ÅRGÅNG 12 NR 5 SEPTEMBER 2001 F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T Östrogenbehandling bör alltid övervägas till kvinnor med postmenopausal osteoporos. Vid behandling av äldre kvinnor (60-65 år) med hög frakturrisk är istället bifosfonater förstahandsval. Generellt gäller att alla postmenopausala kvinnor som behandlas för osteoporos antingen med östrogener, bifosfonater eller SERM bör ha tilläggsbehandling med kalcium och vitamin D. Detta konstaterades vid ett expertmöte som Läkemedelsverket anordnade i samarbete med Statens legemiddelverk, Norge den 4-5 oktober 2000. Rekommendationerna presenteras på sidan 7. Indragning av Lipobay (cerivastatin) på grund av allvarliga muskelbiverkningar Bayer AB meddelade i augusti 2001 att företaget, på grund av ett ökande antal biverkningsrapporter gällande muskelpåverkan (myopati/rhabdomyolys), beslutat att dra in Lipobay (cerivastatin) i alla länder där samtidigt gemfibrozil (Lopid) marknadsförs. Risken vid kombinationsbehandling av cerivastatin och gemfibrozil är känd sedan tidigare, och Läkemedelsverket varnade senast i juni 2001 för ökad risk för muskelpåverkan vid kombinationsbehandling. Sidan 3. Byte från Prothromplex till Beriplex P/N som akut antidot mot warfarin Warfarinutlösta blödningar kan vara dramatiska och en snabb reversering av dess koagulationshämmande effekt avgörande för utkomsten. Vi har i Sverige under ett decennium kunnat använda oss av protrombinkomplexkoncentratet Prothromplex på generell licens från koagulationsmottagningarna i sådana situationer. Tillverkaren av Prothromplex har under de senaste åren haft svårigheter att leverera produkten. Generell licens har nu därför beviljats för ett annat protrombinkomplexkoncentrat, Beriplex P/N. Sidan 66. Fortsätt vaccinera! Läkemedelsverket bemöter de uppgifter som förekommit om risk för överföring av Creutzfeldt- Jakobs sjukdom via vacciner. Att denna sjukdom skulle kunna överföras via vacciner, då humant albumin ingår som stabilisator, är mycket osannolikt. Långtgående åtgärder har vidtagits för att förhindra den hypotetiska risken och det finns därför ingen anledning att avstå från vaccination. Sidan 4. Nya läkemedel Panretin (alitretinoin; 9-cis-retinoic acid) är en gel indicerad för lokal behandling av AIDS-relaterat Kaposis sarkom. Panretin är ett alternativ då lokal strålbehandling bedömes olämplig. Sidan 67. Aerius (desloratadin) är ytterligare ett antihistamin godkänt för behandling av säsongsbunden allergisk rinit. Det kliniska värdet förefaller vara jämförbart med tidigare godkända alternativ. Sidan 70. Actos (pioglitazon hydroklorid) är det andra godkända orala antidiabetesmedlet ur glitazongruppen. Actos är indicerat som kombinationsbehandling hos speciella grupper av patienter med typ 2 diabetes. Det kliniska värdet är för närvarande oklart. Sidan 72. Läkemedelsverkets hemsida www.mpa.se Svensk medicinsk information på Internet www.smed.org
Innehåll Observanda Utbildning i Pharmaceutical Medicine...... 3 Indragning av Lipobay (cerivastatin) på grund av allvarliga muskelbiverkningar..... 3 Fortsätt vaccinera! Läkemedelsverket bemöter de uppgifter som förekommit om risk för överföring av Creutzfeldt-Jacobs sjukdom via vacciner.... 4 TSE-historik vad Läkemedelsverket gjort med anledning av nya TSE-bestämmelser.................... 5 Rekommendationer...................... 7 Bakgrundsdokumentation Genetikk, epidemiologi, risikofaktorer og patogenese ved osteoporose.......... 19 Bendensitometri..................... 21 Biokemiska markörer och laboratoriediagnostik......................... 23 Osteoporosis in men.................. 26 Sekundær osteoporose................. 32 Bisfosfonatbehandling av osteoporos...... 38 Estrogens and estrogen-related agents in the treatment of osteoporosis......... 44 Calcium and vitamin D in osteoporosis.... 49 Utredning och behandling av osteoporos hos äldre med fraktur................. 52 Framtida osteporosbehandling........... 56 Icke-medikamentell profylax och behandling vid osteoporos...................... 59 Health economy aspects on osteoporosis and treatment of osteporosis............ 63 Biverkningsnytt Byte från Prothromplex till Beriplex P/N som akut antidot mot warfarin.......... 66 Läkemedelsmonografier Panretin (som lokal behandling av Kaposi sarkom)............................. 67 Aerius (desloratadin).................. 70 Actos (Pioglitazone hydroklorid)......... 72 Översikt över läkemedelsmonografier 2000-2001......................... 75 Biverkningsblanketter Biverkningsblankett.................. 83 Vad ska rapporteras?.................. 85 Biverkningsblankett för djur............ 87 Information från Läkemedelsverket Box 26, 751 03 Uppsala Telefon: 018-17 46 00 Telefax: 018-54 85 66 Ansvarig utgivare: Gunnar Alvan Redaktion: Christina Brandt, Björn Beermann, Brigita Jansson Delslind Ytterligare exemplar kan rekvireras från Enheten för läkemedelsinformation och -konsumtion ISSN 1101-7104 2 Info från Läkemedelsverket 5:2001
Observanda Utbildning i Pharmaceutical Medicine Karolinska institutet och Läkemedelsverket samarbetar om en utbildning i Pharmaceutical Medicine, läran om medicinsk läkemedelsutveckling. Utbildningen startar i början av 2002. Den vänder sig till läkare i Europa inom läkemedelsindustrin och läkemedelsmyndigheter. Kursen kommer att omfatta totalt 20 poäng, och läggs upp som en internatkurs med distansundervisning liknande de MBA-kurser (marketing, business and administration) som ges av många handelshögskolor. Utbildningen kommer att omfatta olika avsnitt som till exempel pharmacogenomics, klinisk läkemedelsprövning och säkerhetsvärdering av läkemedel. Svenska och utländska lärare kommer omväxlande att leda olika kurser inom sina expertområden. Utbildningen kommer att administreras från Centrum för klinisk prövning och behandlingsforskning och Institutionen för medicin vid Karolinska sjukhuset. Kontaktpersoner: Björn Beermann, Läkemedelsverket (018-17 46 65), bjorn.beermann@mpa.se Pierre Lafolie, KS (08-517 796 47), pierre.lafolie@ks.se Indragning av Lipobay (cerivastatin) på grund av allvarliga muskelbiverkningar Under augusti 2001 har den redan tidigare kända risken för muskelpåverkan med symtom som ömhet, värk eller svaghet i musklerna vid medicinering med statiner uppmärksammats. Bayer AB meddelade i augusti att företaget på grund av ett ökande antal biverkningsrapporter gällande muskelpåverkan (myopati/rhabdomyolys) beslutat dra in Lipobay (cerivastatin) i alla länder, där cerivastatin och samtidigt gemfibrozil (Lopid) marknadsförs. Initialt betonades särskilt risken vid kombinationsbehandling med Lopid. Läkemedelsverket påminde i slutet av juni på sin hemsida om risken för muskelbiverkningar i samband med indragningen av Lipobay. Cirka 300 000 patienter behandlas med statiner i Sverige. Av dessa beräknas cirka 7000 ha behandlats med Lipobay vid tiden för indragningen. I det svenska biverkningsregistret (SWEDIS) finns tre rapporter om rhabdomyolys vid kombinationsbehandling med Lipobay och Lopid. Njursvikt förelåg i ett fall. I ytterligare tre fall har patienterna medicinerat med enbart Lipobay. Inga dödsfall finns rapporterade i Sverige. Av de 52 dödsfall som har rapporterats från hela världen hade 20 patienter kombinationsbehandling. I 32 fall var Lipobay det enda blodfettsänkande medlet. Ett större antal rapporter ses för cerivastatindoser högre än/lika med 0,4 mg såväl vid behandling med Lipobay enbart som vid kombinationsbehandling med Lopid. För kombinationen cerivastatin och gemfibrozil rör det sig om både en farmakodynamisk och en farmakokinetisk interaktion. Samtidig tillförsel av de båda läkemedlen har visats kraftigt öka plasmanivåerna av cerivastatin. Risken för muskelpåverkan finns beskriven i SPC /FASS-texter även för andra statiner samt för fibrater. Tillgängliga data talar för att denna risk är betydligt mindre med andra statiner. Problematiken utreds f n inom den europeiska läkemedelsmyndigheten. Bayer AB har stoppat de kliniska prövningar som har varit på gång i Sverige. Läkemedelsverket har meddelat ansvariga prövare, att prövningarna inte får återupptas utan förnyat tillstånd. Mot bakgrund av ökande kunskap om de inträffade biverkningarna uppmanade Läkemedelsverket den 16 augusti 2001 de läkare som förskrivit Lipobay att kontakta sina patienter och avsluta behandlingen. I behandlingsrekommendationer från Läkemedelsverket gällande behandling av hyperlipidemi (Information från LV 1999:7 samt www.lakemedelsverket.se) anges de patientgrupper som har visats ha särskild nytta av behandling med statiner. Info från Läkemedelsverket 5:2001 3
