med SOMAVERT minskar ej tumörstorlek. Alla patienter med denna typ av tumörer bör övervakas noggrant för att undvika en eventuell ökning av tumörstorleken under behandlingen. SOMAVERT är en potent antagonist mot tillväxthormon. Vid tillförsel av SOMAVERT kan underskott på tillväxthormon uppkomma, trots att nivåerna av tillväxthormon i serum är förhöjda. Koncentrationen av IGF-I i serum bör monitoreras och hållas inom normalintervallet för åldern genom justering av doseringen av SOMAVERT. Serumkoncentrationerna av alaninaminotransferas (ALAT) och aspartattransaminas (ASAT) bör mätas med fyra till sex veckors intervall under de första sex månadernas behandling med SOMAVERT, eller fortlöpande hos patienter som uppvisar tecken på hepatit. Obstruktiv gallsjukdom bör uteslutas hos patienter som har förhöjda ALAT- och ASAT-nivåer och hos patienter som tidigare behandlats med någon somatostatinanalog. Behandling med SOMAVERT ska avbrytas om tecken på leversjukdom kvarstår. I en studie med SOMAVERT till diabetespatienter som behandlades med insulin eller perorala antidiabetika iakttogs risk för hypoglykemi hos dessa patienter. Därför kan dosen insulin eller perorala antidiabetika behöva minskas för patienter med akromegali och diabetes mellitus (se punkt 4.2 och 4.5). Den terapeutiska nyttan av en sänkning av nivån av IGF-I, som förbättrar patientens kliniska tillstånd, kan möjligen medföra en ökad fertilitet hos kvinnliga patienter. Patienterna bör uppmanas använda lämpliga preventivmedel om så krävs. SOMAVERT rekommenderas ej under graviditet (se punkt 4.6). Att använda SOMAVERT i kombination med andra läkemedel för behandling av akromegali har ej studerats i större omfattning. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Interaktioner mellan SOMAVERT och andra läkemedel har ej utvärderats i formella studier. Patienter som får insulin eller perorala antidiabetika kan kräva dosminskningar av dessa läkemedel på grund av att pegvisomant påverkar insulinkänsligheten (se punkt 4.2 och 4.4). SOMAVERT har en tydlig strukturell likhet med tillväxthormon, vilket gör att det korsreagerar i kommersiellt tillgängliga analysmetoder för tillväxthormon. Eftersom serumhalten av SOMAVERT vid tillförsel av terapeutiskt verksamma doser normalt är 100 till 1000 gånger högre än de faktiska serumhalter av tillväxthormon som uppträder vid akromegali kommer mätvärdena för tillväxthormon i serum att vara falska vid användning av kommersiellt tillgängliga metoder för analys av tillväxthormon. Behandlingen med SOMAVERT bör därför inte monitoreras, eller doserna justeras, baserat på de serumnivåer av tillväxthormon som uppmätts med sådana metoder. 3

4 4.6 Graviditet och amning Inga kliniska data finns för användning av pegvisomant i samband med graviditet. Data från djurstudier är otillräckliga i fråga om påverkan på graviditet, utveckling av embryo/foster, förlossning och postnatal utveckling (se punkt 5.3). Den eventuella risken för människa är okänd. SOMAVERT rekommenderas därför inte under graviditet (se även punkt 4.4). Amning Det är inte känt huruvida pegvisomant passerar över i bröstmjölken. SOMAVERT bör därför inte ges till ammande kvinnor, eller också bör patienten upphöra med amningen. 4.7 Effekter på förmågan att föra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. 4.8 Biverkningar Nedanstående lista omfattar biverkningar som iakttagits vid kliniska prövningar. Endast sådana biverkningar som har ett misstänkt, troligt samband med behandlingen med SOMAVERT är med i listan. I kliniska studier med patienter som behandlats med pegvisomant (n=160) har den största delen av biverkningarna varit milda till måttliga, pågått under begränsad tid och inte krävt att behandlingen avbryts. De vanligaste rapporterade biverkningarna som bedömts vara relaterade till SOMAVERT hos 5% av patienterna med akromegali under de kliniska prövningarna var reaktioner på injektionsstället 11%, svettning 7%, huvudvärk 6% och asteni 6%. De flesta av reaktionerna på injektionsstället beskrevs som lokala erytem och ömhet, som avklingade spontant med lokalbehandling av symptomen under fortsatt behandling med SOMAVERT. Hos 16,9% av patienterna som behandlades med SOMAVERT utvecklades isolerade, låga titrer av antikroppar mot tillväxthormon. Den kliniska betydelsen av dessa antikroppar är okänd. Biverkningarna är listade enligt följande kategorier: Mycket vanliga: 10% Vanliga: 1% och <10% Mindre vanliga: 0,1% och <1% Mag-tarmkanalens sjukdomar: Vanliga: Diarré, förstoppning, illamående, kräkning, svullen mage, dyspepsi, gasbildning, förhöjda leverfunktionsvärden Mindre vanliga: Muntorrhet, hemorrojder, ökad salivering, tandproblem Allmänna symtom: Vanliga: Influensaliknande symptom, trötthet, blåmärken eller blödningar vid injektionsstället, reaktioner vid injektionsstället, hypertrofi vid injektionsstället Mindre vanliga: ödem i underbenen, feber, kraftlöshet, asteni, känsla av att vara onormal, onormal sårläkning, perifera ödem 4

