Parkinsons sjukdom symtombild, behandling & forskning

Parkinsons sjukdom symtombild, behandling & forskning FÖRFATTARE: Professor em. Ann-Kathrine Granérus Avd för geriatrik Linköpings universitet Docent Bo Johnels Sektionen f klin neurovetenskap och rehabilitering Sahlgrenska sjukhuset Göteborg Professor Olle Lindvall Neurologiska kliniken Universitetssjukhuset i Lund Professor Jan-Edvin Olsson Avdelningen för neurologi, Hälsouniversitetet Linköping

Parkinsons sjukdom hos den äldre Parkinsons sjukdom (Parkinson s Disease, PD) är den vanligaste neurologiska sjukdomen hos äldre, med ökande både incidens och prevalens med stigande ålder. PD orsakas sannolikt av ett komplicerat samband mellan genetisk disposition, exponering för neurotoxiska agens och åldrandefaktorer. Antalet dopaminerga neuron reduceras med stigande ålder, vilket medför ökande risk för kliniska symtom vid exponering för PD-framkallande agens. Att prevalensen ökar beror inte enbart på den ökande incidensen med ökande ålder och de demografiska förändringarna med allt fler äldre, utan också på att allt bättre terapeutiska möjligheter lett till ökande överlevnad. Idag lever välbehandlade PD-patienter nästan lika länge som personer utan PD. I Sverige beräknas att i storleksordning hälften av de ca 15 000 20 000 individerna med PD är över 65 70 år. Diagnostiken vid PD är densamma oavsett ålder: karakteristiska symtom som långsamt progredierar, minst över månader och ofta ett halvår till ett år, är grunden för rätt diagnos. Andra symtom gör att differentialdiagnoser bör övervägas, men inte minst hos äldre finns inte bara motoriska utan också icke-motoriska symtom, som har betydelse både vid diagnostiken och för behandlingen. MOTORISKA SYMTOM Symtom orsakade av hypokinesi är de mest handikappande, inte minst hos äldre PD-patienter, och det som mest begränsar en självständig livsföring. Om hypokinesi hos en äldre patient är funktionshindrande är dopabehandling indicerad som förstahandspreparat, dels då dopa är överlägset bäst på att reducera symtom relaterade till hypokinesi, dels då biverkningar inte är mer uttalade än för andra medel. Förutsättningen är dock att behandlingen görs på rätt sätt, d.v.s. relativt långsamt insättande för att undvika bakslag med biverkningar, men inte för långsamt, då behandlingseffekten i så fall kan vara svår att utvärdera. En dosökning på 50 mg dopa kombinerat med dopadekarboxylashämmare ett par gånger i veckan upp till en underhållsdos inte överstigande 500 mg dopa per dygn är oftast att rekommendera. Med väl genomförd behandling kan flertalet PD-patienter också i hög ålder förbättras och under ett antal år uppnå en klart bättre livskvalitet. Särskilt vid otillräcklig effekt av dopabehandlingen kan annan antiparkinsonbehandling övervägas. Äldre, i övrigt friska PD-patienter, har störst förutsättningar att tolerera också andra antiparkinsonmedel, såsom dopaminagonister och MAO-hämmare. COMT-hämmare innebär i princip en förstärkning av dopa, och har ingen egeneffekt. Antikolinergika skall emellertid undvikas till äldre p.g.a. den stora risken för psykiska biverkningar, särskilt konfusion, och risk för viss kognitiv nedsättning. Även om rätt behandling gör att många äldre bibehåller god vitalitet upp i åldrarna kommer antalet äldre med komplicerade PD-symtom och med andra samtidiga behandlingskrävande sjukdomar sannolikt att öka. Äldre patienters funktionsnedsättningar och andra samtidiga sjukdomar har stor betydelse för hur väl antiparkinsonbehandlingen kan genomföras. Biverkningar kan försvåra eller förhindra behandlingens genomförande. Den största risken för biverkningar av allvarlig natur är psykiska symtom, vanligen