Observanda Läkemedelsverkets ståndpunkt är som tidigare, att de positiva effekterna på utveckling av hjärt-kärlsjukdom överväger risken med medicinering med de läkemedel med innehåll av statiner som i dag finns tillgängliga. Det finns ingen anledning för patienter som behandlas med dessa läkemedel och som inte har några tecken till biverkningar att avbryta behandlingen. Läkemedelsverket vill dock understryka vikten av att alla patienter som behandlas med statiner informeras om att de vid oförklarad muskelvärk, muskelsvaghet och muskelömhet bör avbryta behandlingen och kontakta sin läkare. Barbro Gerdén, Läkemedelsverket Fortsätt vaccinera! Läkemedelsverket bemöter de uppgifter som förekommit om risk för överföring av Creutzfeldt-Jakobs sjukdom via vacciner En artikel i den danska Ugeskrift for Læger 20 augusti 2001 har väckt frågan om risk finns att Creutzfeldt-Jakobs sjukdom skulle kunna överföras via vacciner mot mässling, påssjuka och röda hund, eftersom humant albumin ingår som stabilisator i dessa vacciner. Bakgrund om sjukdomen Det finns två former av Creutzfeldt-Jakobs sjukdom; en klassisk (ccjd) som funnits under lång tid och en nyligen upptäckt variant (vcjd) som anses vara kopplad till galna kosjuke-(bse-)epidemin i framför allt Storbritannien. Cirka 100 fall av den nya formen har identifierats i världen. Av dem har mer än 95% uppträtt i Storbritannien. För klassisk CJD finns lång erfarenhet som visar att risk inte föreligger för överföring av smitta med plasmaprodukter som albumin. Kunskap om andra former av liknande sjukdomar indikerar att överföring av vcjd-smitta med plasmaprodukter är mycket osannolik. Likväl har extra försiktighetsåtgärder vidtagits för att möta den hypotetiska risken att vcjd skulle vara blodburen. Försiktighetsåtgärder som tillämpas Varje bloddonation kontrolleras med avseende på ett stort antal smittoämnen för att förhindra smittoöverföring (exempelvis HIV, Hepatit B och C). Det finns i dag inga tester för potentiell CJDsmitta som kan användas vid kontroll av donatorer av plasma. Uppgifter i svenska medier indikerar att företagen skulle ha brutit mot kraven genom att inte testa för CJD-smitta. Detta är således inte korrekt. Eftersom tester inte finns, måste man istället ställa hårda krav vid val av donatorer. Personer som har sjukdomen får inte ge blod. Mer än 95% av alla fall av vcjd kommer från Storbritannien, som också är det land som haft den ojämförligt största mängden fall av galna ko-sjukan. Sedan 1998 används därför inte material från Storbritannien för tillverkning av läkemedel framställda från plasma. De MPR-vacciner som finns på marknaden (MMR-II och Priorix) uppfyller alla de krav som satts upp av läkemedelsmyndigheterna i Europa för att förhindra smittospridning. Donatorerna kommer från länder där vcjd-smitta aldrig konstaterats. Urvalet av donatorer går till och med utöver de krav som gäller då tillverkarna förutom brittiska donatorer också utesluter donatorer från andra länder om de tillbringat sex månader eller mer i Storbritannien. Alla till buds stående medel har således använts för att förhindra att material från vcjd-smittade används vid tillverkning av vaccinet. Läkemedelsverket följer fortlöpande nya rön beträffande den hypotetiska risken för överföring av CJD och vcjd med blod och blodprodukter och ändrar kraven för produkter om så behövs. Långtgående åtgärder har således vidtagits för att förhindra att plasma från patienter med vcjd används vid tillverkning och det finns inte skäl att misstänka att vcjd skulle kunna överföras genom vaccination med de godkända vaccinerna mot mässling, påssjuka och röda hund. Det finns därför inte heller anledning att avstå från vaccination. 4 Info från Läkemedelsverket 5:2001
Observanda TSE-historik vad Läkemedelsverket gjort med anledning av nya TSE-bestämmelser Bakgrund TSE (överförbar spongiform encefalopati) inkluderar bland annat sjukdomarna scrapie hos får och get, BSE (Bovin spongiform encefalopati; "galna kosjukan") hos nöt och Creutzfeldt-Jakobs syndrom (CJD) hos människa. Sedan början av 90-talet har man från Läkemedelsverket vidtagit åtgärder för att minimera risken för överföring av smittämnet för; BSE) till människa via läkemedel, naturläkemedel och homeopatika. Verket följer, på samma sätt som resten av EU, de av kommittéerna för farmaceutiska specialiteter respektive veterinärmedicinska läkemedel (CPMP respektive CVMP) fastslagna riktlinjerna avseende minimerande av risk för överföring av BSE-smitta. Riktlinjen uppdateras kontinuerligt i enlighet med de vetenskapliga rön som sker på området. Finns det någon risk med råvaror för läkemedelstillverkning? BSE-smittämnet har hittills återfunnits framför allt i hjärna och ryggmärg men även i ögon, tonsiller och i tarm. BSE har inte kunnat konstateras före 20 månaders ålder hos nöt. Eftersom smittorisken anses öka med ökad ålder innebär en låg ålder på använda slaktdjur en ökad säkerhet. Inom EU, som är den enda region i världen som hittills konstaterat BSEfall, avlägsnas ovan nämnda vävnader vid slakt av djur äldre än 12 månader. Endast friska djur av känt ursprung och som godkänts för human konsumtion får användas vid läkemedelstillverkning. Detta garanterar att en hög säkerhet kan uppnås vid användning av råvaror av animalt ursprung. Ett exempel på denna typ av råvara är gelatin som utvinns från hud och ben, vävnader som klassats som material från vilka risk för överföring av smittämnet är ringa. Gelatin använt för tillverkning av läkemedel, naturläkemedel och homeopatika är av samma kvalitet som gelatin använt som livsmedel. Mot bakgrund av nämnda krav på ursprungsland, använda vävnader samt tillverkningsprocessen måste riskerna för överföring av BSE-smittämnet via läkemedel, naturläkemedel eller homeopatika anses som mycket små och inget fall av smittöverföring till människa via läkemedel, naturläkemedel eller homeopatika har heller konstaterats. EG-rätten på området EG-direktiven 65/65/EEG och 81/851/EEG (veterinära läkemedel) anger att till ansökan om godkännande för försäljning skall bifogas dokumentation som anges i bilagan till direktiven 75/318/EEG och 81/852/EEG (veterinära läkemedel). Dokumentationskraven innefattar en utvärdering av hur bland annat läkemedelsråvaror har bearbetats. Med hänsyn till läkemedlens betydelse för människors och djurs liv och hälsa är det viktigt att läkemedelskonsumenterna kan tillförsäkras en hög skyddsnivå avseende de produkter som finns att tillgå. Genom kommissionens direktiv 1999/82/EG och 1999/104/EEG har bilagorna till direktiven 75/318/EEG och 81/852/EEG ändrats i syfte att minimera riskerna för överföring av TSE via läkemedel. Ändringarna innebär att de riktlinjer avseende TSE som meddelats av CPMP respektive CVMP (se ovan) skall följas i samband med ansökningar om godkännande. De nya bestämmelserna skulle vara införlivade i medlemsstaterna senast den 1 mars 2000 för humanläkemedel och senast den 1 juli 2000 för veterinärläkemedel. Nationella bestämmelser Enligt läkemedelslagen (1992:859) får ett läkemedel säljas först sedan det har godkänts av Läkemedelsverket. Verket har i föreskrifter och allmänna råd om godkännande av läkemedel för försäljning, (LVFS 1995:8) och (LVFS 1995:21) meddelat bestämmelser om dokumentationskrav som skall bifogas ansökan. Bestämmelserna innebär införlivande av ovan nämnda EG-direktiv. Genom LVFS 1999:14 (ändring i LVFS 1995:21) införlivades direktiven 1999/82 och 104 i svensk rätt. Föreskrifterna trädde i kraft i mitten av februari 2000. De nya TSE-bestämmelserna innebär att alla ansökningar om godkännande för försäljning som inlämnas fr o m den 1 juli 2000 skall uppfylla kraven i riktlinjerna. Samtliga gällande godkännanden för försäljning avseende humanläkemedel skulle senast den 1 mars 2001 ha uppfyllt samma riktlinjer. Beträttande veterinärmedicinska läkemedel så gäller motsvarande krav men med tidpunkterna 1 oktober 2000 respektive 1 juni 2001. Info från Läkemedelsverket 5:2001 5