5 Sjukdomar i muskulo-skeletela systemet och bindväven: Vanliga: Artralgi, myalgi, perifer svullnad Mindre vanliga: Artrit Sjukdomar i nervsystemet: Vanliga: Huvudvärk, yrsel, somnolens, tremor Mindre vanliga: Minskad känslighet (för beröring), smakförändringar, migrän, narkolepsi Hudens och underhudens sjukdomar: Vanliga: Svettning, pruritus, utslag Mindre vanliga: Ansiktsödem, torr hud, blåmärken, blödningstendens, nattliga svettningar Psykiska sjukdomar: Vanliga: Mardrömmar, sömnstörningar Mindre vanliga: Ilska, apati, förvirring, ökad libido, panikattacker, närminnesförlust Nutritionsrubbningar och ämnesomsättningssjukdomar: Vanliga: Hyperkolesterolemi, viktökning, hyperglykemi, hunger Mindre vanliga: Hypertriglyceridemi, hypoglykemi Sjukdomar i andningsorgan, bröstkorg och mediastinum: Mindre vanliga: Dyspné Sjukdomar i ögat: Mindre vanliga: Astenopi, ögonsmärta Njur- och urinvägssjukdomar: Mindre vanliga: Hematuri, proteinuri, polyuri, nedsatt njurfunktion Kärlsjukdomar: Vanliga: Hypertoni Sjukdomar i örat och labyrinten: Mindre vanliga: Ménières sjukdom Sjukdomstillstånd i blodet och det lymfatiska systemet: Mindre vanliga: Trombocytopeni, leukopeni, leukocytos, blödningstendens 4.9 Överdosering Erfarenheterna från överdosering av Somavert är begränsade. I det enda rapporterade fallet av akut överdosering, varvid 80 mg tillfördes varje dag under 7 dagar, upplevde patienten en något ökad trötthet och muntorrhet. Veckan efter att behandlingen avbröts iakttogs följande biverkningar: insomnia, ökad trötthet, tecken på fotödem, lätt tremor och viktökning. Två veckor efter avbruten behandling iakttogs leukocytos och måttliga blödningar från injektions- och venpunktionsställen, som bedömdes kunna vara relaterat till SOMAVERT. Vid överdosering bör tillförseln av SOMAVERT avbrytas och inte återupptas förrän IGF-I-värdena återgått till nivåer inom det normala intervallet eller däröver. 5

6 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: somatropinantagonist, ATC-kod: H01A X Pegvisomant är en analog till humant tillväxthormon, som genom genteknik förändrats till en antagonist till receptorn för tillväxthormon. Pegvisomant binder till tillväxthormonreceptorerna på cellytan, och blockerar därigenom bindning av tillväxthormon, vilket stör den intracellulära signalöverföringen. Pegvisomant är starkt selektivt för tillväxthormonreceptorn och korsreagerar inte med andra cytokinreceptorer, inklusive prolaktin. När effekten av tillväxthormon hämmas av pegvisomant minskar serumnivåerna av insulinliknande tillväxtfaktor I (IGF-I), liksom av andra tillväxthormonkänsliga proteiner, exempelvis fritt IGF-I, den syralabila subenheten till IGF-I (ALS), och insulinliknande tillväxtfaktorbindande protein-3 (IGFBP- 3). 112 patienter med akromegali behandlades under 12 veckor i en randomiserad, dubbelblind multicenterstudie, där behandling med placebo och pegvisomant jämfördes. I de grupper som behandlades med pegvisomant noterades vid alla mätningar efter uppmätt basnivå en dosberoende och statistiskt signifikant minskning av genomsnittligt IGF-I (p<0,0001), fritt IGF-I (p<0,05), IGFBP-3 (p<0,05) och ALS (p<0,05). IGF-I i serum hade normaliserats vid prövningens slut (vecka 12) hos 9,7%, 38,5%, 75% respektive 82% av de patienter som fick placebo, 10 mg/dag, 15 mg/dag respektive 20 mg/dag SOMAVERT. Statistiskt signifikanta skillnader mot placebo (p<0,05) observerades i den totala tecken- och symptomskalan, jämfört med placebo, i alla dosgrupperna. En grupp om 38 personer med akromegali har följts i en öppen långtidsstudie med dostitrering under minst 12 månader i följd med daglig dosering av pegvisomant (genomsnittlig behandlingstid 55 veckor). Medelvärdet av IGF-I i denna grupp sjönk från 917 ng/ml till 299 ng/ml vid behandling med pegvisomant, varav 92% erhöll en för åldern normal IGF-I koncentration. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Absorptionen av pegvisomant efter subkutan administrering är långsam och utdragen, och maximal serumkoncentration för pegvisomant uppnås normalt inte förrän timmar efter tillförsel. Medelvärdet för absorptionen av en subkutan dos var 57% av värdet efter en intravenös dos. Distributionsvolymen för pegvisomant är relativt liten (7-12 l). Genomsnittlig totalclearance för pegvisomant efter multipla doser beräknas vara 28 ml/timme vid subkutan dosering av mg/dag. Njurclearance för pegvisomant är försumbar och svarar för mindre än 1% av totalclearance. Pegvisomant elimineras långsamt ur serum, normalt med en genomsnittlig beräknad halveringstid i intervallet 74 till 172 timmar efter en eller flera doser. Metabolismen av pegvisomant har ej studerats. Efter enstaka subkutana injektioner av pegvisomant sågs ingen linjäritet med stigande doser (10, 15 eller 20 mg). Approximativt linjär kinetik observerades vid steady state hos försökspersonerna i farmakokinetikstudierna. 145 patienter erhöll dagliga doser om 10, 15 eller 20 mg i två långtidsstudier. Resultaten visade genomsnittliga serumkoncentrationer av pegvisomant (± SD) på ca 8800 ± 6300, ± 8000 respektive ± ng/ml. Farmakokinetiken för pegvisomant är likartad för normala friska försökspersoner och för patienter med akromegali, även om personer med högre kroppsvikt tenderar att ha en högre totalclearance för pegvisomant än lättare personer, och kan därför behöva större doser av pegvisomant. Inga farmakokinetiska data för speciella grupper (barn, personer med försämrad njur- och leverfunktion) finns tillgängliga. 6

7 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Prekliniska data indikerar inte några särskilda risker för människa, baserat på studier av toxicitet vid upprepad dosering till råtta och apa. P g a utpräglade farmakologiska effekter hos apa har dock systemisk exposition större än den som erhålls hos patienter vid terapeutiska doser ej studerats. Data från reproduktionsstudier på djur har ej utförts, förutom ett segment-ii-test på kanin. Data angående eventuell karcinogenicitet finns ej. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Glycin Mannitol (E421) Dinatriumvätefosfat, vattenfri Natriumdivätefosfat, monohydrat Vätska: Vatten för injektionsvätskor 6.2 Blandbarhet Detta läkemedel får ej blandas med med andra läkemedel, förutom de som nämns under punkt Hållbarhet 9 månader Efter beredning skall lösningen användas omedelbart. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 25 C. Får ej frysas. Förvaras i orginalförpackningen. Ljuskänsligt. Efter beredning: Användes omedelbart. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Pulver i en 6 ml injektionsflaska (typ I glas) med gummipropp (butyl) och 8 ml vätska i en injektonsflaska (typ I glas) med gummipropp (butyl). Förpackning: 30 injektionsflaskor med pulver tillsammans med 30 injektionsflaskor med vätska. 6.6 Anvisningar för användning, hantering samt destruktion Beredes genom upplösning i 1 ml vatten för injektionsvätskor. Lösningsmedlet tillförs till injektionsflaskan med pulver. Lös pulvret i vattnet genom långsam rotation av flaskan. Flaskan skall inte skakas, eftersom detta kan göra att den aktiva substansen denatureras. Färdigberedd lösning som är grumlig eller innehåller partiklar skall kasseras. Endast för engångsbruk. Ej använt läkemedel skall hanteras enligt gällande anvisningar. 7