konfusion med eller utan hallucinationer, något som ju sågs med de många gånger högre dopadoser som gavs av Oliver Sachs i dopaerans begynnelse man var ju inte beredd på dessa dramatiska effekter. Hos äldre, vulnerabla individer, är risken för psykiska biverkningar påtaglig av alla läkemedel mot PD, men vid försiktig dosökning hinner man upptäcka det och behandlingen reduceras innan symtomen blir dramatiska. Störst risk för konfusion ses hos patienter med reducerade kognitiva funktioner, där behandlingen måste ske med särskild försiktighet. Patienter med demens kan ibland inte tolerera någon som helst antiparkinsonbehandling av dessa skäl, även om motoriken förbättras. DEMENS Demens är överrepresenterat vid PD, och har bedömts vara 5 10 gånger högre jämfört med äldre i motsvarande ålder utan PD. Detta betyder dock inte att alla med PD kommer att utveckla demens, men gäller kanske hälften av patienterna om de lever tillräckligt länge. Behandlingen av dessa patienter ställer stora krav på både medicinskt kunnande och adekvat omhändertagande, också som dessa patienter många gånger har stora motoriska svårigheter. Behandlingsförsök med tillägg med kolinesterashämmare och memantin pågår. I några studier, med kolinesterashämmare, har viss liten förbättring av de kognitiva funktionerna setts, ibland dock med viss försämring av framför allt tremor.

DEPRESSION Också depression är överrepresenterat vid PD och förekommer hos 30 40 % av patienterna, där dock den mindre delen har major depression. Ett diagnostiskt problem är överlappningen av symtom vid dessa två tillstånd, exempelvis den motoriska hämningen, sömnsvårigheterna och ångesten med fysisk och/eller psykiatrisk bakgrund. Behandling av depression vid PD är i princip densamma som hos deprimerade utan PD, där dock hos äldre patienter SSRI är att föredra, då alla tricykliska antidepressiva medel har en antikolinerg effekt, med risk för konfusion. Vid svår och livshotande depression kan ECT bli aktuell, vilket utöver sin antidepressiva effekt också kan ha god effekt på de motoriska symtomen. AUTONOM DYSFUNKTION Inte minst äldre med PD har ofta problem med blodtrycksreglering i stående, obstipation och inkontinens, symtom som kan finnas både som en del av den neurodegenerativa sjukdomen i sig och som kan accentueras av antiparkinsonmedel. Behandlingen är oftast problematisk med avvägning av möjliga och oönskade effekter mot varandra: Mot ortostatism skall snabba lägesförändringar undvikas (vilket dock oftast förhindras av sjukdomen i sig) och fluorocortison som ger vätskeretention kan prövas (med iakttagande av benödem eller dyspné), födans sammansättning med fibrer och motorisk aktivitet (ett problem i sig) har betydelse för att motverka obstipation, urininkontinens kan behandlas farmakologiskt, men dessa preparat har också antikolinerg effekt med risk för konfusion. LÅNGTIDSPROBLEM Minst hälften av långtidsbehandlade PD-patienter utvecklar en fluktuerande symtombild, vilket beskrivs i avsnittet av Jan-Edvin Olsson. För behandlingen av äldre med fluktuerande PD-symtom måste ovan beskrivna försiktighetsåtgärder avseende behandlingen iakttas. Resultatet under långtidsbehandling av PD varierar mycket mellan olika patienter. Vissa patienter har sannolikt en långsam progress av neurondegenerationen och därmed bättre förutsättningar att bibehålla ett gott behandlingsresultat under många år. För andra patienter sker en snabbare degenerativ progress, som när den har en viss omfattning, komplicerar den kliniska bilden. Vid avancerad sjukdom kan en del patienter förefalla att inte längre ha någon effekt av antiparkinsonbehandlingen, utan är gravt hypokinetiska, kanske