Observanda Tillverkarna måste till verket deklarera om deras produkter innehåller material från får, get eller nöt och hur de kan verifiera att materialet inte medför risk för överföring av BSE. Läkemedelsverket gör sedan en värdering utifrån dagens vetenskap där man tar hänsyn till val av ursprungsland, använd djurvävnad och tillverkningsprocess. (I nuläget godtas generellt inte Storbritannien och Portugal i enlighet med Kommissionsbeslut). I riktlinjerna rekommenderas innehavare liksom sökande att bifoga certifikat utfärdade av Europeiska farmakopékommittéen vilket är helt i enlighet med Europeiska Kommissionens rekommendationer. En annan möjlighet är att skicka in motsvarande vetenskaplig dokumentation för bedömning till Läkemedelsverket. Värderingen av den insända dokumentationen pågår nu för fullt. Vilka produkter omfattas av de nya direktivbestämmelserna? Samtliga produkter, såväl human- och veterinärläkemedel som naturläkemedel, vissa utvärtes läkemedel och homeopatika omfattas av kraven. För samtliga produkter måste uppgifter om ursprung av ingående råvaror insändas. För produkter som innehåller råvaror av animaliskt ursprung, där djuren utgörs av nöt, get eller får, ställs särskilda krav. För sådana råvaror krävs omfattande dokumentation som visar att TSE-riktlinjen följs (se ovan). Företagen skall även ange de produkter som inte omfattas av direktiven. I dessa fall behöver följaktligen ingen ytterligare dokumentation skickas in. Vid förfrågan skall dock bevis på att produkten inte omfattas av direktiven kunna uppvisas. Material från mjölk, hår och ull Material utvunna ur mjölk och ull/hår från idisslare undantages från att omfattas av TSE-riktlinjen (EMEA/410/01), förutsatt att de utvunnits från friska/levande djur. Bakgrunden är att all idag tillgänglig erfarenhet indikerar att dessa material, under de premisser som anges, inte överför smitta. Av denna anledning har till exempel mjölk aldrig omfattats av de exportrestriktioner som gällt annat bovint material från Storbritannien. För dessa råvaror behöver därför ingen dokumentation som styrker följsamhet till riktlinjen sändas in för produkter på marknaden. Undantaget gäller inte om andra material (exempelvis enzymer) från idisslare använts vid framställning av dessa mjölkprodukter. Vad händer om kraven inte uppfylls? I de fall TSE-kraven inte kan uppfyllas kan ansökan om godkännande komma att avslås respektive godkännanden för redan godkända läkemedel tillfälligt återkallas av verket. Tillverkarna kommer då uppmanas att byta till material som uppfyller TSE-kraven för att ett godkännande åter ska bli aktuellt. Läkemedelsverket betonar samtidigt att ett kategoriskt återkallande av godkännandet inte torde stå i proportion till behovet att tillhandahålla vissa typer av produkter till läkemedelskonsumenterna. En alltför restriktiv tillämpning skulle kunna komma att riskera människors hälsa och ur folkhälsosynpunkt skulle det vara olämpligt och helt utan proportion till risken. Läkemedelsverket kommer således i varje enskilt fall att bedöma om produkten skall återkallas eller ej som ett led i att säkerställa läkemedelsförsörjningen för de behövande. Karin Gröndahl och Mats Welin, Läkemedelsverket 6 Info från Läkemedelsverket 5:2001
Rekommendationer Rekommendationer Definitioner Osteoporos definieras som en systemisk skelettsjukdom, karaktäriserad av låg benmassa och förändrad mikroarkitektur med nedsatt benhållfasthet och ökad risk för frakturer. Den kliniska manifestationen av osteoporos är "lågenergifrakturer" (till exempel brott vid fall från stående ställning). De vanligaste formerna är kotfraktur, höftfraktur och underarmsbrott. En arbetsgrupp som tillsatts av Världshälsoorganisationen (WHO) 1994 har givit följade operationella definitioner baserade på benmassmätningar hos vita kvinnor: Normal benmassa: Benmassa (BMD/BMC) inom 1 standardavvikelse från genomsnittet hos friska unga vuxna kvinnor (T-score >-1). Låg benmassa (osteopeni): Benmassa (BMD/BMC) mellan 1-2,5 standardavvikelser under genomsnittet hos friska unga vuxna kvinnor (T-score <-1, >-2,5) Osteoporos: Benmassa (BMD/BMC) 2,5 standardavvikelser eller mer under genomsnittet hos friska unga vuxna kvinnor (T-score -2,5) Etablerad osteoporos: (ofta benämnd, uttalad eller kliniskt manifest osteoporos) Benmassa (BMD/BMC) 2,5 standardavvikelser eller mer under genomsnittet hos friska unga vuxna kvinnor och en eller flera lågenergifrakturer (osteoporosbrott). Faktaruta Ordförklaringar BMC: Bone mineral content (i gram) BMD: Bone mineral density (i gram/cm 2 ), BMC-korrigerat för benstorleken DXA: Dual x-ray absorptiometry SXA: Single x-ray absorptiometry BMI: Body mass index = vikt/längd 2 NNT: Number needed to treat = anger antalet patienter som måste behandlas för att undvika en händelse under en given tidsperiod. Definitionen gäller mätning med DXA i höft eller rygg eller mätning med SXA i handled. Det finns ingen motsvarande operationell definition för osteoporos hos män. Osteoporos betraktas enligt denna definition som en riskfaktor för fraktur och inte som en sjukdom. Förekomst av osteoporos visas i Tabell I. Frakturepidemiologi Förekomsten av frakturer har ökat dramatiskt under de senaste 50 åren i västvärlden och detta gäller de flesta typer av brott. Ökningen beror delvis på att det är fler äldre i befolkningen, men det har också varit en ökning oberoende av ålder (flera benbrott hos dagens 80-åringar än bland 80-åringar under 1950-talet) och särskilt hos de äldsta. Förekomsten av de flesta typer av benbrott ökar brant med åldern hos både män och kvinnor. Inom varje åldersgrupp är förekomsten av höftfrakturer cirka dubbelt så hög bland kvinnor som bland män. Skandinavien är det område i världen med högst förekomst av benbrott. Orsakerna till detta har inte tillfredsställande klarlagts. I Tabell II anges det uppskattade årliga antalet höftfrakturer och underarmsbrott i Norge och Sverige. Tabell II. Uppskattade årliga antalet höftfrakturer och underarmsbrott i Norge och Sverige Höftfrakturer Underarmsbrott Norge 9 000 13 500 Sverige 18 000 25 000 Etiologi Etiologin till benbrott kan grovt delas in i fyra huvudgrupper. 1. Faktorer som ökar sannolikheten för ett trauma (i över 90% av brotten rör det sig om ett fall) till exempel yrsel, användning av sedativa, dålig balans men också faktorer i miljön som hala gångytor och ställen att snubbla på. 2. Själva traumat: Energiberoende mekanism, ett trauma mot höften från sidan medför till exempel högre risk för höftfraktur än ett fall framifrån. 3. Skelettets förmåga att motstå ett trauma. Denna beror av skelettets massa, geometri och storlek. 4. Skydd: Till exempel mjukdelar eller polstring som skyddar skelettet samt muskelkraftens energiabsorption. Patofysiologi Efter det att skelettet är färdigmodellerat genomgår benvävnaden en kontinuerlig remodellering som Tabell I. Andelen av kvinnor i Sverige med diagnosen osteoporos (efter WHOs definition). Källa: SBU-rapport 127 Åldersgrupp 50-59 år 60-69 år 70-79 år 80-89 år Mätning i lårbenshals 7% 22% 31% 36% Mätning i kotpelaren 13% 36% 43% 33% Info från Läkemedelsverket 5:2001 7
Rekommendationer medverkar till att uppehålla den biomekaniska styrkan. Den maximala benmassan uppnås vid 20-30- års åldern hos både kvinnor och män. Därefter minskar benmassan kontinuerligt på grund av en obalans i remodelleringsprocessen genom att benresorptionen är större än bennybildningen. Vid primär osteoporos är den negativa remodelleringsbalansen förstärkt genom en ökad omsättning som omedelbart postmenopausalt är relaterad till östrogenbortfall. Det föreligger då ett ökat resorptionsdjup och en ökad utbredning av resorptiva ytor samtidigt som det föreligger en relativ formativ obalans. De primära osteoporotiska förändringarna är mest uttalade i den metabolt mest aktiva trabekulära benvävnaden. Irreversibel benförlust uppstår vid perforation av trabeklerna. Förlusten i både trabekulärt och kortikalt ben efter 65-års åldern sker i samma utsträckning hos båda könen. I denna åldersgrupp kan bristande D-vitaminsyntes och -aktivering samt förändringar i andra hormonsystem vara av betydelse. Sekundär osteoporos är osteoporos förorsakad av underliggande sjukdomar (till exempel celiaki eller hyperthyreos) eller av läkemedelsbehandling med till exempel glukokortikoider. Diagnostik Målsättning Syftet med utredningen är: 1. Att kvantifiera risken för frakturer i framtiden. 2. Att påvisa orsakerna till eventuell osteoporos. 