8 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Pharmacia Enterprises S.A 6, Circuit de la Foire Internationale BP 2507 L-1025 Luxemburg G.D., Luxemburg 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 8

9 1. LÄKEMEDLETS NAMN Somavert 15 mg pulver och vätska till injektionsvätska, lösning. 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje injektionsflaska innehåller 15 mg pegvisomant. Efter upplösning innehåller 1 ml lösning 15 mg pegvisomant. Pegvisomant framställs med hjälp av rekombinant DNA-teknik i ett E. Coli system. Beträffande hjälpämnen se punkt LÄKEMEDELSFORM Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning. Pulvret är vitt till svagt benvitt. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Behandling av patienter med akromegali som inte svarat tillräckligt på kirurgisk behandling och/eller strålbehandling, och för vilka behandling med somatostatinanaloger ej normaliserat IGF-1 nivåerna eller kunnat tolereras. 4.2 Dosering och administreringssätt Behandling bör påbörjas under överinseende av läkare med erfarenhet av akromegalibehandling. Att fortsätta behandling med somatostatinanaloger eller ej bör övervägas eftersom kombinationsbehandling med SOMAVERT ej har studerats. En initial dos på 80 mg bör ges subkutant under medicinskt överinseende. Därefter ges SOMAVERT 10 mg, upplöst i 1 ml vatten för injektionsvätskor, dagligen i form av en subkutan injektion. Dosjusteringar bör baseras på IGF-I nivåer. Nivåerna av IGF-I i serum bör mätas med fyra till sex veckors intervall och eventuella dosjusteringar bör göras i steg om 5 mg/dag, för att ställa in IGF-Inivån i serum inom det intervall som är normalt för åldern och som ger en optimal klinisk effekt. Den maximala dosen bör inte överstiga 30 mg/dag. Äldre patienter Ingen dosjustering behövs. Barn Läkemedlets säkerhet och effekt vid behandling av barn har inte säkerställts. Patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion Läkemedlets säkerhet och effekt vid behandling av patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion har inte fastställts. 9

10 Känsligheten för insulin kan öka efter påbörjad behandling med Somavert. Risk för hypoglykemi har iakttagits hos vissa diabetespatienter som behandlades med insulin eller perorala antidiabetika då de fått SOMAVERT. För patienter med diabetes mellitus kan därför dosen av insulin eller perorala antidiabetika behöva minskas (se punkt 4.4 och 4.5). 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot pegvisomant eller mot något hjälpämne. 4.4 Varningar och försiktighetsmått vid användning Tumörer som utsöndrar tillväxthormon kan ibland växa och därmed orsaka allvarliga komplikationer (t ex inskränkning av synfältet). Behandling med SOMAVERT minskar ej tumörstorlek. Alla patienter med denna typ av tumörer bör övervakas noggrant för att undvika eventuell ökning av tumörstorleken under behandlingen. SOMAVERT är en potent antagonist mot tillväxthormon. Vid tillförsel av SOMAVERT kan underskott på tillväxthormon uppkomma, trots att nivåerna av tillväxthormon i serum är förhöjda. Koncentrationen av IGF-I i serum bör monitoreras och hållas inom normalintervallet för åldern genom justering av doseringen av SOMAVERT. Serumkoncentrationerna av alaninaminotransferas (ALAT) och aspartattransaminas (ASAT) bör mätas med fyra till sex veckors intervall under de första sex månadernas behandling med SOMAVERT, eller fortlöpande hos patienter som uppvisar tecken på hepatit. Obstruktiv gallsjukdom bör uteslutas hos patienter som har förhöjda ALAT- och ASAT-nivåer och hos patienter som tidigare behandlats med någon somatostatinanalog. Behandling med SOMAVERT ska avbrytas om tecken på leversjukdom kvarstår. I en studie med SOMAVERT till diabetespatienter som behandlades med insulin eller perorala antidiabetika iakttogs risk för hypoglykemi hos dessa patienter. Därför kan dosen insulin eller perorala antidiabetika behöva minskas för patienter med akromegali och diabetes mellitus (se punkt 4.2 och 4.5). Den terapeutiska nyttan av en sänkning av nivån av IGF-I, som förbättrar patientens kliniska tillstånd, kan möjligen medföra en ökad fertilitet hos kvinnliga patienter. Patienterna bör uppmanas använda lämpliga preventivmedel om så krävs. SOMAVERT rekommenderas ej under graviditet (se punkt 4.6). Att använda SOMAVERT i kombination med andra läkemedel för behandling av akromegali har ej studerats i större omfattning. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Interaktioner mellan SOMAVERT och andra läkemedel har ej utvärderats i formella studier. Patienter som får insulin eller perorala antidiabetika kan kräva dosminskningar av dessa läkemedel på grund av att pegvisomant påverkar insulinkänsligheten (se punkt 4.2 och 4.4). SOMAVERT har en tydlig strukturell likhet med tillväxthormon, vilket gör att det korsreagerar i kommersiellt tillgängliga analysmetoder för tillväxthormon. Eftersom serumhalten av SOMAVERT vid tillförsel av terapeutiskt verksamma doser normalt är 100 till 1000 gånger högre än de faktiska serumhalter av tillväxthormon som uppträder vid akromegali kommer mätvärdena för tillväxthormon i serum att vara falska vid användning av kommersiellt tillgängliga metoder för analys av tillväxthormon. Behandlingen med SOMAVERT bör därför inte monitoreras, eller doserna justeras, baserat på de serumnivåer av tillväxthormon som uppmätts med sådana metoder. 4.6 Graviditet och amning 10