med en viss fluktuation i symtomatologin och med psykiska symtom som oro och konfusion. För denna grupp patienter kan det trots allt finnas ett visst utrymme för dopa att reducera symtomen, om man utsätter eller minskar dosen av andra antiparkinsonläkemedel, som kan bidra till de psykiska symtomen. Inte minst för denna grupp patienter är det viktigt att beakta att tillstötande annan sjukdom, inte sällan en infektion, temporärt kan accentuera PD-symtomen. En gravt sjuk PD-patient har begränsad möjlighet att själv påverka sitt tillstånd, och är därför i det närmaste helt beroende av den vård och anpassade stimulans omgivningen ger. VÅRDFORM Flertalet patienter kan omhändertas inom den öppna vården, om möjligt av specialist, som vanligen är neurolog eller geriatriker, eller i varje fall i samverkan med dem. Andra yrkeskompetenser än läkarens är betydelsefull, inte minst för äldre patienter. På många håll skapas Parkinsonteam, med läkare, sjuksköterska och paramedicinsk personal för helhetsbedömning av patienten och för att underlätta för patienten att komma i kontakt med adekvat vårdinstans. Vid mycket avancerad sjukdom kan permanent slutenvård krävas, vilket också här kräver tillgång på god medicinsk kompetens och paramedicinsk personal. Det är av stor betydelse att den som åtar sig att behandla PD har god kunskap, både teoretiskt och med erfarenhet från ett någorlunda stort antal patienter med olika former och svårighetsgrader av sjukdomen. PD är en relativt vanlig sjukdom, men inte så vanlig att det i en vårdcentrals upptagningsområde mestadels finns mer än enstaka PD-patienter. Emellertid är ju PD-patienter ofta i en ålder när de har andra sjukdomstillstånd som leder till kontakt med allmänläkare och det är därför av stor betydelse att allmänläkare väl känner till symtom och behandling vid PD. Oavsett sjukdomens svårighetsgrad består den bästa behandlingsstrategin av samverkan mellan den vardagliga och den specialiserade vården, med ömsesidigt erfarenhetsutbyte. SAMMANFATTNING Behandlingsstrategin för äldre patienter, helt friska utöver PD, kan vara densamma som för yngre PD-patienter. Äldre PD-patienter, med olika funktionsnedsättningar och andra samtidiga sjukdomar, är en skör grupp som kräver särskilda hänsynstagande avseende behandling och vård. Ann-Kathrine Granérus Professor em. Avd för geriatrik, Linköpings universitet

FORSKNINGSFRONTEN, en översikt ORSAKEN Orsaken till uppkomsten av Parkinsons sjukdom är fortfarande höljd i dunkel. Gendefekter i ett flertal kromosomer har visats kunna ge upphov till parkinsonliknande sjukdom, ofta med tidig debut. Sammanlagt anser man dock att ärftlighet endast kan förklara cirka 5 procent av förekomsten av Parkinsons sjukdom. En av dessa gendefekter rör ett intracellulärt protein kallat alfasynuclein. En hypotes lanserad av den tyske neurologen Heikki Braak anger att Parkinsons sjukdom uppkommer genom att gendefekter leder till en successivt ökande halt av alfasynuclein i hjärnstammen och när halten blir tillräckligt hög sker en utfällning av proteinet till karakteristiska inklusionskroppar i cellerna ( Lewykroppar ). Den höga halten av alfasynuclein leder till cellförgiftning och bortfall av bland annat dopaminneuron. Dopaminbristen förorsakar sedan de karakteristiska symtomen vid Parkinsons sjukdom, främst hypokinesi, ridigiditet och tremor. Även andra hjärnstamskärnor kan angripas med till exempel ortostatisk hypotension som följd. Sprider sig förekomsten av Lewykroppar till celler i hjärnbarken uppkommer en typisk demensform, ofta med inslag av parkinsonsymtom ( Diffuse Lewy-Body Dementia ). Amerikanska forskare har påpekat likheten med de intraneuronala