013-0-07 Konferens om cannabis Sundsvall 7 februari 013 Upplägg Cannabis och hjärnan - Varför är det vik7gt a9 hindra unga a9 röka cannabis? 1. Introduk7on 7ll hjärnan. Beroende och belöningssystemet 3. Cannabis påverkan på hjärnan och belöningssystemet 4. Den unga hjärnan Maria Ellgren Med. Dr. Universitetsadjunkt/forskare Uppsala Universitet Elektriska impulser Signalsubstanser frisä9s och binder 7ll specifika receptorer (mo9agarmolekyler) på nästa nervcell. från National Institute on Drug Abuse, National Institute of Health, USA från National Institute on Aging, National Institute of Health, USA Upplägg Signalsubstanser, ex. Glutamat allmän accelerator, gaspedal GABA allmän bromseffekt Dopamin rörelser, belöning Noradrenalin stressrespons, flykt Serotonin känsloregulator (aggressivitet, depression) 1. Introduk7on 7ll hjärnan. Beroende och belöningssystemet 3. Cannabis påverkan på hjärnan och belöningssystemet 4. Den unga hjärnan 1
013-0-07 Av en slump upptäcktes a9 om e9 specifikt hjärnområde s7muleras ger det en känsla av välbefinnande. Elektricitet ak7verar nervceller så a9 de börjar signalera. från National Institute on Drug Abuse, National Institute of Health, USA Modifierad från National Institute on Drug Abuse, National Institute of Health, USA Hjärnans belöningssystem - mesokor7kolimbiska dopaminsystemet Hjärnans belöningssystem Ak7veras av mat- och va9enintag sex fysisk ak7vitet beroendeframkallande droger Känsla av välbefinnande Modifierad från National Institute on Drug Abuse, National Institute of Health, USA Dopaminak7vering Beroendeframkallande droger Dosering Nucleus Accumbens Ökar dopaminak7viteten i belöningssystemet Självadministreras av djur Beroendeframkallande även utan psykologiska/sociala fakt. Dopaminak7vitet vik7g Stress ökar intag Ellgren M. et al. 004
013-0-07 Upplägg Cannabinoider 1. Introduk7on 7ll hjärnan. Beroende och belöningssystemet 3. Cannabis påverkan på hjärnan och belöningssystemet 4. Den unga hjärnan Fe?lösligt, lång halveringsbd Likvärdig halt i hasch och marijuana Kroppseget cannabis Anandamid - AG Synte7skt cannabis Spice kroppseget cannabis synte7skt cannabis kroppseget cannabis synte7skt cannabis binder 7ll cannabisreceptorer binder 7ll cannabisreceptorer CB1 CB CB1 CB - finns till stort antal i hjärnan -ffa i immunsystemet - finns till stort antal i hjärnan -ffa i immunsystemet Bromsad ak7vitet i nervcellen Cannabisreceptorer i hjärnan Hjärnfunk7oner omdöme vilja rörelse sensorik syn motivation belöning ångest minne koordination Modifierad från National Institute on Drug Abuse, National Institute of Health, USA Modifierad från National Institute on Drug Abuse, National Institute of Health, USA 3
013-0-07 1 1 1. Förstärkta syn, ljud och känselintryck Sensorik, hörsel -Hjärnbarken Varseblivning -Främre hjärnbarken. Försämrade kognitiva funktioner koncentrationssvårigheter, splittrad tankeverksamhet, korttidsminne, uppmäksamhet, inlärning, problemlösning, tidsuppfattning, etc. Främre hjärnbarken, Hippocampus, Lillhjärnan 3 4 3 4 3. Försämrad balans, finmotorik Basala Ganglier Lillhjärnan 4. Ångest, paranoida tankar Amygdala Främre hjärnbarken 5 6 6 5. Hunger Hypothalamus 6. Eufori Belöningssystemet (NAc, VTA) 4
013-0-07 cannabis och belöningssystemet Hjärnans belöningssystem - mesokor7kolimbiska dopaminsystemet NAc VTA GABA interneuron CB1 dopaminneuron Modifierad från National Institute on Drug Abuse, National Institute of Health, USA cannabis och belöningssystemet Dopaminak7vering NAc DA + VTA X CB1 GABA interneuron Nucleus Accumbens dopaminneuron Ellgren M. et al. 004 Men inte bara dopamin Upplägg Kroppsegna opioider, endorfiner - eufori Glutamat - drogsug GABA Serotonin Cannabis ökar frisä9ningen av endorfiner i belöningssystemet! 1. Introduk7on 7ll hjärnan. Beroende och belöningssystemet 3. Cannabis påverkan på hjärnan och belöningssystemet 4. Den unga hjärnan 5