3. Att identifiera personer med osteoporos enligt WHOs definition. Metoder Klinisk bedömning Klinisk bedömning inkluderar: Information om kliniska riskfaktorer och tidigare frakturer Klinisk undersökning (inklusive längd och vikt) för att utesluta andra sjukdomar Värdering av ryggens anatomi och funktion (kyfos/skolios) samt andra resttillstånd efter tidigare frakturer Bedömning av patientens smärta och funktion Röntgenundersökning av bröst- och ländrygg Görs hos patienter med misstanke om kotfraktur vid till exempel längdminskning över tre cm före 70-års ålder eller över fem cm efter 70-års åldern och/eller påtagliga smärtor i ryggen. Röntgenundersökning är också av värde när man skall bedöma resultaten av benmassemätning i lumbaldelen, eftersom ländryggen ofta kan vara svårvärderad på grund av kotfraktur, spondylarthros och deformiteter hos äldre. Mätning av benmassa Benmassa kan mätas med en rad olika tekniker: DXA (dual x-ray absorptionmetry) med mätning av höft och ländrygg är den bäst dokumenterade metoden. En nackdel med mätning av ländryggen är att det hos äldre ofta finns degenerativa förändringar i ryggen, vilket gör det svårt att tolka benmassevärden. I de flesta randomiserade kliniska behandlingsstudier med fraktur som effektmått har denna metod används. Det har föreslagits att DXA-mätning av höften skall utgöra gyllene standard för benmassemätningar. SXA (single x-ray absorptionmetry) mätning i underarm är en teknik som tidigare var vanlig. Epidemiologiska data visar att dessa värden kan användas för att bedöma risken för fraktur. Diagnosen osteoporos kan ställas med denna teknik. Den används emellertid inte så ofta numera och den har heller inte använts för att mäta benmassa i stora behandlingsstudier. QCT (quantitative computer tomography) kan också användas för bestämning av benmassan. Fördelen med denna teknik är att man får ett sant densitometriskt värde (gram/cm 3 ). Tekniken används emellertid inte så ofta på grund av stråldosen och låg tillgänglighet. Ultraljudsundersökning av hälbenet är en utbredd mätteknik. Det finns epidemiologiska data som visar att resultaten av ultraljudsmätningar kan användas för att förutsäga risken för höftfraktur. Det föreligger inga data från behandlingsstudier eller vid uppföljning av antiresorptiv behandling. Magnetresonansteknik: Magnetresonansteknik för undersökning av skelettet är under utveckling. Resultat av benmassemätningar bör alltid sättas in i sitt kliniska sammanhang. Laboratoriediagnostik för att påvisa frakturrisk Det finns inga laboratorietester avseende blod eller urin (benmarkörer) som kan användas vid diagnostik av osteoporos eller som entydigt kan hänföra en enskild patient till en högriskgrupp. Benmarkörer har använts för att skilja grupper med olika frakturrisk och för uppföljning av behandling, men på grund av stor biologisk och analytisk variation kan de inte användas för att ange risken hos enskilda individer. 8 Info från Läkemedelsverket 5:2001
Rekommendationer Förslag till vidare diagnostik vid påvisad osteoporos Laboratoriediagnostik avseende sekundär osteoporos. Det är viktigt att bedöma möjligheten av sekundär osteoporos. Om en samlad klinisk bedömning ger misstanke om sekundär osteoporos bör en vanlig biokemisk utredning göras så att differentialdiagnosen kan bekräftas eller förkastas. Benbiopsi med histomorfometri kan vara av värde vid utredning av speciella patienter, till exempel vid misstanke om osteomalaci. Vem skall bedömas? Det saknas grund för att rekommendera generell screening med mätning av benmassa hos alla kvinnor efter menopaus. Bland postmenopausala kvinnor och äldre män kan det vara aktuellt att utreda patienter med ökad klinisk risk för frakturer med utgångspunkt från riskfaktorerna som anges nedan. Patienter med minst en stark riskfaktor och/eller två relativa riskfaktorer bör utredas. Mätning av benmassan bör bara utföras om resultatet påverkar val av behandling. Riskfaktorer Starka riskfaktorer: Lågenergibrott efter fyllda 50 år. Långvarig (över sex månader) peroral kortikosteroidbehandling. Relativa riskfaktorer: Låg BMI (BMI <20-21) och/eller betydande viktsförlust Rökning Mor med höftfraktur Tidig menopaus (<45 år) Falltendens (till exempel ett till två fall per år) Frakturrisken och därmed indikation för utredning och behandling ökar med ökande antal riskfaktorer och med ökande ålder. Man kan idag inte ange ett entydigt riskscore på grundval av de nämnda riskfaktorerna men de kan ge en antydan om patientens frakturrisk. Vid sjukdom eller läkemedelsbehandling som ytterligare ökar risken (se nedan) stärks indikationerna avseende behov av vidare utredning och eventuell behandling: Långvarig behandling med vissa läkemedel: Heparin över tre mån, antiepileptika (barbiturater, fenytoin), immunmodelerande läkemedel, suppresionsdoser av tyroxin och kortikosteroider. Sjukdomar som ökar risken för sekundär osteoporos (till exempel RA, gastrointestinala sjukdomar primär hyperparatyreoidism). Långvarig (över sex mån) amenorré hos kvinnor i fertil ålder. Män med osteoporos Det råder ingen enighet om en operationell definition av osteoporos hos män, men data antyder att förhållandet mellan benmassa och frakturrisk förefaller vara detsamma hos män som hos kvinnor. Kunskapen om riskfaktorer för idiopatisk osteoporos hos yngre och medelålders män är begränsad. Data tyder emellertid på att förhållandet mellan benmassa mätt med DXA och risken för benbrott är jämförbart för män och kvinnor. Det har därför blivit klinisk praxis att använda T-score -2,5 och förekomst av lågenergiutlöst brott som grund för att ställa diagnosen etablerad osteoporos hos män. Den relativa förekomsten av sekundär osteoporos (bland annat hypogonadism, behandling med kortikosteroider, alkoholism) är antagligen högre hos män med brott än hos kvinnor med brott. Benmassemätning vid misstanke om sekundär osteoporos bör utföras. Utredning och behandling av män bör ske på individuell basis. Läkemedelsöversikt För att ett läkemedel skall kunna användas vid behandling av osteoporos bör det ha visat en frakturförebyggande effekt. Ökning av benmineraltätheten skall också ha dokumenterats, och benvävnaden skall ha normal histologi. Prekliniska studier skall innehålla data om histologiska och biomekaniska egenskaper. Förutom effekter på skelettet har några av läkemedlen också effekter på bröstkörtelvävnad och/eller hjärta-kärl. Därför är det viktigt att man bedömer den totala hälsoprofilen hos den enskilda patienten före val av behandling. De specifika läkemedel som används vid osteoporos kan delas in i resorptionshämmande och formationsstimulerande preparat. Till de första räknas östrogen, östrogenliknande substanser, bisfosfonater, kalcitonin och antagligen också hydroxylerade D-vitaminer. Till de senare räknas flourider, parathormon och tillväxthormon. Inga av de sistnämnda är godkända för behandling av osteoporos. Effekten av anabola steroider är osäker, troligen är de formationsstimulerande. Studier av effekten av anabola steroider uppfyller inte moderna krav på dokumentation. Kalcium och vitamin D Kalcium och vitamin D räknas inte till de specifika osteoporosläkemedlen. Om dagsbehovet inte anses vara täckt (Tabell III) rekommenderas ett bastillskott för att förhindra bristtillstånd i tillägg till specifik osteoporosbehandling: Kalcium 500-1000 mg/dag. Vitamin D: 400-800 IE/dag (motsvarar 10-20 mikrogram), (rekommendationsgrad A). Info från Läkemedelsverket 5:2001 9
Rekommendationer I två randomiserade studier är det visat att tillskott av kalcium och vitamin D reducerade förekomsten av höftfrakturer och andra icke vertebrala brott hos både äldre hemmaboende och kvinnor på ålderdoms- och sjukhem (evidensgrad 1a). Om det basala kalciumbehovet inte är täckt leder det till sekundär hyperparatyreoidism som bidrar till osteoporos hos gamla. Låga D-vitaminnivåer ger minskad kalciumabsorption från tarm och osteomalaci. Kalciumabsorptionen och känslighet för D-vitamin avtar med ökande ålder. Det föreligger också nedsatt absorption av kalcium i samband med kortikosteroidbehandling. Hos äldre har det påvisats starkt varierande D-vitaminnivåer, och bristtillstånd förekommer ofta. I två randomiserade studier har behandling med vitamin D enbart inte visat effekt på risken för brott (evidensgrad 1b). En metaanalys har visat att tillägg av kalcium medför moderat reduktion av benmasseförlusten (evidensgrad 1a). Effekt på benmassan av extra kalcium eller D-vitamintillskott under den första tiden efter menopaus har visats, men det är inte visat att detta minskar risken för frakturer. I rekommenderade doser har kalcium och vitamin D inga allvarliga biverkningar, men serumkalcium bör kontrolleras före behandling med vitamin D. Östrogener Östrogenets verkningsmekanism är huvudsakligen antiresorptiv. Efter menopausen normaliseras den ökade benomsättningen vid östrogensubstitution. Detta medför reducerad benförlust och en ökning i benmineraltätheten utan att benvävens histologiska karaktäristiska förändras. Ett stort antal epidemiologiska studier ger hållpunkter för att östrogenanvändning minskar förekomsten av radiusfrakturer och höftfrakturer med omkring 50% (evidensgrad 2a). Effekten tycks inträda snabbt men avtar också snabbt om behandlingen avbrytes. Det har nyligen publicerats resultat från randomiserade prospektiva studier men de är inte konklusiva. Rekommenderade doser av konjugerade östrogener är 0,625 mg/dag, för peroralt östradiol 1-2 mg/dag och