processerna vid Alzheimers sjukdom och Amyotrofisk Lateralskleros (ALS). Kan dessa hypoteser vidimeras öppnar sig möjligheten av kurativ medicinering ( bromsmediciner ) vid Parkinsons sjukdom genom åtgärder för att förhindra uppkomsten av för hög alfasynucleinhalt i nervsystemet. Möjligheten av att yttre agens, omgivningsgifter såsom pesticider eller tungmetaller påverkar sjukdomsuppkomsten eller accelererar nervcellsbortfallet föreligger också. Ett flertal rapporter från USA talar för att risken för Parkinsons sjukdom ökar med exposition av miljögifter. LÄKEMEDEL Medicinering vid Parkinsons sjukdom utnyttjar fyra grupper av läkemedel: levodopapreparat, medel som hämmar nedbrytningen av dopamin (MAO- och COMT-hämmare), dopaminagonister, substanser med dopaminliknande (receptorstimulerande) egenskaper ( dopaminhärmare ) och en grupp innehållande medel med effekter på nervbanor med andra signalsubstanser (antikolinerga preparat och amantadin). Sedan introduktionen 1967 har levodopa betraktats som the golden standard, det mest effektiva läkemedlet mot Parkinsons sjukdom. Tidigt insättande av levodopa har visats förlänga livslängden även om levodopa endast har symtomlindrande och ej botande egenskaper. Medlet har två nackdelar, dels är halveringstiden i vävnaden kort och läkemedelseffektens varaktighet beroende av antalet kvarvarande dopaminlagrande celler i hjärnan, dels har levodopa en större benägenhet att förorsaka överdoseffekter som t.ex. ofrivilliga rörelser och kramper ( dyskinesier ). Djurexperiment talar för att dessa olägenheter kan minskas genom kombination av levodopa med preparat innehållande så kallade nedbrytningshämmare (MAO- eller COMT-hämmare). Kliniska studier pågår för att verifiera dessa effekter hos människa. Dopaminagonister är preparat som passerar från blodet in till nervsystemet och där härmar den stimulerande effekten av dopamin. Upprepade kliniska studier har visat att de är mindre effektiva än levodopa men de har mer långvarig effekt och dopaminagonisterna tycks mindre benägna att framkalla dyskinesier. I högre doser har de också fler biverkningar som t.ex. illamående, trötthet och psykisk påverkan. Klinisk erfarenhet talar för att en kombination av levodopa och dopaminagonister ofta är fördelaktig genom att tillsammans ge en bättre reduktion av besvärande symtom, som svår tremor eller muskelkramp ( dystoni ). SYMTOMFLUKTUATIONER Vid mer avancerad sjukdom ger peroral medicinering ofta upphov till ojämn effekt under dygnet av de intagna läkemedlen genom att tiden för passage från magsäck till tarm kan variera kraftigt. De symtomfluktuationer som då uppstår kan ge upphov till så kallade off-syndrom (i stunder av dopaminbrist) med betydande rörelsesvårigheter, muskelkramp, talsvårigheter med mera. Det kan också uppträda stunder med överdossymtom såsom dyskinesier eller synhallucinationer parallellt med god rörlighet (i on-fasen ). Dessa problem kan minskas genom att via bärbara pumpsystem tillföra dopaminagonisten apomorfin subkutant eller levodopa till tunntarmen genom en perkutan gastroduodenal sond. Utnyttjande av dessa läkemedel har visats kunna reducera symtomfluktuationerna och on-off -fenomen under dygnet. Kliniska studier pågår också med trans-

