HISTRELIN VID BEHANDLING AV PROSTATACANCER & CENTRAL TIDIG PUBERTET AV: IREM BAYKAL MASTERPROGRAMMET I LÄKEMEDELSUTVECKLING BIOLOGISKT AKTIVA NATURPRODUKTER I LÄKEMEDELSUTVECKLING 7,5 hp VT 2011 1
INNEHÅLLFÖRTECKNING 1. SAMMANFATTNING...3 2. INTRODUKTION...4 3. SYFTE...5 4. METOD...5 5. RESULTAT...5 5.1 Effekt av Histrelin acetat...5 5.2 Farmakologi...6 5.3 Indikationer...7 5.4 Kontraindikationer av Vantas respektive Supprelin LA...8 5.5 Varningar vid användningen...8 6. DISKUSSION...9 7. REFERENSER...10 2
1. SAMMANFATTNING Histrelin är en syntetisk analog av Gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) och används för behandling av prostatacancer hos män, myom hos kvinnor och dessutom har histrelin visat sig ha effekt vid behandling av central tidig pubertet (CPP). På 1970-talet var östrogen en effektiv behandling och blev allt mer vanlig även om risker fanns så ville de flesta män hellre ha en injektion eller ett oralt läkemedel än att utsätta sig för kirurgiskt ingrepp. På 1980- talet utvecklades syntetiska analoger av GnRH för behandling av prostatacancer. Användningen av Histrelin acetat ledde till en hämning av serumkoncentration av testosteron, vilket resulterade i att man inte behövde göra en kirurgisk kastration. Användningen av Histrelin acetat påverkar eller diffunderar till vävnaderna i hypofysen som i sin tur minskar sekretionen av LH och FSH. Detta leder till en minskning av könshormoner så som testosteron och östrogen hos män och kvinnor. Histrelin acetat finns i marknaden under namnet Vantas och Supprelin LA. Vantas är en 12 månaders subkutant implantat som används vid behandling av avancerad prostatacancer. Dessutom används Supprelin LA för behandling av central tidig pubertet. Nyckelord: Histrelin acetat, GnRH- agonist, Vantas, LH, follikelstimulerande hormon (FSH), Prostatacancer och Central tidig pubertet (CPP) 3
2. INTRODUKTION I detta utredningsarbetet kommer jag att uteslutande behandla Histrelin som används dels mot prostatacancer och dels mot central tidig pubertet (CPP). En kort beskrivning av dessa sjukdomar anser jag vara på sin plats. Prostatacancern yttrar sig i prostatan genom genetiska förändringar i cellerna och de förändrade cellerna sprider sig till olika delar av kroppen, vanligast till skelettet och lymfkärlen. Prostatacancer kan leda till smärtor och problem med urineringen. Central tidig pubertet (CPP) innebär att pubertitet börjar tidigare än vanligt och orsaken till det är i de flesta fall okänd [1],[2]. På 1940-talet startade man behandling av prostatacancer genom att använda orkidektomi och östrogener. I tidigare studier hade man påvisat ett samband mellan androgena hormoner, serum fosfatas och metastaserande dietylstilbestrol. Man brukade på 1970-talet östrogen som behandling i form av dietylbestrol vilket framstod som effektiv behandling för svår prostatacancer, men med denna metod betydde att kirurgisk kastrering var ett ganska lätt och billigt förfarande. Användningen av östrogener blev vanligare även om risker fanns, eftersom de flesta män hellre önskade en injektion eller oralt läkemedel än att utsätta sig för kirurgiskt ingrepp. På 1980-talet hade Luteiniserande hormon-frisättande hormon (LHRH)-agonist analoger utvecklats för behandling av prostatacancer. Detta ledde till att serumtestosteronnivåerna hämmades. Detta resulterade i att behandlingen blev liktydig med kirurgisk kastration. Gonadotropinfrisättande hormon (GnRH)- agonister hade kort halveringstid, vilket gjorde att den kliniska nyttan var begränsad. Men senare har utvecklingen av LHRH aminosyrasekvensen lett till analoger som hade längre halveringstider och högre styrka [3][4]. Fram till 2004 användes de flesta GnRH-agonister som kortfristiga depotinjektioner dagligen. Härefter har behandlingen ändrats till två gånger årligen med leuprolide acetat och till en gång årligen med Histrelin acetat. Histrelin acetat är en nonapeptid analog av Gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) och används som implantat en gång per år [3][4]. 4
3. SYFTE I detta litteraturarbetet har jag för avsikt att kunna visa att Histrelin kan bidra till att lindra symtomen av prostatacancern och central tidig pubertet (CPP) och även kunna se om det finns några tillräckliga kliniska studier. 4. METOD En litteratursökning genomfördes i syfte att finna vetenskapliga artiklar till denna uppsats. De viktiga sökord som användes vid sökningen var Histrelin, prostatacancer, Vantas och Gonadotropinfrisättande hormoner. Litteratursökningen skedde via pubmed, medline, cochrane databas. Ungefär tio artiklar användes för uppsatsen. Antalet tillgängliga artiklar var dock större då facklitteraturen inom området är bred och omfattande. Det gick även bra att ta hjälp av referenslistorna från de artiklar som framkom via de vetenskapliga artikelsökningarna. 