för transdermalt östradiol 50-100 mikrogram/24 timmar. Effekt och biverkningar hos kvinnor över 65 år är ofullständigt kända. I några studier finns effekt på benmassa påvisad med mycket låga doser. Hos yngre kvinnor med amenorré kan vanliga kombinerade lågdos p-piller användas. Dessa kommer sannolikt att skydda mot benförlust men dokumentationen är sparsam. Östriol i vanliga doser har ingen dokumenterad effekt på benmetabolismen. För att förhindra hyperplasi och malign neoplasi i endometriet bör tilläggsbehandling med gestagener ges, antingen kontinuerligt eller intermittent. Effekten av östrogenbehandling på utveckling av hjärt-kärlsjukdom är inte fullständigt känd. Långtidsbehandling med östrogen ger en något ökad risk för bröstcancer (evidensgrad 2a). På kort sikt ger behandlingen cirka tre gånger förhöjd risk för venös tromboembolisk sjukdom (evidensgrad 1b). Tibolon har östrogenliknande effekt på benvävnad. Det föreligger inga data beträffade frakturförebyggande effekt. Tabell III. Dagsbehov av vitamin D och kalcium samt kostråd Vitamin D Kalcium Normalt dagsbehov till vuxna Kvinnor 5 mikrogram Kvinnor: 800 mg Gravida och ammande: 10 (<20 år: 900 mg) mikrogram Kvinnor >60 år: 10 mikrogram Män: 5 mikrogram Män >60 år: 10 mikrogram Gravida: 900 mg Ammande: 1200 mg Män: 800 mg Kostråd Margarin och vissa matoljor är Mjölk och mjölkprodukter: berikade med 7,5 mikrogram Komjölk (alla sorter mager/fet) vitamin D per 100 g. innehåller cirka 100 mg kalcium Fet fisk, t ex lax, öring, makrill, sill per 100 ml. och strömming. Ost: cirka 800 mg per 100 g. Vitamin D-innehållet varierar med fiskart och fångsttid. Magra mjölkprodukter (dock ej eko-mjölk): vitamin D 0,4 mikrogram per 100 g. 10 Info från Läkemedelsverket 5:2001
Rekommendationer Tabell IV. Effekt av farmakologisk behandling av frakturförekomst vid osteoporos. Sammanställning av de viktigaste studierna. Preparat/Studie Referenser Antal patienter/ medelålder (range)/ förekomst av tidigare brott Relativ risk (95% konfidensintervall) Number needed to treat (NNT) Kommentar Alendronat FIT 1 (ref. 1) 2027/71 (55-81) Ja Kotfrakturer totalt 0,53 (0,41-0,68) Symtomgivande kotfrakturer 0,45 (0,27-0,72) Underarmsfraktur 0,52 (0,31-0,87) Höftfraktur 0,49 (0,23-0,99) Kofrakturer, 14 Symtomgivande kotfrakturer, 37 Underarmsfraktur, 48 Höftfraktur, 91 Symtomgivande fraktur, 22 Studie av hög kvalité där man hos patient med tidigare kotfraktur har god effekt med avseende på profylax mot nya kotfrakturer. Antalet övriga frakturer var lågt och NNT är osäkert. För höftfrakturer hade det varit tillräckligt med endast ett ytterligare brott i kontrollgruppen för att skillnaden mellan grupperna inte skulle ha blivit signifikant på 5%-nivå. Alendronat FIT 2 (ref. 2) 4432/ 67,7 (54-81) Nej Kotfrakturer 0,56 (0,39-0,80) Kotfraktur 60 Studie av hög kvalité där man hos patient utan tidigare fraktur bara såg effekt på röntgenologiskt verifierade kotfrakturer. I en subgruppsanalys på patient med BMD <-2,5 SD i lårbenshalsen fann man också effekt på kliniska frakturer totalt och höftfrakturer. Hos patient med högre BMD än -2,5 SD fann man ingen effekt av behandling. Raloxifen 7705/67 (32-80) cirka 1/3 hade tidigare kotfraktur Risedronat (ref. 4) Risedronat (ref. 5) 2468/69 (?-84) Ja 1226/71 (?-85) Ja Kotfrakturer 0,6 (0,4-0,7) Gäller patient som blev behandlade med 120 mg Kotfraktur 0,59 (0,43-0,82) Icke kotfrakturer, totalt 0,6 (0,39-0,94) Kotfraktur 0,51 (0,36-0,73) Icke kotfraktur, totalt 0,67 (0,44-1,04) Kotfraktur 42 Kotfraktur;20 Icke kotfraktur; 43 Kotfraktur 10 Se ref. 4 En stor välgjord studie där man bara såg effekt på kotfrakturer. Hos patient med tidigare fraktur var NNT för kotfraktur = 12 och hos patient utan tidigare fraktur var NNT =53. NNT var något lägre hos dem som fick 120 mg (rekommenderad dosering) än hos dem som fick 60 mg. I studien fann man en moderat effekt på bentätheten. En något mindre studie där kvalitén på studien påverkas på grund av omfattande bortfall under studiens gång. Number needed to treat indikerar hur många patienter som måste behandlas för att fraktur skall undvikas under hela studietiden. Samtliga studier pågick över tre till fyra år. Det totala antalet år som behandlingen måste pågå måste därför multipliceras med tre eller fyra. Info från Läkemedelsverket 5:2001 11
Rekommendationer Referenser till Tabell IV 1 Black DM, Cummings SR, Karpf DB, Cauley JA, Thompson DE, Nevitt MC et al. Randomized trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Lancet 1996;348:1535-41. 2 Cummings SR, Black DM, Thompson DE, Applegate WB, Barrett-Connor E, Musliner TA et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures. Results from the fracture intervention trial. JAMA 1998;280:2077-82. 3 Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, Knickerbocker RK, Nickelsen T, Genant HK et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women osteoporosis treated with raloxifene. JAMA 1999;282:637-45. 4 Harris ST, Watts NG, Genant GK, McKeever CH, Hangartner T, Keller M et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis; a randomised controlled trial. Vertebral efficacy with risedronate therapy (VERT) study group. JAMA 1999;282(14):1344-52. 5 Reginster J-Y, Minne HW, Sörensen OH, Hooper M, Roux C et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women established postmenopausal osteoporosis. Osteoporosis int. 2000;11:83-91. SERM (selektiva östrogenreceptor modulatorer) SERM verkar via östrogenreceptorer och har agonist/antagonistegenskaper beroende på målorganet. Raloxifen har dokumenterad effekt på frakturrisken hos kvinnor i åldern 32-80 år. Förekomsten av kotfrakturer reduceras med cirka 50% (evidensgrad 1b), se Tabell IV. Effekt på andra frakturer är inte visad. Raloxifen har östrogeneffekt på benväven men inte på bröstvävnad eller endometrium. Kardiovaskulära effekter och effekt vid bröstcancer är under utprövning. Hittills publicerade data visar reducerad förekomst av mammografiskt verifierad bröstcancer. Medlet kan förstärka vasomotoriska postmenopausala symtom och risken för venösa tromboembolier är som vid östrogenbehandling. Bisfosfonater Bisfosfonater är syntetiska pyrofosfatanaloger som inte metaboliseras. De retineras i benväven under mycket lång tid (år). Bisfosfonater verkar antiresorptivt på osteoklasterna. Patienter som får bisfosfonater bör också få vitamin D och kalktillskott. Absorptionen efter peroralt intag är mycket låg och reduceras starkt av samtidigt intag av mat och dryck (förutom vatten). Det är viktigt att dessa medel tas enligt bruksanvisningen och inte samtidigt med kalktillskott. De olika bisfosfonaterna har olika potens som beror på deras kemiska struktur. Gemensamt för alla bisfosfonater är att de har visat en positiv effekt på benmineraltätheten. Etidronate var det första bisfosfonaten som kom till användning i osteoporosbehandlingen. Studier antyder att medlet kan reducera risken för röntgenologiskt påvisade kotfrakturer hos patienter med uttalad osteoporos (evidensgrad 2b). Alendronates frakturförebyggande effekt finns visad i flera studier. Hos patienter med etablerad osteoporos är det visat att risken för kotkompressioner reduceras med omkring 50%. Risken för symtomgivande frakturer har visats kunna reduceras med omkring 30%. Studieresultaten kan också tyda på att behandlingen förebygger höftfraktur men antalet brott i studierna är mycket lågt. Effekten tycks vara störst hos patienter med tidigare frakturer eller mycket låg benmassa (T <-2,5) (evidensgrad 1a). Risedronat har visat sig reducera risken för nya kotfrakturer med 40-50% hos patienter med etablerad osteoporos. Effekt på höftfraktur är inte dokumenterad (evidensgrad 1b). Bisfosfonater reducerar kortikosteroidinducerad minskning av benmassan. Tabell IV sammanfattar de viktigaste studierna, anger absolut risk, relativ risk och "number needed to treat" för alendronat och risedronat. Nyttan av att kombinera bisfosfonater och östrogener är inte dokumenterad vad avser frakturrisken. Det finns inga jämförande studier mellan olika bisfosfonater eller mellan bisfosfonater och östrogener vad avser frakturförekomst. Gastrointestinala biverkningar förekommer. Allvarliga esofagusbiverkningar är rapporterade för alendronat och man måste därför lägga stor vikt vid instruktionen för tablettintag och uppföljning. En förutsättning för behandling med alendronat är att patienten klarar att följa instruktionen med avseende på tablettintaget. Om patienten inte klarar att följa instruktionerna bör preparatet sättas ut. Långtidseffekterna av bisfosfonater på benväv är ofullständigt kända och detta bör medföra en restriktivitet i användningen hos yngre individer. Kalcitonin Varken i Sverige eller Norge är kalcitonin godkänt vid indikationen osteoporos. Data om frakturförebyggande effekt saknas. 12 Info från Läkemedelsverket 5:2001