013-0-07 Cannabis och den unga hjärnan Hjärnans utveckling Hjärnan under tonåren Utvecklingen tar ny fart. Nätverket finjusteras, kopplingarna blir färre men effektivare Färdigutvecklad först vid ca 5 års ålder Extra känslig för yttre påverkan, under en tid då cannabisanvändningen är som mest utbredd V.G. STÖR EJ! ARBETE PÅGÅR De Graaf-Peters et al 006 review Ungdomshjärnan Hjärnans mognad under tonåren -kroppsegna cannabinoider Frontalloben mognar sist Nivåer i råtthjärna Väldigt go9 om CB1receptorer och kroppseget cannabis i frontalloben! Nivåerna av dessa fluktuerar mkt under ungdomsåren Hjärnans mognad under tonåren -receptornivåer Förändringar i antal (flerfaldigt öka för att sedan minska till vuxna nivåer) -receptornivåer till råttor under ungdomstiden minskade CB1-receptorantal och deras funktion i bl.a. 1. frontalcortex (kognition) CB1 Dopaminreceptorer Glutamatreceptorer GABA serotonin I områden som frontalcortex, nucleus accumbens, amygdala. NAc (belöning) 3. amygdala (känslor) 4. hippocampus (minne) 1 3 4 6
013-0-07 -hjärnavbildning Strukturella förändringar Cannabisrökning under tonåren kopplat till mindre storlek på hippocampus (minnesstruktur). Ashtari M. et al. J Psychiatr Res. 011 Aug;45(8):1055-66 Funktionella förändringar Lägre aktivitet i frontalloben och lillhjärnan under ett visuellt uppmärksamhetstest hos de som börjat röka cannabis tidigt. Chang et al 006 -kliniska effekter Psykosociala utvecklingen avstannar Ökad risk för bestående kognitiva störningar (ex. Pope et al 003, Meier et al 01) Ökad risk för utveckling av ångest och depression (ex. Hayathbakhsh et al 007, Degenhardt et al 01) Ökad risk för beroendeutveckling av cannabis och andra droger (ex. Lynskey et al 003, Agrawal et al 004) -Psykosociala utvecklingen -Psykosociala utvecklingen Mognad av förmåga till självreflektion, abstrakt tänkande, social kommunikation etc. -Förmågor som störs av cannabispåverkan. Låg impulskontroll och lågt intresse för konsekvenser av handlingar -Förstärks under cannabispåverkan Nyfikenhet och upptäckarglädje -Förmågor som störs av cannabispåverkan Crews et al 007 Pharmacol biochem beh -Bestående kognitiva störningar Ex. på djurstudier Bestående försämrat arbetsminne hos råttor som fått cannabis under ungdomstiden, men inte hos de som fått cannabis som vuxna -Bestående kognitiva störningar Bestående försämrat arbetsminne och socialt beteende hos råttor som fått cannabis under ungdomstiden, men inte hos de som fått cannabis som vuxna Cb ungd Cb vuxna Känna igen objekt Känna igen annan råtta Schneider et al 003 Neuropsychopharm ED1=direkt efter första adm, ED= 4 h efter sista adm, ED3= 15 dagar efter sista adm Schneider et al 008 Addiction Biol 7
013-0-07 -Bestående kognitiva störningar -Ökad risk för ångest och depression Ex. IQ-studien Daglig cannabisanvändning under tonåren kopplat till ångestsyndrom vid 9 års ålder, även om nu drogfri Hos de som fortsatt röka cb räckte det att röka 1 gång/vecka Inga kopplingar mellan cannabisanvändning och depression Drygt 1000 ungdomar följdes mellan 13 och 38 års ålder Upprepade intervjuer om bl.a. cannabisanvändning. IQ mättes vid 13 (före cannabisdebuten) och vid 38 Vid 18 hade 5 st beroendediagnos. Ytterligare 9 fick det senare Degenhardt L. et al. Addiction 01 108:14 133 De som vid 18 plus vid ytterligare en intervju bedömdes ha cannabisberoende uppvisade i genomsnitt 8 pkt lägre IQ vid 38 än vid 13, även om de inte längre rökte Frekvent cannabisrökning vid 1 års ålder var kopplat till högre förekomst av ångest och depression. Risken ännu större om cannabisdebut för 15 års ålder. (exponeringseffekt?) Senare diagnos visade ingen sänkning av IQ Meier M.H. et al. 01 PNAS Hayatbakhsh L. et al. Addiction 01 108:14 133 Cannabis och schizofreni -Inkörsport till beroende Svenska mönstringsstudien Andreasson S. et al. 1987 Lancet :1483-1486 Ju yngre vid cannabisdebut, desto