dermal tillförsel av läkemedel, via plåster. Åtskilliga substanser har tidigare provats, men endast en (rotigotin) har godkänts för kliniskt bruk (ännu ej subventionerad i Sverige, nov-2006). Fördelen är också här att man kan åstadkomma en jämn tillförsel av dopaminstimulerande medel, nackdelen är att den kliniska effekten tycks något svagare jämfört med perorala medel och att hudproblem kan uppkomma. KIRURGI Elektrostimulering i hjärnan med neurokirurgiskt inplanterade elektroder och en pulsgivare placerad subkutant under nyckelbenet, så kallad Deep Brain Stimulation (DBS) är en behandling som visat sig effektivt kunna motverka svåra fluktuationer ( onoff tillstånd) eller i fall där patienten inte tolererar en så hög läkemedelsdos så att rörligheten återställs utan att betydande dyskinesier uppstår. Man har nu närmare 10 års erfarenhet och upprepade studier visar att metoden är säker. Allvarliga kirurgiska komplikationer är ovanliga, mindre än en procent av de opererade. Vid Parkinsons sjukdom placeras elektroder vanligen bilateralt i nucleus subthalamicus. Effekten av stimulering här är vanligen mycket god vad det gäller tonusökning och hypokinesi medan den är något mindre effektiv mot tremor. Stimulering i nucleus subthalamicus har rapporterats öka risken för depression, kanske genom den samtidiga reduktionen av tidigare dopaminerg stimulering. Elektrostimulering i thalamus ventrointermediuskärna ( VIM ) reducerar mycket effektivt tremor av olika genes. Bäst tycks effekten vara vid Essentiell Tremor. Stimulering i den inre pallidumkärnan har visat sig kunna reducera muskelkrampen i dystonisjukdomar, mest effektivt vid generaliserad dystoni ( DYT 1, dystonia musculorum deformans ). Försök pågår också med elektrostimulering mot bland annat epilepsi, depression, Gilles de la Tourettes sjukdom och mot ätstörningar. NEUROTROPA MEDEL OCH GENTRANSFER Djurexperiment talar för att hjärnan producerar proteiner med tillväxtstimulerande effekt, så kallade neurotropiner, vilka kan motverka cellförlusten vid experimentell parkinsonism. Man har därför gjort kliniska försök med infusion i hjärnans ventrikelsystem, dock med osäker effekt. Då vägen från likvorrummet till nervcellerna är lång har man prövat så kallad gentransfer i djurförsök. Här förs nytt DNAmaterial direkt in i cellerna så att dessa kan öka produktionen av neurotropiner genom tillförsel av modifierade virus. Denna senare teknik är dock ännu inte färdig att prövas kliniskt på människa. STAMCELLER Stora förhoppningar har knutits till implantation av stamceller i hjärnan för att öka dopaminsekretionen. Under 1990-talet opererades ett antal patienter med Parkinsons sjukdom i Lund genom neurokirurgisk implantation av dopaminerga celler via dissektion av nervvävnad erhållen vid kliniska aborter. Försöken visade att transplanterade celler kan överleva och också bilda nätverksliknande kontakter med andra celler i mottagarens hjärna. Den kliniska effekten varierade men syntes god i några fall. Då man nu ändrat teknik vid aborter ( abortpiller ) finns sådan vävnad ej längre att tillgå utan man fäster i stället stora förhoppningar till odling av stamceller erhållna från befruktade mänskliga äggceller. Försök i djurmodeller av Parkinsons sjukdom har visat viss symtomlindrande effekt, men mycket arbete återstår sannolikt innan man vågar försöka denna teknik på människa bland annat på grund av risken att implantaten inte kan kontrolleras utan leder till tumörbildning eller överdoseringseffekter. Bo Johnels Docent Sahlgrenska sjukhuset, Göteborg

Kan Parkinsons sjukdom behandlas med stamceller? De mest framträdande symtomen vid Parkinsons sjukdom beror på att de dopaminproducerande nervcellerna i substantia nigra i mellanhjärnan dör. Dessa celler skickar normalt sina nervtrådar till striatum; sjukdomen leder till kraftiga sänkningar av dopaminnivåerna i denna region. Nervcellstransplantation vid Parkinsons sjukdom bygger på idén att patienten skulle kunna återfå rörlighet om de döda cellerna kunde ersättas med nya, friska dopaminceller. Till stöd för denna idé har djurförsök visat att