5. RESULTAT 5.1 Effekt av Histrelin acetat I en av studierna som publicerades av Crawford ED 2009 jämfördes verkan av Histrelin acetat implantat hos 42 patienter med prostatacancer. Patienterna fick en, två eller fyra implantat under 12 eller 30 månader. I en undergrupp på 38 patienter som behandlats i 12 månader tog man bort implantatet och ersatte med samma antal implantat varje år. Sammanlagt hos de 38 patienterna hade 35 (92%) uppnått en testosteronnivå på mindre än 2nmol/L inom 4 veckor efter det första implantatinsättningen, vilket resulterade i låg testosteronnivå i minst 1 år, något som ej påverkades av antalet implantat [3][5]. Personer som tog bort sina implantat efter 4 månader eller efter 29-37 månaders behandling fick sina testosteronnivåer ökade inom cirka två veckor efter borttagandet respektive en ökning med tre till sex gånger hos de patienter som har tagit bort implantatet efter 29-37 månaders behandling, jämfört med när implantatet var på plats. Studien visade att den låga nivåen av testosteron varar inte efter borttagningen av Histrelin acetat implantat med 37 månaders fortlöpande behandling [3][5]. I ytterligare en studie som gjordes av Deeks ED 2010 fick patienterna under fyra veckor Histrelin acetat 50 mg implantat och studien resulterade i att testosteron och LH nivåerna 5
bibehölls låga under resten av behandlingsperioden som var ett år. Ålder och stadium av sjukdomen hade ingen betydelse hos patienter med prostatacancer vilket studien visar Histrelin implantatet tåldes väl av patienter med avancerad prostatacancer. Få biverkningar ledde till att alla patienter kunde fullfölja behandlingen [1]. En studie av Harry J. Hirsch m. fl. gjordes 2005 på en grupp av 11 flickor. Alla dessa hade ett implantat av Histrelin under 9 månader och 6 flickor av dessa följdes i 15 månader. Studien resulterade i att GnRH behandling sänkte nivåerna av FSH och LH och bibehölls låga och märkbart lägre vid 6 och 9 månader. Studien visar verkligen att behandlingen av Histrelin acetat var framgångsrik när det gäller central tidig pubertet (CPP). Inga större eller alvarliga biverkningar inträffade under studien [6]. I en studie som gjordes av Crawford ED 2009 framgick att under år 2007 behandlades 10-20% i det aktuella centret med implantat av Histrelin acetat. Han anser att flera patienter kommer att få denna form av terapi framöver och detta beror på att man är mer selektiv att använda GnRH behandling. Studien antyder att de patienter som får särskild god effekt av behandlingen är följande [3],[7]: Patienter med metastaser (långvarig palliativ behandling) Patienter med lokalt avancerad sjukdom Patienter med långsiktig hormon terapi Patienter som är stabila på hormon terapi Patienter som nyligen har börjat hormon terapi Patienter som har behov av behandling minst 1 år. Patienter som inte vill få regelbundna injektioner eller som inte vill resa långt till sjukhuset. 5.2 Farmakologi Histrelin acetat är en syntetisk analog av GnRH och efter användningen diffunderar histrelin till cellerna i hypofysen, vilket leder till inhibition av hypofysens LH- och follikelstimulerande hormon (FSH)-frisättning. Därmed resulterar en minskning av könshormoner i blodet hos män och kvinnor. Denna minskning av testosteron leder till att tillväxten av prostatacancer saktas ner eller stannar under en tidsperiod. Eftersom LH och FSH frisätts från hypofysen och stimulerar könskörtlarna så att det sker 6
producering av könshormoner såsom östrogen och testosteron. Histrelin är effektivt för att kunna leda till en minskning av serumkoncentration av könshormoner hos patienter som lider av prostatacancer, myom och central tidig pubertet (CPP) [8], [9]. 5.3 Indikationer Histrelin används för att behandla prostatacancer hos män och myom hos kvinnor vilket innebär en godartad tumör i livmodern. Histrelin har även visat goda effekter för behandling av central tidig pubertet (CPP) hos barn [10]. Histrelin finns just nu i marknaden under namnet Vantas och Supprelin LA. Vantas ges som implantat och implantatet sätts in subkutant i 12 månader. Implantatet sitter på plats hos män som lider av prostatacancer. Supprelin LA är en 12 månaders subkutant implantat som används för behandling vid central tidig pubertet hos barn. Supprelin LA godkändes den 2007 av FDA [11]. Bild 1: Det kemiska namnet på Histrelin acetat: L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-seryl-Ltyrosyl-N-benzyl-D-histidyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolin Nethylamide, acetat salt [12]. 7