11 Inga kliniska data finns för användning av pegvisomant i samband med graviditet. Data från djurstudier är otillräckliga i fråga om påverkan på graviditet, utveckling av embryo/foster, förlossning och postnatal utveckling (se punkt 5.3). Den eventuella risken för människa är okänd. SOMAVERT rekommenderas därför inte under graviditet (se även punkt 4.4). Amning Det är inte känt huruvida pegvisomant passerar över i bröstmjölken. SOMAVERT bör därför inte ges till ammande kvinnor, eller också bör patienten upphöra med amningen. 4.7 Effekter på förmågan att föra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. 4.8 Biverkningar Nedanstående lista omfattar biverkningar som iakttagits vid kliniska prövningar. Endast sådana biverkningar som har ett misstänkt, troligt samband med behandlingen med SOMAVERT är med i listan. I kliniska studier med patienter som behandlats med pegvisomant (n=160) har den största delen av biverkningarna varit milda till måttliga, pågått under begränsad tid och inte krävt att behandlingen avbryts. De vanligaste rapporterade biverkningarna som bedömts vara relaterade till SOMAVERT hos 5% av patienterna med akromegali under de kliniska prövningarna var reaktioner på injektionsstället 11%, svettning 7%, huvudvärk 6% och asteni 6%. De flesta av reaktionerna på injektionsstället beskrevs som lokala erytem och ömhet, som avklingade spontant med lokalbehandling av symptomen under fortsatt behandling med SOMAVERT. Hos 16,9% av patienterna som behandlades med SOMAVERT utvecklades isolerade, låga titrer av antikroppar mot tillväxthormon. Den kliniska betydelsen av dessa antikroppar är okänd. Biverkningarna är listade enligt följande kategorier: Mycket vanliga: 10% Vanliga: 1% och <10% Mindre vanliga: 0,1% och <1% Mag-tarmkanalens sjukdomar: Vanliga: Diarré, förstoppning, illamående, kräkning, svullen mage, dyspepsi, gasbildning, förhöjda leverfunktionsvärden Mindre vanliga: Muntorrhet, hemorrojder, ökad salivering, tandproblem Allmänna symtom: Vanliga: Influensaliknande symptom, trötthet, blåmärken eller blödningar vid injektionsstället, reaktioner vid injektionsstället, hypertrofi vid injektionsstället Mindre vanliga: ödem i underbenen, feber, kraftlöshet, asteni, känsla av att vara onormal, onormal sårläkning, perifera ödem 11

12 Sjukdomar i muskulo-skeletela systemet och bindväven: Vanliga: Artralgi, myalgi, perifer svullnad Mindre vanliga: Artrit Sjukdomar i nervsystemet: Vanliga: Huvudvärk, yrsel, somnolens, tremor Mindre vanliga: Minskad känslighet (för beröring), smakförändringar, migrän, narkolepsi Hudens och underhudens sjukdomar: Vanliga: Svettning, pruritus, utslag Mindre vanliga: Ansiktsödem, torr hud, blåmärken, blödningstendens, nattliga svettningar Psykiska sjukdomar: Vanliga: Mardrömmar, sömnstörningar Mindre vanliga: Ilska, apati, förvirring, ökad libido, panikattacker, närminnesförlust Nutritionsrubbningar och ämnesomsättningssjukdomar: Vanliga: Hyperkolesterolemi, viktökning, hyperglykemi, hunger Mindre vanliga: Hypertriglyceridemi, hypoglykemi Sjukdomar i andningsorgan, bröstkorg och mediastinum: Mindre vanliga: Dyspné Sjukdomar i ögat: Mindre vanliga: Astenopi, ögonsmärta Njur- och urinvägssjukdomar: Mindre vanliga: Hematuri, proteinuri, polyuri, nedsatt njurfunktion Kärlsjukdomar: Vanliga: Hypertoni Sjukdomar i örat och labyrinten: Mindre vanliga: Ménières sjukdom Sjukdomstillstånd i blodet och det lymfatiska systemet: Mindre vanliga: Trombocytopeni, leukopeni, leukocytos, blödningstendens 4.9 Överdosering Erfarenheterna från överdosering av SOMAVERT är begränsade. I det enda rapporterade fallet av akut överdosering, varvid 80 mg tillfördes varje dag under 7 dagar, upplevde patienten en något ökad trötthet och muntorrhet. Veckan efter att behandlingen avbröts iakttogs följande biverkningar: insomnia, ökad trötthet, tecken på fotödem, lätt tremor och viktökning. Två veckor efter avbruten behandling iakttogs leukocytos och måttliga blödningar från injektions- och venpunktionsställen, som bedömdes kunna vara relaterat till SOMAVERT. Vid överdosering bör tillförseln av SOMAVERT avbrytas och inte återupptas förrän IGF-I-värdena återgått till nivåer inom det normala intervallet eller däröver. 12