parkinsonliknande symtom på råttor och apor kan lindras om dopaminceller som tagits från mellanhjärnan på djurfoster transplanteras till striatum. Förbättringen beror på att de överlevande dopamincellerna skickar ut sina nervtrådar i striatum, som då får tillräckligt med dopamin för att åter fungera normalt. Vid de transplantationer som hittills genomförts på cirka 350 parkinsonpatienter över hela världen har man använt nästan färdigutvecklade dopaminceller från mellanhjärnan på sex till nio veckor gamla aborterade foster. Dessa celler är inte stamceller utan har slutat att dela sig. Under operationen har en cellösning sprutats in på flera ställen i striatum med hjälp av stereotaktisk neurokirurgi. De flesta patienter har sedan läkemedelsbehandlats för att undvika avstötningsreaktioner. Resultaten visar att de transplanterade dopamincellerna har kunnat överleva i mer än tio år i patientens hjärna trots att sjukdomen fortsatt att angripa de egna dopamincellerna. De nya cellerna har skickat ut sina nervtrådar i striatum och återställt normal dopaminsignalering. Vissa patienter har förbättrats dramatiskt och kunnat vara utan L-dopabehandling i många år. Andra patienter har endast visat måttlig eller ingen förbättring. Även om resultaten av dessa kliniska studier har gett proof-of-principle för celltransplantationsmetoden som en ny behandlingsstrategi vid Parkinsons sjukdom, är det osannolikt att användning av nästan färdigutvecklade dopaminceller från foster blir en rutinmetod. För att åstadkomma en värdefull symtomlindring behövs vävnad från minst sex foster per patient och därför kan endast få patienter komma ifråga. Kvalitén på vävnadsmaterialet som transplanteras varierar också kraftigt, vilket delvis förklarar skillnader i klinisk effekt mellan patienter. Slutligen har 15% av de transplanterade patienterna utvecklat besvärliga ofrivilliga rörelser, s.k. dyskinesier. Många laboratorier över hela världen arbetar för närvarande med att försöka odla fram fungerande dopaminceller från stamceller, vilket skulle kunna lösa problemet med vävnadsbrist och göra att cellpreparationen blir mer standardiserad. Det gäller att klarlägga hur stamcellerna skall instrueras så att de bildar dopaminceller men inte andra nervceller i stora mängder. Detta är ingen lätt uppgift eftersom det inte räcker med att de nya cellerna producerar dopamin; de måste förmodligen också fungera som just den typ av celler som dött, d.v.s. substantia nigra celler, för att ge god klinisk effekt. Det finns fyra olika typer av stamceller som skulle kunna ge upphov till dopaminceller: embryonala stamceller från det befruktade ägget, och stamceller från fosterhjärna, vuxen hjärna eller andra organ t.ex. benmärg. För att dopamincellerna skall kunna användas kliniskt måste stamcellerna vara tagna från människa. Hittills har man lyckats få fram dopaminceller från embryonala stamceller och från stamceller i fosterhjärna och troligen också i vuxen benmärg. De mest lovande resultaten har observerats med embryonala stamceller som bildat dopaminceller i stort antal när de stimulerats med rätt kombination av tillväxtfaktorer och signalmolekyler. Tyvärr har dessa dopaminceller, när de producerats från humana embryonala stamceller, överlevt mycket dåligt efter transplantation i djurmodeller. Det finns också en risk för tumörbildning från embryonala stamceller som måste kunna elimineras inför en klinisk applikation. Ännu dröjer det sannolikt flera år innan stamceller kan användas för transplantation på patienter med Parkinsons sjukdom. Det kommer emellertid inte att räcka att dopaminceller kan tillverkas i praktiskt taget obegränsat antal för att vi skall få en