Validering grundläggande aspekter Ulf Örnemark SKKLF och SSKF Utbildningsdagar Vår Gård, Saltsjöbaden 6-7 februari 2013
Innehåll Validering, verifiering och några andra grundläggande begrepp Några nedslag i ISO 15189 m.fl. standarder Metodvalidering Varför, när, hur och av vem? Exempel på skillnader mellan sektorer Planering och dokumentation av valideringen
ISO 15189 Träffar på validering och verifiering 15189:2003 15189:2007 15189:2012 Validering: 13 13 23 Verifiering: 19 19 29
Validering (och verifiering)......handlar om bekräftelse
Validering och verifiering Definitionerna i ISO 15189 Utgåva 1:2003 Hänvisning till definitioner i ISO 9000:2000 Utgåva 2: 2007 Hänvisning till definitioner i ISO 9000:2005 Exempel Utgåva 3: 2012 Inkluderar definitioner från ISO 9000:2005
Validering och verifiering Definitionerna i ISO 15189 validering bekräftelse genom att framlägga belägg för att krav för en specifik, avsedd användning eller tillämpning har uppfyllts verifiering bekräftelse genom att framlägga belägg för att specificerade krav har uppfyllts
Validering Definition i ISO/IEC 17025 bekräftelse genom undersökning och anskaffande av objektiva bevis för att de särskilda kraven för ett specifikt användningsområde är uppfyllda specifikt användningsområde = analytiskt krav objektiva bevis = experimentella data metodens prestanda bekräftelse (jämförelse mellan krav och bevis)
Validering Definition i VIM* framläggning av objektiva bevis för att en given sak uppfyller specificerade krav där de specificerade kraven är lämpliga för en avsedd användning Den detaljerade arbetsbeskrivningen (SOP) för metoden * JCGM Report 200:2012 (ISO Guide 99) process mätrutin material ämne mätsyste m
Andra termer som handlar om att uppfylla ställda krav Mätsystemanalys* Instrument-/utrustningskvalificering System suitability testing... * ISO/TS 16949
När sker valideringen? Metodutveckling Rutinmässig användning Planering Avveckling Formell validering Intern & extern kontroll - tid -
När ska metoden valideras? När en metod har utvecklats eller tas in på laboratoriet När en sällan-metod används på nytt När en etablerad metod förändras (nytt instrument, byte av lokal, operatör ) När en etablerad metod används för en ny applikation (annan matris ) Då kvalitetskontroll visar på förändringar av resultat över tiden t.ex. om man vill ändra centrallinjen i ett kontrolldiagram
Varför måste metoder valideras? Etiska skäl Hjälp och stöd till kunden/användaren God vetenskaplig praxis Affärsmässiga skäl Kvalitetssäkring Produktsäkerhet Konsekvent tillämpning av metoder Uppnå jämförbarhet mellan operatörer/ laboratorier/ o/e länder Lagstiftning
Validering Krav för ackreditering Laboratoriet ska validera icke-standardiserade metoder, metoder konstruerade/utvecklade av laboratoriet, standardmetoder som används utanför sina avsedda användningsområden, eller som utvidgats eller modifierats, för att bekräfta att metoderna är lämpliga för sina ändamål. Valideringen ska vara tillräckligt omfattande för att tillfredsställa behoven i en given tillämpning eller givet tillämpningsområde. Laboratoriet ska dokumentera valideringsresultaten, valideringsrutinen, och ett uttalande om huruvida metoden är lämplig för ändamålet * Redan validerade undersökningsrutiner som används utan modifiering skall vara föremål för en oberoende verifiering av laboratoriet innan de används rutinmässigt** * ISO/IEC 17025:2005, 5.4.5.2 ** ISO 15189:2012, 5.5.1.2 (fritt översatt)
Omfattningen av valideringsarbetet beror på situationen* Etablerad metod Ej etablerad metod Ex) Metoden publicerad som en standard... Ex) Metoden har utvecklats internt av laboratoriet Metoden är empirisk Metoden ska användas vid ett enstaka tillfälle Metoden är i bruk men förändringar i t.ex. instrumentering eller operatör har skett harmonized protocol, Pure Appl. Chem., 2002, *IUPAC
Grovjobbet Vem validerar metoden? Fall 1 - internt Kemisten,... Företagets centrallab. Expertlaboratorium
Grovjobbet Vem validerar metoden? Fall 2 Särskild jämförelse mellan laboratorier Undersökning av metodens prestanda koordineras av arbetsgrupp inom sektorn eller ett standardiseringsorgan ISO 5725 del 1-6
Standardiserade metoder Väl dokumenterad prestanda Dokumenterad robusthet Dokumenterad precision
Sektorsspecifika rutiner för validering Vägledningsdokument finns för bl.a: Analytisk kemi (IUPAC, Eurachem) Läkemedelsindustrin (ICH, farmakopéer) Livsmedelssektorn (CODEX) Fordonsindustrin Mikrobiologi Bioanalytiska undersökningar
Ex) sektorsspecifika rutiner Läkemedelsindustrin Allmänna riktlinjer i ICH Q2(R1) Finns på ICH:s websida Lägger grund för definierade valideringsparametrar Konsensus mellan föreskrivande myndigheter och läkemedelsindustrins organ Arbetet uppstyrt i farmakopéernas monografer Metoder i Ph.Eur., USP,... redan validerade Prestanda ska verifieras Krav på system suitability test Visst utrymme för att variera prestandaparametrarnas värden utan krav på omvalidering
Valideringsprocessen
Valideringsplan/-rapport Struktur Använd malldokument eller riktlinjer för företaget/sektorn om det finns Struktur Titelsida Översikt krav på metoden och vilka prestandaparametrar som ska undersökas Sida som beskriver detaljerade krav, experiment och utvärdering för varje prestandaparameter Översikt resultat och slutsatser
Prestandaparametrar Precision Variation/spridning, slumpmässiga fel, Experimentella förhållanden: sr, srw, sr Noggrannhet/riktighet Arbetsområde/-intervall Bias, utbyte, systematiska fel Linjäritet/linjärt område, analytisk känslighet, LoD, LoQ Analytisk selektivitet (specificitet) Bekräftelse av identitet, störningar Diagnostisk specificitet & känslighet Robusthet
Ex) sektorsspecifika rutiner Läkemedelsindustrin Prestandaparameter Identifiering Noggrannhet Förorening Kvant. (gränsv.) Aktiv substans repeterbarhet mellanliggande precision Precision Specificitet Detektionsgräns Rapportgräns Linjäritet Mätområde
Innan det praktiska arbetet börjar ska... Det ska finnas en valideringsplan Laboratoriet förstå de krav som ställs på metoden Det finnas en färdigutvecklad metod och en metodbeskrivning (mät-/undersökningsrutin) Det finnas lämplig och kalibrerad utrustning och lämplig laboratoriemiljö Det finnas personal som är kompetent att utföra mätningarna och tolka/utvärdera resultaten Det finnas lämpliga provtyper, blankar och referensmaterial som är tillräckligt stabila och
Sammanfattning och slutsatser Utan validering är det meningslöst att producera data med metoden Omfattningen av valideringsarbetet beror på situationen och tillämpningen Protokoll för validering ser olika ut Följ sektorsvisa anvisningar om sådana finns! Det ger maximal överensstämmelse med krav och acceptans för valideringsarbetet