13 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: somatropinantagonist, ATC-kod H01A X. Pegvisomant är en analog till humant tillväxthormon, som genom genteknik förändrats till en antagonist till receptorn för tillväxthormon. Pegvisomant binder till tillväxthormonreceptorerna på cellytan, och blockerar därigenom bindning av tillväxthormon, vilket stör den intracellulära signalöverföringen. Pegvisomant är starkt selektivt för tillväxthormonreceptorn och korsreagerar inte med andra cytokinreceptorer, inklusive prolaktin. När effekten av tillväxthormon hämmas av pegvisomant minskar serumnivåerna av insulinliknande tillväxtfaktor I (IGF-I), liksom av andra tillväxthormonkänsliga proteiner, exempelvis fritt IGF-I, den syralabila subenheten till IGF-I (ALS), och insulinliknande tillväxtfaktorbindande protein-3 (IGFBP- 3). 112 patienter med akromegali behandlades under 12 veckor i en randomiserad, dubbelblind multicenterstudie, där behandling med placebo och pegvisomant jämfördes. I de grupper som behandlades med pegvisomant noterades vid alla mätningar efter uppmätt basnivå en dosberoende och statistiskt signifikant minskning av genomsnittligt IGF-I (p<0,0001), fritt IGF-I (p<0,05), IGFBP-3 (p<0,05) och ALS (p<0,05). IGF-I i serum hade normaliserats vid prövningens slut (vecka 12) hos 9,7%, 38,5%, 75% respektive 82% av de patienter som fick placebo, 10 mg/dag, 15 mg/dag respektive 20 mg/dag SOMAVERT. Statistiskt signifikanta skillnader mot placebo (p<0,05) observerades i den totala tecken- och symptomskalan, jämfört med placebo, i alla dosgrupperna. En grupp om 38 personer med akromegali har följts i en öppen långtidsstudie med dostitrering under minst 12 månader i följd med daglig dosering av pegvisomant (genomsnittlig behandlingstid 55 veckor). Medelvärdet av IGF-I i denna grupp sjönk från 917 ng/ml till 299 ng/ml vid behandling med pegvisomant, varav 92% erhöll en för åldern normal IGF-I koncentration. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Absorptionen av pegvisomant efter subkutan administrering är långsam och utdragen, och maximal serumkoncentration för pegvisomant uppnås normalt inte förrän timmar efter tillförsel. Medelvärdet för absorptionen av en subkutan dos var 57% av värdet efter en intravenös dos. Distributionsvolymen för pegvisomant är relativt liten (7-12 l). Genomsnittlig totalclearance för pegvisomant efter multipla doser beräknas vara 28 ml/timme vid subkutan dosering av mg/dag. Njurclearance för pegvisomant är försumbar och svarar för mindre än 1% av totalclearance. Pegvisomant elimineras långsamt ur serum, normalt med en genomsnittlig beräknad halveringstid i intervallet 74 till 172 timmar efter en eller flera doser. Metabolismen av pegvisomant har ej studerats. Efter enstaka subkutana injektioner av pegvisomant sågs ingen linjäritet med stigande doser (10, 15 eller 20 mg). Approximativt linjär kinetik observerades vid steady state hos försökspersonerna i farmakokinetikstudierna. 145 patienter erhöll dagliga doser om 10, 15 eller 20 mg i två långtidsstudier. Resultaten visade genomsnittliga serumkoncentrationer av pegvisomant (± SD) på ca 8800 ± 6300, ± 8000 respektive ± ng/ml. Farmakokinetiken för pegvisomant är likartad för normala friska försökspersoner och för patienter med akromegali, även om personer med högre kroppsvikt tenderar att ha en högre totalclearance för pegvisomant än lättare personer, och kan därför behöva större doser av pegvisomant. Inga farmakokinetiska data för speciella grupper (barn, personer med försämrad njur- och leverfunktion) finns tillgängliga. 13

14 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Prekliniska data indikerar inte några särskilda risker för människa, baserat på studier av toxicitet vid upprepad dosering till råtta och apa. P g a utpräglade farmakologiska effekter hos apa har dock systemisk exposition större än den som erhålls hos patienter vid terapeutiska doser ej studerats. Data från reproduktionsstudier på djur har ej utförts, förutom ett segment-ii-test på kanin. Data angående eventuell karcinogenicitet finns ej. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Glycin Mannitol (E421) Dinatriumvätefosfat, vattenfri Natriumdivätefosfat, monohydrat Vätska: Vatten för injektionsvätskor 6.2 Blandbarhet Detta läkemedel får ej blandas med med andra läkemedel, förutom de som nämns under punkt Hållbarhet 9 månader Efter beredning skall lösningen användas omedelbart. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 25 C. Får ej frysas. Förvaras i orginalförpackningen. Ljuskänsligt. Efter beredning: Användes omedelbart. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Pulver i en 6 ml injektionsflaska (typ I glas) med gummipropp (butyl) och 8 ml vätska i en injektonsflaska (typ I glas) med gummipropp (butyl). Förpackning: 30 injektionsflaskor med pulver tillsammans med 30 injektionsflaskor med vätska. 6.6 Anvisningar för användning, hantering samt destruktion Beredes genom upplösning i 1 ml vatten för injektionsvätskor. Lösningsmedlet tillförs till injektionsflaskan med pulver. Lös pulvret i vattnet genom långsam rotation av flaskan. Flaskan skall inte skakas, eftersom detta kan göra att den aktiva substansen denatureras. Färdigberedd lösning som är grumlig eller innehåller partiklar skall kasseras. Endast för engångsbruk. Ej använt läkemedel skall hanteras enligt gällande anvisningar. 14

15 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Pharmacia Enterprises S.A 6, Circuit de la Foire Internationale BP 2507 L-1025 Luxemburg G.D., Luxemburg 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 15

16 1. LÄKEMEDLETS NAMN Somavert 20 mg pulver och vätska till injektionsvätska, lösning. 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje injektionsflaska innehåller 20 mg pegvisomant. Efter upplösning innehåller 1 ml lösning 20 mg pegvisomant. Pegvisomant framställs med rekombinant DNA-teknik i ett E. Coli system. Beträffande hjälpämnen se punkt LÄKEMEDELSFORM Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning. Pulvret är vitt till svagt benvitt. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Behandling av patienter med akromegali som inte svarat tillräckligt på kirurgisk behandling och/eller strålbehandling, och för vilka behandling med somatostatinanalog ej normaliserat IGF-1 nivåerna eller kunnat tolereras. 4.2 Dosering och administreringssätt Behandling bör påbörjas under överinseende av läkare med erfarenhet av akromegalibehandling. Att fortsätta behandling med somatostatinanaloger eller ej bör övervägas eftersom kombinationsbehandling med SOMAVERT ej har studerats. En initial dos på 80 mg bör ges subkutant under medicinskt överinseende. Därefter ges SOMAVERT 10 mg, upplöst i 1 ml vatten för injektionsvätskor, dagligen i form av en subkutan injektion. Dosjusteringar bör baseras på IGF-I nivåer. Nivåerna av IGF-I i serum bör mätas med fyra till sex veckors intervall och eventuella dosjusteringar bör göras i steg om 5 mg/dag, för att ställa in IGF-Inivån i serum inom det intervall som är normalt för åldern och som ger en optimal klinisk effekt. Den maximala dosen bör inte överstiga 30 mg/dag. Äldre patienter Ingen dosjustering behövs. Barn Läkemedlets säkerhet och effekt vid behandling av barn har inte säkerställts. Patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion Läkemedlets säkerhet och effekt vid behandling av patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion har inte fastställts. 16