5.4 Kontraindikationer av Vantas respektive Supprelin LA Användningen av Vantas respektive Supprelin LA måste undvikas om patienten har överkänslighet mot Histrelin eller något annat hjälpämne i implantatet. Vissa rapporteringar har registrerats i läkemedelsverket angående om anafylaktiska reaktioner mot syntetiska LHRH-analoger. Fosterskador och missfall kan uppstå vid användning av Supprelin LA under graviditet därför måste användningen av den undvikas av gravida patienter [13]. 5.5 Varningar vid användningen Vid Histrelin bruk stiger serumkoncentratinen av könshormoner under första veckan av behandlingen vilket kan upplevas som värre symtom och även nya symtom kan uppträda såsom ledvärk, neuropati, urinvägsbesvär med mera. Det finns raporter om att man i samband med LHRH-agonister, använt detta mot ryggmärgskompression och urinvägshinder och fått förlamning hos patienter. Vid behandling med Histrelin måste övervakning ske för de patienter som har metastaser eller urinvägshinder i början av behandlingen. En profylaktisk behandling för de nämnda patienterna bör tas med och då sker detta genom behandling med antiandrogener. Vid nedsatt njurfunktion måste traditionell behandling för aktuella patienter utföras [13]. Implantatet kan ibland vara svårt att hitta och denna svårighet kan lösas genom att använda datortomografi eller ultraljud. Om man upptäcker reaktioner mot behandlingen med Vantas är det viktigt att göra kontroller och mäta serumkoncentrationerna av testosteron, om man inte har uppnått den tillräckliga effekten av behandlingen [13]. Vantas finns i behållaren som består av bland annat latexgummi och detta kan leda till besvärliga allergiska reaktioner. 8
6. DISKUSSION Vid Histrelin bruk stiger serumkoncentratinen av könshormoner under första veckan av behandlingen vilket kan upplevas som värre symtom och även nya symtom uppträda så som ledvärk, neuropati, urinvägsbesvär med mera. Behandlingen kan upplevas både som nackdel och fördel bland vissa patienter. Vissa patienter som har lång resväg till sjukhuset kan känna detta som en nackdel. Räddsla eller motvilja mot injektion kan också vara en negativ faktor. Behandlingen Histrelin acetat ger stora fördelar jämfört med kirurgisk kastration som förr var mera vanligt. Totala resultatet av denna behandlingen jämfört med föregående tiders metoder är mera framgångsrikt. Jag anser att det flesta patienter föredrar implantat framför allt att utsätta sig för operation eftersom implantatet blir lättare för sjukvården att sätta in och även mera kostnadseffektivt än operation. Enligt studier som gjorts kan man se tydligt se att behandlingen av Histrelin ger större eller allvarliga biverkningar hos patienter med avancerad prostatacancer. Med kunskap om detta kan man dra slutsatsen att de flesta patienter gärna går med på denna behandling eller undersökning. Slutligen kan jag säga att Histrelin framstår som ett framgångsrikt och verksamt läkemedel. Det finns mycket väldokumenterade fakta om Histrelin som verkligen tydligt visar effektiviteten på patienter med prostatacancer och även central tidig pubertet (CPP). Min egen uppfattning om Histrelins effekt har blivit klar och tydligt genom de välundersökta och väldokumenterade vetensapliga artiklar som jag har läst. Den cancersjuke kan uppleva sin situation som mycket mer hoppfull nu än förut tack vare nya metoder eller nya behandlingar. 9
7. REFERENSER 1. Deeks ED. Histrelin: in advanced prostate cancer. Drugs. 2010:70(5);623-630. 2. Eugster, Erica A., William Clarke, et al. Efficacy and Safety of Histrelin Subdermal Implant in Children with Central Precocious Puberty:J Clin Endocrinol Metab. 2007: 92; 1697-1704 3. Crawford ED. A review of the use of Histrelin acetate in the treatment of prostate cancer. BJU Int. 2009:103;14-22. 4. Cassileth BR, Soloway MS, Vogelzang NJ et al. Patients choice of treatment in stage D prostate cancer. Urology 1989; 33: 57 62 5. Schlegel PN, Kuzma P, Frick J et al. Effective long-term androgen suppression in men with prostate cancer using a hydrogel implant with the GnRH agonist Histrelin. Urology 2001;58: 578 582 6. Harry J. Hirsch, et al. The Histrelin Implant: A Novel Treatment for Central Precocious Puberty. Pediatrics. 2005:116;798-802. 7. Fridmans A, Chertin B, Koulikov D et al. Reversibility of androgen deprivation therapy in patients with prostate cancer. J Urol 2005; 173: 784 809. 8. De Leval J, Boca P, Yousef E et al. Intermittent versus continuous total androgen blockade in the treatment of patients with advanced hormone-naive prostate cancer: results of a prospective randomized multicenter trial. Clin Prostate Cancer 2002; 1: 163 171. 9. Schlegel P. A review of the pharmacokinetic and pharmacological properties of a onceyearly administered Histrelin acetate implant in the treatment of prostate cancer. BJU Int 2009; 103: 7 13. 10. Heidenreich A, Aus G, Bolla M et al. EAU guidelines on prostate cancer. Eur Urol 2008; 53: 68 80 11. Läkemedelsverket.se 12. www.chemblink.com/structures/76712-82-8.gif 13. Fass.se 10