större risk för beroendeutveckling (av ngn drog) 50 000 mönstrande män följdes upp efter 15 och 37 år De som rökt cannabis >50 gånger vid mönstringen löpte tre gånger större risk att utveckla schizofreni under de närmaste 15 åren än de som inte rökt alls. Risken att utveckla schizofreni var större ju mer man rökt. Många senare studier stöder dessa resultat och tidig cannabisdebut ökar risken. Oklart om pga omogen hjärna eller längre tids exponering. (NHSDA, USA) Cannabis som inkörsport Neurobiologiskt stöd för cannabis som inkörsport 7ll annat drogberoende - Att cannabisanvändning i unga år ökar risken för att falla in ett missbruk av andra droger senare i livet Cannabisexponering av råttor under ungdomstiden ledde till ökat heroinintag i vuxen ålder Stöds av flertalet epidemiologiska studier (t.ex. Ferguson and Horwood 000, Lynskey et al 003) Självadministrering av heroin Orsaker Samma underliggande faktorer? (t.ex. genetisk sårbarhet, social status, drogtillgänglighet) Neurobiologiska förändringar? total heroin intake (mg) 7 vehicle 6 5 4 3 1 0 30 60 heroin dose (ug/kg/inf) M Ellgren avhandling Neurobiological effects of early life cannabis exposure in relation to the gateway hypothesis 007 (http://diss.kib.ki.se) 8
013-0-07 Neurobiologiskt stöd för cannabis som inkörsport 7ll annat drogberoende heroin och belöningssystemet morfin MOR Cannabisexponering av råttor under ungdomstiden ledde till endorfinrelaterade förändringar i belöningssystemet Enkefalinuttryck i NAc NAc VTA muopiatreceptorfunktion i VTA X 300 5000 koksalt koksalt 4000 % of basal 3000 000 00 GABA interneuron DA + 100 1000 0 0 nucleus accumbens dopaminneuron VTA M Ellgren avhandling Neurobiological effects of early life cannabis exposure in relation to the gateway hypothesis 007 (http://diss.kib.ki.se) Uppföljningsstudie Inkörsporter Såg samma ökning av heroinsjälvadministrering eaer i ungdomsåren Samband funna även mellan andra droger, som niko7n, alkohol etc. ingen ökning om genu9rycket av kroppsegna opioiden penk i NAc förhindrades Inducerat penku9ryck i NAc gav liknande ökning av heroinsjälvadministrering à inte kons7gt om bruk av en drog (speciellt i unga år) påverkar effekten av en annan! inducerade epigene7sk reglering av penk Tomasiewicz H. et al Biol Psych 01;7:803 810 Prof. Yasmin Hurd, Mount Sinai School of Medicine, NY, USA De verkar alla i samma belöningssystem Drog Drog 3 Drog 1 Dagens cannabis har förändrat innehåll -halten ökar nu upp till 15(-0)% i både marijuana och hasch CBD-halten minskar Spice - Synte7skt cannabis Upp 7ll flera hundra ggr mer potent än på CB1- receptorn Inget CBD! è Vad kommer vi se för långvariga effekter i framtiden?... 9
013-0-07 CBD / CBD konsekvenser - an7psyko7skt Skyddande effekt mot hallucinogena upplevlser. De med spår av både och CBD rapporterade färre hallucinogena/psykotiska upplevlser, jämfört med bara Morgan C.J.A. et al. BJP 008, 19:306-307 Ökad psykosrisk I brittisk studie hade förstagångspsykospatienter på psykiatrimottagning oftare rökt cannabis med hög TCH-halt och låg CBD-halt (1-18%, <1,5% CBD) medan psykosfria kontrollpersoner oftare rökt cannabis med lägre -halt och högre CBD-halt (3,5% och CBD) Di Forti M. et al. BJP 009, 195:488-491 Akuta psykosrelaterade -effekter blockade av CBD Ökad beroenderisk? De som rökte beredning med hög CBD-halt angav lägre wanting och liking under ett cannabisrus. Zuardi A.W. et al. Psychopharmacology 1987. 76: 45-50 Morgan C.J. et al Neuropsychopharm. 010. 35(9):1879-85 Alltså Mer info Många studier visar på värre skador av cannabisbruk under tonårs7den, en vik7g 7d för hjärnmognad CBD verkar vara skyddande mot - inducerade skador Vad kommer vi a9 se för konsekvenser av a9 ungdomar nu i allt större utsträckning använder preparat med högre - resp. lägre CBD- halter?... www.drugsmart.com www.drugabuse.gov www.hjarnguiden.com www.droginfo.com 10