17 Känsligheten för insulin kan öka efter påbörjad behandling med Somavert. Risk för hypoglykemi har iakttagits hos vissa diabetespatienter som behandlades med insulin eller perorala antidiabetika då de fått SOMAVERT. För patienter med diabetes mellitus kan därför dosen av insulin eller perorala antidiabetika behöva minskas (se punkt 4.4 och 4.5). 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot pegvisomant eller mot något hjälpämne. 4.4 Varningar och försiktighetsmått vid användning Tumörer som utsöndrar tillväxthormon kan ibland växa och därmed orsaka allvarliga komplikationer (t ex inskränkning av synfältet). Behandling med SOMAVERT minskar ej tumörstorlek. Alla patienter med denna typ av tumörer bör övervakas noggrant för att undvika en eventuell ökning av tumörstorleken under behandlingen. SOMAVERT är en potent antagonist mot tillväxthormon. Vid tillförsel av SOMAVERT kan underskott på tillväxthormon uppkomma, trots att nivåerna av tillväxthormon i serum är förhöjda. Koncentrationen av IGF-I i serum bör monitoreras och hållas inom normalintervallet för åldern genom justering av doseringen av SOMAVERT. Serumkoncentrationerna av alaninaminotransferas (ALAT) och aspartattransaminas (ASAT) bör mätas med fyra till sex veckors intervall under de första sex månadernas behandling med SOMAVERT, eller fortlöpande hos patienter som uppvisar tecken på hepatit. Obstruktiv gallsjukdom bör uteslutas hos patienter som har förhöjda ALAT- och ASAT-nivåer och hos patienter som tidigare behandlats med någon somatostatinanalog. Behandling med SOMAVERT ska avbrytas om tecken på leversjukdom kvarstår. I en studie med SOMAVERT till diabetespatienter som behandlades med insulin eller perorala antidiabetika iakttogs risk för hypoglykemi hos dessa patienter. Därför kan dosen insulin eller perorala antidiabetika behöva minskas för patienter med akromegali och diabetes mellitus (se punkt 4.2 och 4.5). Den terapeutiska nyttan av en sänkning av nivån av IGF-I, som förbättrar patientens kliniska tillstånd, kan möjligen medföra en ökad fertilitet hos kvinnliga patienter. Patienterna bör uppmanas använda lämpliga preventivmedel om så krävs. SOMAVERT rekommenderas ej under graviditet (se punkt 4.6). Att använda SOMAVERT i kombination med andra läkemedel för behandling av akromegali har ej studerats i större omfattning. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Interaktioner mellan SOMAVERT och andra läkemedel har ej utvärderats i formella studier. Patienter som får insulin eller perorala antidiabetika kan kräva dosminskningar av dessa läkemedel på grund av att pegvisomant påverkar insulinkänsligheten (se punkt 4.2 och 4.4). SOMAVERT har en tydlig strukturell likhet med tillväxthormon, vilket gör att det korsreagerar i kommersiellt tillgängliga analysmetoder för tillväxthormon. Eftersom serumhalten av SOMAVERT vid tillförsel av terapeutiskt verksamma doser normalt är 100 till 1000 gånger högre än de faktiska serumhalter av tillväxthormon som uppträder vid akromegali kommer mätvärdena för tillväxthormon i serum att vara falska vid användning av kommersiellt tillgängliga metoder för analys av tillväxthormon. Behandlingen med SOMAVERT bör därför inte monitoreras, eller doserna justeras, baserat på de serumnivåer av tillväxthormon som uppmätts med sådana metoder. 4.6 Graviditet och amning 17

18 Inga kliniska data finns för användning av pegvisomant i samband med graviditet. Data från djurstudier är otillräckliga i fråga om påverkan på graviditet, utveckling av embryo/foster, förlossning och postnatal utveckling (se punkt 5.3). Den eventuella risken för människa är okänd. SOMAVERT rekommenderas därför inte under graviditet (se även punkt 4.4). Amning Det är inte känt huruvida pegvisomant passerar över i bröstmjölken. SOMAVERT bör därför inte ges till ammande kvinnor, eller också bör patienten upphöra med amningen. 4.7 Effekter på förmågan att föra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. 4.8 Biverkningar Nedanstående lista omfattar biverkningar som iakttagits vid kliniska prövningar. Endast sådana biverkningar som har ett misstänkt, troligt samband med behandlingen med SOMAVERT är med i listan. I kliniska studier med patienter som behandlats med pegvisomant (n=160) har den största delen av biverkningarna varit milda till måttliga, pågått under begränsad tid och inte krävt att behandlingen avbryts. De vanligaste rapporterade biverkningarna som bedömts vara relaterade till SOMAVERT hos 5% av patienterna med akromegali under de kliniska prövningarna var reaktioner på injektionsstället 11%, svettning 7%, huvudvärk 6% och asteni 6%. De flesta av reaktionerna på injektionsstället beskrevs som lokala erytem och ömhet, som avklingade spontant med lokalbehandling av symptomen under fortsatt behandling med SOMAVERT. Hos 16,9% av patienterna som behandlades med SOMAVERT utvecklades isolerade, låga titrer av antikroppar mot tillväxthormon. Den kliniska betydelsen av dessa antikroppar är okänd. Biverkningarna är listade enligt följande kategorier: Mycket vanliga: 10% Vanliga: 1% och <10% Mindre vanliga: 0,1% och <1% Mag-tarmkanalens sjukdomar: Vanliga: Diarré, förstoppning, illamående, kräkning, svullen mage, dyspepsi, gasbildning, förhöjda leverfunktionsvärden Mindre vanliga: Muntorrhet, hemorrojder, ökad salivering, tandproblem Allmänna symtom: Vanliga: Influensaliknande symptom, trötthet, blåmärken eller blödningar vid injektionsstället, reaktioner vid injektionsstället, hypertrofi vid injektionsstället Mindre vanliga: ödem i underbenen, feber, kraftlöshet, asteni, känsla av att vara onormal, onormal sårläkning, perifera ödem 18