Rekommendationer Anabola steroider Analbola steroider är godkända för behandling av osteoporos, men frakturdata saknas. Säkerheten vid långtidsbehandling är okänd. Aktiva vitamin D-metaboliter Aktiva vitamin D-metaboliter är inte godkända vid indikationen osteoporos. Dokumentation av frakturförebyggande effekt saknas. Det finns risk för hyperkalcemi vid användning av aktivt vitamin D (1 alfa-hydroxylerade metaboliter). Kostnader förknippade med osteoporos Osteoporos utan kliniska symtom kan betraktas som en riskfaktor för olika frakturer (rygg, höft, hand). Osteoporos kan också uppfattas som en sjukdom vid vilken frakturerna är en konsekvens av denna. Val av ståndpunkt kan ha betydelse för val av strategi vid screening, diagnostisering, profylax och behandling. Å ena sidan kan resultatet bli underdiagnostisering och underbehandling, å andra sidan kan en stor grupp av befolkningen bli sjukliggjord och få onödig läkemedelsbehandling med mycket otillfredsställande ekonomiska och hälsorelaterade konsekvenser. Det hälsoekonomiska konsekvenserna vid val av olika strategier inom detta område är icke tillfredsställande belysta. Samhällets kostnader vid osteoporos omfattar utgifter för profylax och behandling av osteoporos som sådan. Därtill kommer de kostnader som är knutna till frakturer som kan hänföras till osteoporosen. I Sverige är det årliga antalet höftfrakturer totalt cirka 18 000. Kostnader per fraktur har räknats till 150 000 SEK. Det årliga antalet radiusfrakturer är totalt cirka 25 000 till en beräknad behandlingskostnad av 5 500 SEK/fraktur. Antalet kliniska kotfrakturer uppgår till cirka 15 000/år (detta tal är osäkert då definitionen av kotfrakturer är under debatt), till en beräknad kostnad av 8 000 SEK/fraktur (också detta är ett osäkert tal). De samlade årskostnaderna vid dessa frakturtyper är följaktligen cirka tre miljarder SEK. I Norge är det antagligen 8-9 000 höftfrakturer/år, cirka 1,5 gånger så många radiusfrakturer och ett stort men okänt antal kotfrakturer. Kostnaderna för höftfrakturer enbart är beräknade till cirka 1,3 miljarder NOK/år. Det skall understrykas att dessa tal anger beräknade kostnader för total frakturbehandling i befolkningen och att kostnaderna som kan hänföras till enbart osteoporos sannolikt är lägre. Inte minst i Norge har det under de senaste åren varit en livlig debatt om det är ekonomisk försvarbart att subventionera enskilda läkemedel för osteoporosbehandling och profylax. Särskilt har behandling med bisfosfonater stått i fokus. Orsaken till detta är att läkemedelskostnaderna för varje kot- och höftfraktur som kan undvikas av många anses vara mycket höga, särskilt i grupper med etablerad osteoporos med få andra riskfaktorer för nya frakturer. I denna behandlingsrekommendation har klara avgränsningar avseende profylax och behandling valts, särskilt avseende läkemedelsgrupperna bisfosfonater och SERM med de största ekonomiska konsekvenserna för samhället. Det ligger med andra ord läkemedelsekonomiska värderingar i denna behandlingsrekommendation. Det är dock även i fortsättningen så att man i denna rekommendation inte rekommenderar specifika läkemedel inom en och samma grupp och indikation pga hälsoekonomiska analyser, som till exempel när det gäller valet av bisfosfonater. Man har idag inte heller nödvändiga verktyg som tillräckligt väl kan prediktera framtida risk för fraktur. En pålitlig stratifiering av potentiella patienter med hänsyn till frakturrisk bör kunna bidra till en mer optimal användning av hälsoresurser beträffande osteoporosbehandling och profylax. Behandling av högriskpatienter har i några få hälsoekonomiska studier visat sig vara kostnadseffektiv. Förebyggande av osteoporosrelaterade frakturer Förebyggande åtgärder kan vara primära (förebygga osteoporos), sekundära (förebygga frakturer hos redan osteoporosiska individer) eller tertiära (förebygga nya frakturer). Som en primär förebyggande befolkningsstrategi bör man med hjälp av informationskampanjer kunna påverka befolkningsgrupper att reducera riskfaktorer, till exempel rökning och fysisk inaktivitet och därigenom förbättra benmassan och troligen reducera frakturrisken. En sekundär förebyggande strategi kan vara att identifiera högriskgrupper där individer med definierade riskfaktorer erbjuds bentäthetsmätningar, opportunistisk screening. En tertiär förebyggande strategi kan vara att individer som redan har en eller flera frakturer erbjuds utredning och behandling. Idag finns inga studier som dokumenterar effekten av någon av dessa olika interventionsstrategier. Östrogen har i studier hos postmenopausala kvinnor visat sig ha bensparande effekt även vid normal benmassa. Sammanlagt finns en så omfattande dokumentation av benmasseökning i randomiserade studier och frakturreduktion i epidemiologiska studier att läkemedelsmyndigheterna har godtagit östrogenbehandling som indikation för att förhindra benmasseminskning hos kvinnor som har en ökad framtida risk för fraktur. Info från Läkemedelsverket 5:2001 13
Rekommendationer Vem skall ha läkemedelsbehandling? Behovet av medikamentell behandling bör baseras på en total riskvärdering och inte uteslutande på bentäthetsmätningar, det vill säga ju fler riskfaktorer desto starkare är indikationen för behandling. Gränsen för medikamentell behandling bör värderas utifrån en total absolut riskvärdering. I de fall 10-års absolut risk för höftfraktur eller motsvarande lågenergibrott kan uppskattas till omkring 5-10% kan till exempel detta vara en orsak att starta behandling. Idag föreligger icke data som gör en absolut riskvärdering möjlig och därför får man tillsvidare basera sig på följande generella gruppering av högriskindivider (rekommendationsgrad B): Diagnosen osteoporos (WHOs definition): Benmassa 2,5 standardavvikelser eller mer under genomsnittet för normala unga vuxna. Tidigare lågenergibrott samt benmassa 2,0 standardavvikelser eller mer under genomsnittet för normala unga vuxna och ett eller flera lågenergibrott. Planerad kortikosteriodbehandling i mer än tre månader samt benmassa 2,0 standardavvikelser eller mer under genomsnittet för normala unga vuxna. Det finns data på att benmassan kan behållas eller ökas vid behandling av kvinnor med normal eller något nedsatt benmassa med olika behandlingsalternativ. Även om det omedelbart kan verka troligt att sådan profylaktisk läkmedelsbehandling skulle kunna reducera risken för framtida frakturer finns det ännu ingen dokumentation som visar att en långvarig behandling, över 10-30 år, faktiskt reducerar frakturrisken. Biverkningsprofilen vid långvarig behandling, se nedan, är inte heller känd. Därför kan man inte rekommendera medikamentell profylax mot utveckling av låg benmassa hos individer med normal benmassa. Vid användning av östrogener för andra indikationer bör benförlust ändå tas med i totalvärderingen. Behandling av kvinnor med osteoporos Ett flertal stora randomiserade studier med fraktur som effektmått har visat att bisfosfonater, raloxifen i kombination med vitamin D och kalcium kan reducera antalet frakturer. Den samlade erfarenheten från dessa studier är att den frakturreducerande effekten är störst och kanske till och med bara finns i högriskgrupper med låg bentäthet. Detta medför att behandling i primärprofylaktiskt syfte för att bevara benmassa hos normala postmenopausala kvinnor inte kan rekommenderas. För östrogener har man fram till nyligen byggt på erfarenhet från observationsstudier. Nyligen har några få prospektiva randomiserade studier med frakturdata publicerats. Den samlade värderingen är att östrogenbehandling med stor sannolikhet minskar antalet frakturer hos postmenopausala kvinnor. Generellt gäller att alla postmenopausala kvinnor som behandlas för osteoporos antingen med östrogener, bisfosfonater eller SERM skall ha tilläggsbehandling med kalcium och vitamin D. Val av preparat (Tabell V) Bristen på prospektiva studier med frakturdata vid östrogenbehandling samtidigt som detta har använts för behandling av osteoporos under en längre tid medför ett evidensproblem. Det faktum att en del av patofysiologin är betingat av östrogenbortfallet och att man får en ökning av bentätheten vid substitutionsbehandling med östrogen som är jämförbar med den som ses vid bisfosfonatbehandling, talar för att östrogener har frakturreducerande effekt. Dessutom har man lång erfarenhet av östrogenbehandling och kunskap om östrogenets biverkningsprofil. Idag