konkurrenskraftig transplantationsbehandling vid Parkinsons sjukdom. Vi måste dessutom klarlägga när i sjukdomsförloppet som transplantation har bäst effekt och vilka patienter som är mest lämpade för denna behandling. Vi måste också undvika utveckling av dyskinesier och kontrollera immunreaktioner. Särskilt viktigt blir att före operationen, med hjälp av moderna avbildningstekniker som magnetkamera och positronemissionstomografi, klarlägga vilka områden i patientens hjärna som förlorat sina dopaminnerver. Detta kommer att styra var transplantaten placeras, behandlingen kommer alltså att skräddarsys för varje patient. Slutligen kan man fråga sig om det är värt alla dessa ansträngningar för att utveckla celltransplantation när det redan finns ett stort antal behandlingsalternativ för

patienter med Parkinsons sjukdom. Det unika med celltransplantation är möjligheten att ersätta just de celler som dött och härigenom uppnå symtomlindring. Vi vet redan att om detta lyckas kan det leda till dramatiska förbättringar och att patienten klarar sig utan L-dopamedicinering i många år. REFERENSER Lindvall O. och Björklund A. Cell therapy in Parkinson s disease. NeuroRx 1: 382-393, 2004. Lindvall O. och Kokaia Z. Stem cells for the treatment of neurological disorders. Nature 441: 1094-1096, 2006. Olle Lindvall Professor Neurologiska kliniken Universitetssjukhuset i Lund Hur skulle en framtida stamcellsbehandling vid Parkinsons sjukdom kunna se ut? Den schematiska teckningen visar att man kan utgå från embryonala stamceller, neurala stamceller i fosterhjärna eller vuxen hjärna, eller från stamceller i andra vävnader t.ex. benmärg. Stamcellerna isoleras, förökas (expanderas) och fås att mogna (differentieras) till fungerande dopaminceller, som sedan transplanteras med stereotaktisk teknik till patientens hjärna.

Behandling av Parkinsons sjukdom Parkinsons sjukdom (PS) finns beskriven redan i de gamla indiska Vedaskrifterna, men blev mest känd efter James Parkinsons beskrivning av fem patienter med Shaking Palsy 1817. Före upptäckten av dopaminbrist i hjärnan för ca. 50 år sedan fanns ingen effektiv behandling, utan antikolinerga läkemedel gav en viss minskning av tremor och bradykinesi, men med betydande biverkningar. Eftersom DA inte passerar blod-hjärn-barriären tog det några år innan tillförsel av prekursorn L-dopa kom till allmän användning som standardbehandling vid PS. Fortfarande är L-dopa The Golden Standard och har medfört betydande symtomlindring för patienter med PS och förbättrad livslängd. Många parkinsonpatienter utvecklar dock efter 5-10 års L-dopabehandling motoriska fluktuationer, on-off, som oftast startar inom 5 år efter insatt L-dopabehandling som dosglapp eller wearing-off, där dosintervallet minskar, vilket till en början är relativt lätt att åtgärda genom att öka och fraktionera L-dopatillförseln. Efter flera års L-dopabehandling kan dock bieffekterna öka med slumpmässiga svängningar i det motoriska tillståndet, dys-hyperkinesier, som kraftigt invalidiserar patienten med gång- och balanssvårigheter som följd. Detta gör att man, särskilt till yngre parkinsonpatienter, försöker att skjuta upp inledandet av L-dopabehandling med antingen enzymhämmare eller dopaminagonister. L-dopa är en av tre behandlingsmodeller vid Parkinsons sjukdom och står för presynaptisk påfyllning och ökande av presynaptiska dopamindepåer. L- dopa gavs för 30 år sedan som ren L-dopa i gramdoser, vilket resulterade i psykiska biverkningar, ibland psykoser och svåra smärttillstånd, oftast i benen samt perifera biverkningar i form av illamående, kräkningar, magbesvär och ortostatism. Genom att kombinera L-dopa med enzymhämmaren