19 Sjukdomar i muskulo-skeletela systemet och bindväven: Vanliga: Artralgi, myalgi, perifer svullnad Mindre vanliga: Artrit Sjukdomar i nervsystemet: Vanliga: Huvudvärk, yrsel, somnolens, tremor Mindre vanliga: Minskad känslighet (för beröring), smakförändringar, migrän, narkolepsi Hudens och underhudens sjukdomar: Vanliga: Svettning, pruritus, utslag Mindre vanliga: Ansiktsödem, torr hud, blåmärken, blödningstendens, nattliga svettningar Psykiska sjukdomar: Vanliga: Mardrömmar, sömnstörningar Mindre vanliga: Ilska, apati, förvirring, ökad libido, panikattacker, närminnesförlust Nutritionsrubbningar och ämnesomsättningssjukdomar: Vanliga: Hyperkolesterolemi, viktökning, hyperglykemi, hunger Mindre vanliga: Hypertriglyceridemi, hypoglykemi Sjukdomar i andningsorgan, bröstkorg och mediastinum: Mindre vanliga: Dyspné Sjukdomar i ögat: Mindre vanliga: Astenopi, ögonsmärta Njur- och urinvägssjukdomar: Mindre vanliga: Hematuri, proteinuri, polyuri, nedsatt njurfunktion Kärlsjukdomar: Vanliga: Hypertoni Sjukdomar i örat och labyrinten: Mindre vanliga: Ménières sjukdom Sjukdomstillstånd i blodet och det lymfatiska systemet: Mindre vanliga: Trombocytopeni, leukopeni, leukocytos, blödningstendens 4.9 Överdosering Erfarenheterna från överdosering av SOMAVERT är begränsade. I det enda rapporterade fallet av akut överdosering, varvid 80 mg tillfördes varje dag under 7 dagar, upplevde patienten en något ökad trötthet och muntorrhet. Veckan efter att behandlingen avbröts iakttogs följande biverkningar: insomnia, ökad trötthet, tecken på fotödem, lätt tremor och viktökning. Två veckor efter avbruten behandling iakttogs leukocytos och måttliga blödningar från injektions- och venpunktionsställen, som bedömdes kunna vara relaterat till SOMAVERT. Vid överdosering bör tillförseln av SOMAVERT avbrytas och inte återupptas förrän IGF-I-värdena återgått till nivåer inom det normala intervallet eller däröver. 19

20 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: somatropinantagonist, ATC-kod: H01A X. Pegvisomant är en analog till humant tillväxthormon, som genom genteknik förändrats till en antagonist till receptorn för tillväxthormon. Pegvisomant binder till tillväxthormonreceptorerna på cellytan, och blockerar därigenom bindning av tillväxthormon, vilket stör den intracellulära signalöverföringen. Pegvisomant är starkt selektivt för tillväxthormonreceptorn och korsreagerar inte med andra cytokinreceptorer, inklusive prolaktin. När effekten av tillväxthormon hämmas av pegvisomant minskar serumnivåerna av insulinliknande tillväxtfaktor I (IGF-I), liksom av andra tillväxthormonkänsliga proteiner, exempelvis fritt IGF-I, den syralabila subenheten till IGF-I (ALS), och insulinliknande tillväxtfaktorbindande protein-3 (IGFBP- 3). 112 patienter med akromegali behandlades under 12 veckor i en randomiserad, dubbelblind multicenterstudie, där behandling med placebo och pegvisomant jämfördes. I de grupper som behandlades med pegvisomant noterades vid alla mätningar efter uppmätt basnivå en dosberoende och statistiskt signifikant minskning av genomsnittligt IGF-I (p<0,0001), fritt IGF-I (p<0,05), IGFBP-3 (p<0,05) och ALS (p<0,05). IGF-I i serum hade normaliserats vid prövningens slut (vecka 12) hos 9,7%, 38,5%, 75% respektive 82% av de patienter som fick placebo, 10 mg/dag, 15 mg/dag respektive 20 mg/dag SOMAVERT. Statistiskt signifikanta skillnader mot placebo (p<0,05) observerades i den totala tecken- och symptomskalan, jämfört med placebo, i alla dosgrupperna. En grupp om 38 personer med akromegali har följts i en öppen långtidsstudie med dostitrering under minst 12 månader i följd med daglig dosering av pegvisomant (genomsnittlig behandlingstid 55 veckor). Medelvärdet av IGF-I i denna grupp sjönk från 917 ng/ml till 299 ng/ml vid behandling med pegvisomant, varav 92% erhöll en för åldern normal IGF-I koncentration. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Absorptionen av pegvisomant efter subkutan administrering är långsam och utdragen, och maximal serumkoncentration för pegvisomant uppnås normalt inte förrän timmar efter tillförsel. Medelvärdet för absorptionen av en subkutan dos var 57% av värdet efter en intravenös dos. Distributionsvolymen för pegvisomant är relativt liten (7-12 l). Genomsnittlig totalclearance för pegvisomant efter multipla doser beräknas vara 28 ml/timme vid subkutan dosering av mg/dag. Njurclearance för pegvisomant är försumbar och svarar för mindre än 1% av totalclearance. Pegvisomant elimineras långsamt ur serum, normalt med en genomsnittlig beräknad halveringstid i intervallet 74 till 172 timmar efter en eller flera doser. Metabolismen av pegvisomant har ej studerats. Efter enstaka subkutana injektioner av pegvisomant sågs ingen linjäritet med stigande doser (10, 15 eller 20 mg). Approximativt linjär kinetik observerades vid steady state hos försökspersonerna i farmakokinetikstudierna. 145 patienter erhöll dagliga doser om 10, 15 eller 20 mg i två långtidsstudier. Resultaten visade genomsnittliga serumkoncentrationer av pegvisomant (± SD) på ca 8800 ± 6300, ± 8000 respektive ± ng/ml. Farmakokinetiken för pegvisomant är likartad för normala friska försökspersoner och för patienter med akromegali, även om personer med högre kroppsvikt tenderar att ha en högre totalclearance för pegvisomant än lättare personer, och kan därför behöva större doser av pegvisomant. Inga farmakokinetiska data för speciella grupper (barn, personer med försämrad njur- och leverfunktion) finns tillgängliga. 20