föreligger det omfattande dokumentation för behandlingseffekt på frakturer av bisfosfonater och SERM men resultaten från de få randomiserade studierna med östrogen är inte konklusiva med hänsyn till reduktion i frakturfrekvens. Östrogenbehandling bör alltid övervägas till kvinnor med postmenopausal osteoporos. Om kvinnan av någon annan orsak kan anses behöva östrogenbehandling rekommenderas HRT (hormonsubstitutionsbehandling) som första val vid behandling av osteoporos. När det gäller profylaktiskt behandling för att bevara bentätheten kan detta vara en faktor som vägs in när en postmenopausal kvinna erbjuds HRT. Om det inte föreligger någon annan orsak till östrogenbehandling av en postmenopausal kvinna rekommenderas bara behandling hos kvinnor med hög risk för fraktur. Preparatvalet görs mot bakgrund av data från behandlingsstudier med fraktur som effektmått (Tabell IV). Hos de biologiskt äldsta finns det bra data för att bara kalcium- och vitamin D-behandling ger god frakturförebyggande effekt, oberoende av benmassan. Denna behandling kan därför rekommenderas till flertalet bland de biologiskt äldsta. Hur länge skall behandlingen fortgå? För östrogener är fem års behandling väl etablerat och har relativt få biverkningar (rekommendationsgrad A). För längre tids behandling skall fördelar och olägenheter åter diskuteras med patienten (rekom- 14 Info från Läkemedelsverket 5:2001
Rekommendationer mendationsgrad B). Effekten avtar efter avslutad behandling (rekommendationsgrad B). För bisfosfonater finns säkerhet och effekt dokumenterad i fem till sju år i kliniska studier och spontan biverkningsrapportering till läkemedelsmyndigheterna indikerar inte nya långtidsbiverkningar (rekommendationsgrad A). Effekten avtar efter avslutad behandling (rekommendationsgrad B). Före ytterligare förlängd behandling skall fördelar och olägenheter åter diskuteras med patienten. För SERM är säkerhet och effekt dokumenterad i fyra år i kliniska studier (rekommendationsgrad A). För ytterligare förlängd behandling skall fördelar och olägenheter åter diskuteras med patienten (rekommendationsgrad D). Screening Allmän screening med bentäthetsmätningar kan inte rekommenderas men mätningar kan vara till nytta för patienter med hög absolut risk för fraktur (rekommendationsgrad B). Det är patienter med låg benmassa och tidigare fraktur som har bäst nytta av den läkemedelsbehandling som idag finns tillgänglig (rekommendationsgrad A). Vem skall behandla? Postmenopausala kvinnor med låg bentäthet (Tabell V) kan som huvudregel behandlas i allmän praxis eftersom det är en långvarig behandling och det därför är viktigt att känna patientens allmänna situation (rekommendationsgrad D). Därtill har specialister, till exempel ortopeder, invärtes medicinare, reumatologer och gynekologer, också ett ansvar för diagnostik och behandling av osteoporos. Premenopausala kvinnor med hypogonadism samt patienter med kortikosteroidinducerad osteoporos bör dock behandlas av specialister. Info från Läkemedelsverket 5:2001 15
Rekommendationer Tabell V. Terapival vid behandling av postmenopausala kvinnor med låg bentäthet och hög risk för fraktur Patientkategori Förstahandsval Andrahansval Kommentar Osteoporos, tidigt efter menopaus Östrogen + vitamin D och kalcium Bisfosfonater + vitamin D och kalcium SERM + vitamin D och kalcium Tilläggsindikationer och eventuella kontraindikationer för östrogener och patienters önskemål bör läggas till grund för val av behandling. Detta gäller särskilt behandling av kvinnor strax efter menopausen. Östrogener har positiv effekt på bentätheten (A) så länge behandlingen pågår. Reduktion av frakturer är visat i observationsstudier. De flesta studier av östrogener har gjorts på kvinnor under 60-65 år. Bisfosfonater och SERM; se kommentar nedan. Osteoporos hos äldre kvinnor (60-65 år) och kvinnor med hög frakturrisk Bisfosfonater + vitamin D och kalcium Östrogener + vitamin D och kalcium SERM + vitamin D och kalcium För bisfosfonater föreligger det bra data för frakturreduktion (A). Östrogener; se kommentar ovan. För SERM föreligger goda data bara för reduktion av kotfrakturer (A). Osteoporos hos de biologiskt äldsta Bastillskott av vitamin D och kalcium Det föreligger bra data för vitamin D och kalcium för reduktion av höftfraktur och sjukhemspat. (A). I tillägg kan det vara värdefullt att använda höftskydd vid ökad falltendens hos institutionspatienter och efter höftfraktur. 16 Info från Läkemedelsverket 5:2001
Rekommendationer Deltagarförteckning Overlege/ Sylvi Aanderud Med avd professor Haukeland sykehus N-5021 Bergen Distriktsläkare Kerstin Asplund Kvinnohälsan Box 601 832 23 Frösön Professor Björn Beermann Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Professor Jens Bollerslev Medisinsk avdeling Rikshospitalet Sognsveien 2 N-0027 Oslo Projekt- Christina Brandt Läkemedelsverket samordnare Box 26 751 03 Uppsala Seniorrådgiver William Bredal Statens legemiddelverk Sven Oftedalsvei 6 N-0950 Oslo Professor Jan Falch Endokrinologisk avd. Aker sykehus N-0514 Oslo Dr med Johan Halse Betanien Medisinske laboratorium Akersbakken 35 N-0172 Oslo Seksjons- Fridtjof Jerve Kvinne-Barnoverlege klinikken Ullevål sykehus N-0407 Oslo Stipendiat Ragnar Martin Joakimsen Universitetet i Tromsø Institutt for samfunnsmedisin MH-bygget Breivika N-9037 Tromsø Professor Olof Johnell Ortopediska kliniken Universitetssjukhuset MAS 205 02 Malmö Dr Östen Ljunggren Medicinkliniken Akademiska sjukhuset 751 85 Uppsala Överläkare Dan Mellström Geriatriska kliniken SU/Östra 416 85 Göteborg Første- Haakon E. Meyer Institutt for ernæringsamanuensis forskning Universitetet i Oslo Postboks 1046 Blindern N-0316 Oslo Overlege Haakon E. Meyer Statens helseundersøkelser Postboks 8155 Dep N-0033 Oslo FoU-chef Margareta Möller Sjukhuset i Varberg Länssjukvården i Halland FoU enheten 432 81 Varberg Overlege Kjell Haavik Nilsen Vikersund kurbad N-3370 Vikersund Docent Per Nilsson Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Overlege, Randi Nordal Statens legemiddeldr med verk Sven Oftedalsvei 6 N-0950 Oslo Överläkare Mats Palmér Medicinkliniken Regionsjukhuset 701 85 Örebro Spesialist i Dagmar Platou Osteoporosesenteret allmennmedisin Cappelensgate 5 N-3016 Drammen Konsulent Heidi Reinnel Statens legemiddelverk Sven Oftedalsvei 6 N-0950 Oslo Stipendiat Gro K Rosvold Berntsen Universitetet i Tromsø Institutt for samfunnsmedisin MH-bygget Breivika N-9037 Tromsø Overlege Trine Sand Kaastad Oslo Ortopediske Universitetsklinikk Sophies Minde Trondheimsveien 132 N-0570 Oslo Info från Läkemedelsverket 5:2001 17
Rekommendationer Utrednings- Solveig Sakshaug Statens legemiddelleder verk Sven Oftedalsvei 6 N-0950 Oslo Professor Bo von Schoultz Kvinnokliniken Karolinska sjukhuset 171 76 Stockholm Utrednings- Jan Marcus Sverre Statens legemiddelleder verk Sven Oftedalsvei 6 N-0950 Oslo Docent Arne Victor Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Docent Qun-Ying Yue Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Docent Kristina Åkesson Ortopediska kliniken Universitetssjukhuset MAS 205 02 Malmö Dr Ingrid Trolin Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Kvalitetsgradering av evidens (efter NHS Research and Developement, 1999; http://cebm.jr2.ox.ac.uk/docs/levels.html) 1 a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet 1 b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie 1 c Allt eller intet uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla 2 a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet 2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.) 2 c Utfallsstudier ( Outcomes Research ) 3 a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet 3 b Individuella fall-kontrollstudier 4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet 5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc. Gradering av rekommendationer A Baseras på evidensgrad 1a, b och c B Baseras på evidensgrad 2 a, b och c samt 3 a och b C Baseras på evidensgrad 4 D Baseras på evidensgrad 5 18 Info från Läkemedelsverket 5:2001
Bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarnas manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen. Genetikk, epidemiologi, risikofaktorer og patogenese ved osteoporose RAGNAR MARTIN JOAKIMSEN Epidemiologi Osteoporose er i følge WHO definert ut fra målt bentetthet i forhold til normale bentetthetsverdier hos unge voksne kvinner (1). Med denne definisjonen har 31% av kvinner 70-79 år og 36% av kvinner 80-89 år osteoporose i Sverige dersom en måler bentetthet i hofte (2). Ved måling i underarm har 65% av norske kvinner over 70 år osteoporose (3). De sprikende tallene er neppe utrykk for reelle forskjeller mellom norske og svenske kvinner, snarere illustrerer spriket at definisjonen av osteoporose ikke er uproblematisk. I det følgende beskrives kort epidemiologi av benbrudd. Forekomsten av brudd har økt dramatisk i løpet av de siste 50 år i den vestlige del av verden, og dette gjelder de fleste typer brudd (4). Økningen kommer delvis av at det er flere eldre i befolkningen, men det har også vært en økning uavhengig av alder (flere brudd blant dagens 80-åringer enn blant 80- åringer i 1950), og da særlig blant de eldste. Skandinavia er blant de områder i verden med høyest forekomst av benbrudd. Tradisjonelt har osteoporotiske brudd omfattet brudd i lårhals, håndledd, proksimale humerus og ryggbrudd. Imidlertid øker forekomsten av nesten alle typer brudd med økende alder hos både kvinner og menn (økningen starter i 45-års alder hos kvinner og 65-70 års alder hos menn). I 50-årsalderen er brudd i ankler og håndledd hyppigst, og de utgjør da til sammen nesten halvparten av alle brudd. I 80-årsalderen er lårhalsbrudd hyppigst, og de utgjør da over 50% av alle brudd (5). Lårhalsbrudd er et omfattende folkehelseproblem da det er hyppig cirka 10 000 blir utskrevet fra sykehus med denne diagnosen hvert år i Norge, og lårhalsbrudd opptar flere liggedøgn enn hjerteinfarkt (6) og det gir store konsekvenser for den som rammes, både i form av lidelse, redusert funksjon og økt dødelighet. Forekomsten av ryggbrudd er vanskeligere å beskrive fordi det finnes så mange definisjoner på et ryggbrudd, men det er klart at skjelettforandringer i ryggen blant eldre mennesker er relativt vanlig. Imidlertid kan det synes som om forandringene ofte gir lite plager, og populasjonsbaserte studier antyder at andelen av alle ryggsmerter som kan forklares av slike forandringer blant eldre kvinner utgjør cirka 5% (7-9). Patogenese Patogenesen bak et benbrudd kan grovt deles inn i fire hovedfaktorer: 1. Faktorer som øker sannsynligheten for et traume (i over 90% av bruddene handler det om et fall): For eksempel selvopplevd svimmelhet, bruk av sedativa, dårlig balanse, men også snublefeller i miljøet og bratte og glatte veier. 2. Selve traumet: Energi involvert, mekanisme (for eksempel vil et fall sideveis mot hoften gi høyere risiko for lårhalsbrudd enn fall fremover (10)). 3. Skjelettets evne til å motstå et traume. Dette omfatter både skjelettets beskaffenhet (målt ved for eksempel bentetthet eller ultralyd), geometri (målt for eksempel som treghetsmoment) og størrelse. 4. Beskyttelse: For eksempel bløtdelsvev eller polstring som beskytter skjelettet. For at et brudd skal oppstå, må det foreligge en ugunstig kombinasjon av disse faktorene. Den multifaktorielle etiologien kommer klart til syne i den store økningen i bruddforekomst med alder: Forekomsten av fall øker med alder en større andel av fallene skjer sideveis mot hoften, og benmassen faller med alderen. Risikofaktorer De viktigste risikofaktorene for benbrudd er uten sammenlikning alder og kjønn. For eksempel rammer omtrent fire av fem lårhalsbrudd kvinner, og lårhalsbrudd er cirka 13 ganger så hyppig blant kvinner på 80 år som blant kvinner på 60 år (11). Av denne risikoøkningen bidrar bentapet med en relativ risiko på 1,9 og andre aldersrelaterte forandringer med en relativ risiko på 7,1 (11). Generelt kan risikofaktorer deles inn etter om de påvirker benmetabolismen (som for eksempel bruk av steroider, hormonelle faktorer, røyking, etc.), om de påvirker balanse/falltendens (muskelstyrke og koordinasjon, syn, bruk av beroligende medisiner, men også ytre miljøfaktorer Info från Läkemedelsverket 5:2001 19
som snublefeller og glatte overflater) eller faktorer som beskytter ved et eventuelt fall (polstring, fedme). Det er påvist svært mange risikofaktorer for brudd, men siden kun to peker seg ut som spesielt viktige (alder og kjønn), arbeides det med å finne en kombinasjon av risikofaktorer (risikoskåre) som best kan forutsi absolutt risiko for brudd. Et eksempel på en slik skåre er forekomst av antall risikofaktorer for lårhalsbrudd (av 16 navngitte faktorer) slik det er beskrevet av Cummings et al (12), eller algoritmene med flere risikofaktorer slik de er foreslått i flere terapianbefalinger (13,14). Dog er lav benbentetthet i en særstilling når det gjelder risikofaktorer for brudd, fordi osteoporose (som i flere sammenhenger er definert som en sykdom i seg selv) som begrep er definert ut fra bentetthet alene. Dessuten virker eksisterende forebyggende medikamenter først og fremst ved å påvirke benmetabolismen, og en stor intervensjonsstudie antyder at slike medikamenter først og fremst har effekt blant de med lav bentetthet (15). Risikofaktorer kan også deles inn i to hovedgrupper avhengig av om de kan behandles/endres eller ikke. Blant faktorer som kan endres finnes for eksempel lav kroppsmasseindeks, røyking, lite fysisk aktivitet, lavt inntak av kalsium og vitamin D og lav bentetthet. Faktorer som ikke kan endres er for eksempel alder, kjønn, høy kroppshøyde, forekomst av tidligere brudd, arvelige faktorer, etc. Genetikk I prinsippet kan alle sykdommer og tilstander ses på som et resultat av en tilstrekkelig årsak som alltid består av mange delårsaker. Det er tilstrekkelig å fjerne en delårsak for å unngå sykdommen/tilstanden, slik at å beskrive viktigheten av eller størrelsen på en delårsak hos enkeltindivider er umulig. Det er imidlertid mulig å beskrive andelen av sykdom som kunne unngås med å fjerne en delårsak i en gitt befolkning (tilskrivbar risiko). Dersom en ser på arv som en delårsak, bør arvelighet definert som hvor mye av observert variasjon som kan forklares ved arvelige faktorer ikke uten videre generaliseres til andre populasjoner enn den studerte. Et illustrerende eksempel: I en befolkning hvor halvparten spiser så mye de vil og halvparten ikke får mat, så vil tilgangen av mat forklare hovedparten av all biologisk variasjon. I en tilsvarende befolkning hvor alle har et optimalt miljø, vil arv bestemme det meste av biologisk variasjon. Ut fra denne tankegangen kan vi altså forvente en høy grad av arvelighet i studiepopulasjoner som har et relativt homogent miljø. Blant friske amerikanere (uten sykdom som påvirker benmasse i stor grad, som for eksempel reumatoid artritt, immobilisering eller behandling med kortikosteroider), er det beregnet at 75-85% av interindividuell variasjon med henblikk på benmasse kan forklares ut fra genetiske faktorer (16,17). Også blant eldre amerikanske kvinner forklares mye av variasjonen i benmasse ut fra genetiske faktorer (18). Imidlertid viser tvillingstudier at genetiske faktorer forklarer svært lite av variasjonen med hensyn til bentap (17). Forbindelsen mellom brudd hos foreldre og brudd hos deres barn er svak (12, 19-21), og den assosiasjonen som kan påvises er nesten helt uavhengig av bentetthet (12). Referanser 1. World Health Organisation. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. WHO technical report series; 843, 1994. 2. Ringertz H, Marshall D, Johansson C, Johnell O, Kullenberg RJ, Ljunghall S et al. Bone density measurement A systematic review. J Intern Med 1997;241: (Suppl 73a) 1-60. 3. Berntsen GK, Fønnebø V, Søgaard AJ, Njølstad I, Tollan A, Magnus JH. Prevalence of osteoporosis in a general population. Osteoporos Int 2000;11 (Suppl 2): S133-S133 4. Obrant KJ, Bengner U, Johnell O, Nilsson BE, Sernbo I. Increasing age-adjusted risk of fragility fractures: a sign of increasing osteoporosis in successive generations? Calcif Tissue Int 1989; 44:157-67. 5. Kanis JA, Pitt FA. Epidemiology of osteoporosis. Bone 1992; 13 Suppl 1: S7-15. 6. Pasientstatistikk 1994. Oslo-Kongsvinger: Statistisk sentralbyrå, 1996. 7. Nevitt MC, Ettinger B, Black DM, Stone K, Jamal SA, Ensrud K et al. The association of radiographically detected vertebral fractures with back pain and function: a prospective study. Ann Intern Med 1998;128:793-800. 8. Ettinger B, Black DM, Nevitt MC, Rundle AC, Cauley JA, Cummings SR et al. Contribution of vertebral deformities to chronic back pain and disability. The Study of Osteoporotic Fractures Research Group. J Bone Miner Res 1992;7:449-56. 9. Huang C, Ross PD, Wasnich RD. Vertebral fractures and other predictors of back pain among older women. J Bone Miner Res 1996; 11:1026 32. 10. Greenspan SL, Myers ER, Kiel DP, Parker RA, Hayes WC, Resnick NM. Fall direction, bone mineral density, and function: risk factors for hip fracture in frail nursing home elderly. Am J Med 1998;104:539-45. 11. De Laet CED, Van Hout BA, Burger H, Hofman A, Pols HAP. Bone density and risk of 20 Info från Läkemedelsverket 5:2001