21 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Prekliniska data indikerar inte några särskilda risker för människa, baserat på studier av toxicitet vid upprepad dosering till råtta och apa. P g a utpräglade farmakologiska effekter hos apa har dock systemisk exposition större än den som erhålls hos patienter vid terapeutiska doser ej studerats. Data från reproduktionsstudier på djur har ej utförts, förutom ett segment_ii_test på kanin. Data angående eventuell karcinogenicitet finns ej. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Glycin Mannitol (E421) Dinatriumvätefosfat, vattenfri Natriumdivätefosfat, monohydrat Vätska: Vatten för injektionsvätskor 6.2 Blandbarhet Detta läkemedel får ej blandas med med andra läkemedel, förutom de som nämns under punkt Hållbarhet 9 månader Efter beredning skall lösningen användas omedelbart. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 25 C. Får ej frysas. Förvaras i orginalförpackningen. Ljuskänsligt. Efter beredning: Användes omedelbart. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Pulver i en 6 ml injektionsflaska (typ I glas) med gummipropp (butyl) och 8 ml vätska i en injektonsflaska (typ I glas) med gummipropp (butyl). Förpackning: 30 injektionsflaskor med pulver tillsammans med 30 injektionsflaskor med vätska. 6.6 Anvisningar för användning, hantering samt destruktion Beredes genom upplösning i 1 ml vatten för injektionsvätskor. Lösningsmedlet tillförs till injektionsflaskan med pulver. Lös pulvret i vattnet genom långsam rotation av flaskan. Flaskan skall inte skakas, eftersom detta kan göra att den aktiva substansen denatureras. Färdigberedd lösning som är grumlig eller innehåller partiklar skall kasseras. Endast för engångsbruk. Ej använt läkemedel skall hanteras enligt gällande anvisningar. 21

22 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Pharmacia Enterprises S.A 6, Circuit de la Foire Internationale BP 2507 L-1025 Luxemburg G.D., Luxemburg 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 22

23 BILAGA II A. TILLVERKARE AV DET AKTIVA INNEHÅLLSÄMNET AV BIOLOGISKT URSPRUNG OCH INNEHAVAREN AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 23

24 A TILLVERKARE AV DET AKTIVA INNEHÅLLSÄMNET AV BIOLOGISKT URSPRUNG OCH INNEHAVAREN AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS Namn och adress till tillverkaren av det aktiva innehållsämnet av biologiskt ursprung Covance biotechnology Services Inc George Watts Hill Drive, P.O. Box 13865, Research Triangle Park, North Carolina , USA Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats Pharmacia N.V./S.A Rijksweg 12 B-2870, Puurs Belgien B VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE FÖRORDNANDE OCH ANVÄNDNING SOM ÅLAGTS INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Läkemedel som med begränsningar lämnas ut mot recept (se bilaga I: Produktresumé 4.2). ÖVRIGA VILLKOR Innehavaren av godkännandet för försäljning skall underrätta Europeiska kommissionen om marknadsföringsplanerna för läkemedlet som godkänts genom detta beslut. 24

25 BILAGA III MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL 25

26 A. MÄRKNING 26

27 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN 1. LÄKEMEDLETS NAMN Somavert 10 mg Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning Pegvisomant 2. DEKLARATION AV AKTIVT(A) INNEHÅLLSÄMNE(N) 10 mg Pegvisomant 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Glycin Mannitol (E421) Dinatriumvätefosfat, vattenfritt Natriumdivätefosfat, monohydrat 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning 30 injektionsflaskor med pulver till injektionsvätska, lösning 30 injektionsflaskor med vatten för injektionsvätskor 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Subkutan användning. Läs bipacksedeln före användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR I FÖREKOMMANDE FALL, OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT Användes omedelbart efter beredning. Endast för engångsbruk. 8. UTGÅNGSDATUM Utg. dat: MM/ÅÅÅÅ 27

28 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras vid högst 25 C. Får ej frysas. Förvaras i ytterkartongen. Ljuskänsligt. 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Pharmacia Enterprises S.A 6 Circuit de la Foire Internationale BP 2507 L-1025 Luxembourg G.D., Luxembourg. 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/0/00/000/ TILLVERKARENS NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Batch: XXXX 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 28

29 SOMAVERT INJEKTIONSFLASKA ETIKETT 1. LÄKEMEDLETS NAMN OCH ADMINISTRERINGSVÄG Somavert 10 mg Pulver till injektionsvätska, lösning 2. ADMINISTRERINGSSÄTT Subkutan användning. Läs bipacksedeln före användning. 3. UTGÅNGSDATUM Utg. dat: MM/ÅÅÅÅ 4. NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Batch: XXXXX 5. MÄNGDANGIVELSE UTTRYCKT I VIKT, VOLYM ELLER PER ENHET 10 mg pegvisomant 29

30 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN 1. LÄKEMEDLETS NAMN Somavert 15 mg Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning Pegvisomant 2. DEKLARATION AV AKTIVT(A) INNEHÅLLSÄMNE(N) 15 mg Pegvisomant 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Glycin Mannitol (E421) Dinatriumvätefosfat, vattenfritt Natriumdivätefosfat, monohydrat 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning 30 injektionsflaskor med pulver till injektionsvätska, lösning 30 injektionsflaskor med vatten för injektionsvätskor 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Subkutan användning. Läs bipacksedeln före användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR I FÖREKOMMANDE FALL, OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT Användes omedelbart efter beredning. Endast för engångsbruk. 8. UTGÅNGSDATUM Utg. dat: MM/ÅÅÅÅ 30

31 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras vid högst 25 C. Får ej frysas. Förvaras i ytterkartongen. Ljuskänsligt. 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Pharmacia Enterprises S.A 6 Circuit de la Foire Internationale BP 2507 L-1025 Luxembourg G.D., Luxembourg. 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/0/00/000/ TILLVERKARENS NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Batch: XXXX 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 31

32 SOMAVERT INJEKTIONSFLASKA ETIKETT 1. LÄKEMEDLETS NAMN OCH ADMINISTRERINGSVÄG Somavert 15 mg Pulver till injektionsvätska, lösning 2. ADMINISTRERINGSSÄTT Subkutan användning. Läs bipacksedeln före användning. 3. UTGÅNGSDATUM Utg. dat: MM/ÅÅÅÅ 4. NUMMER PÅ TILLVERKNINGSSATS Batch: XXXXX 5. MÄNGDANGIVELSE UTTRYCKT I VIKT, VOLYM ELLER PER ENHET 15 mg pegvisomant 32