dopa-dekarboxylas kunde totaldosen given L-dopa sänkas och de perifera biverkningarna reduceras med preparaten Madopark (L-dopa + benserazid) och Sinemet (L-dopa + karbidopa). Under de senaste åren har även trippelkombinationen Stalevo kommit och består av L-dopa + karbidopa + entakapon, som är en hämmare av enzymet cathecol-o-metyltransferas (COMT), som är verksamt vid nedbrytningen av dopamin såväl perifert som centralt om blodhjärn-barriären. Den andra huvudgruppen av läkemedel vid Parkinsons sjukdom är dopaminagonister, som verkar postsynaptiskt på dopaminreceptorerna och som härmar effekten av den naturliga transmittorn dopamin. Det finns flera dopaminagonister på marknaden och den mest effektiva, frånsett dopamin är apomorfin, som vanligen ges som subkutan injektion för att snabbt häva ett off tillstånd eller med pump för att stabilisera motoriska fluktuationer. I Sverige finns fyra orala dopaminagonister inregisterade, de ergotbaserade medlen bromokriptin (Pravidel ) och kabergolin (Cabaser ) samt ropinirol (Requip ) och pramipexol (Sifrol ). Alla verkar lite olika på de fem dopaminreceptorerna, som finns samlade i två huvudgrupper, D1 och D2. Dopaminagonisterna har också varierande halveringstid; Pravidel 3-5 timmar, Requip och Sifrol 6-8 timmar medan Cabaser har effekt i minst 24 timmar och kan därför ges som en dos per dygn. Dopaminagonisterna kan i allmänhet och särskilt hos yngre parkinsonpatienter med enbart tremor ersätta L-dopa i flera år, men har på sikt en sämre effekt på bradykinesi och rigiditet. Dopaminagonisterna har också en sidoeffekt på det autonoma nervsystemet, med ortostatisk hypotension och ökar risken för psykiska biverkningar, främst visuella hallucinationer. Den tredje gruppen av parkinsonläkemedel är enzymhämmare, som förhindrar nedbrytning av L-dopa och dopamin. Enzymet kathekol-o-metyltransferas (COMT), är verksamt vid nedbrytningen av L-dopa perifert och dopamin centralt om blod-hjärn-barriären. COMT-hämmarna har inte någon egeneffekt. Två medel finns på marknaden, dels entakapon (Comtess ) som verkar perifert om blod-hjärn-barriären och minskar den perifera nedbrytningen av L-dopa och förser därför hjärnan med mer dopamin. Under de senaste åren har även trippelkombinationen Stalevo kommit och består av L-dopa + karbidopa + entakapon. Den andra COMT-hämmaren är tolkapon (Tasmar ), som verkar såväl perifert som centralt. Tolkapon bidrog till några letala fall av leverskada och blev ett licenspreparat, men har återkommit på den svenska marknaden, dock med krav om täta leverkontroller och som ett 2:a-handsmedel efter att först ha provat Comtess. Förutom dekarboxylashämmarna som ingår i Madopark och Sinemet finns också två hämmare

av enzymet monoamineoxidas (MAO) typ B, som bryter ner DA i hjärnan, dels selegilin (Eldepryl ) och dels rasagilin (Azilect ). Eldepryl har funnits i många år och har en lätt symtomatisk effekt, men en del biverkningar, dels en lätt blodtryckssänkande effekt och dels en centralstimulerande effekt, som kan leda till oro, ängslan och sömnsvårigheter på grund av omvandling till amfetaminmetaboliter. Azilect, som nyligen inregistrerades i Sverige har inte dessa bieffekter och metaboliseras till en inaktiv substans utan amfetaminlikande egenskaper. Azilect, som ges i dosen 1 mg per dygn, kan ges som monoterapi vid tidig behandling av Parkinsons sjukdom och har prövats i TEMPO studien (Rasagiline mesylate (TVP-1012) in Early Monotherapy for PD Outpatients) i doserna 1 respektive 2 mg mot placebo på yngre (medelålder 61 år) parkinsonpatienter med lättare besvär, grad I-II enligt den 5 gradiga Hoehn & Yahr skalan och som har följts i fem år. Redan efter 26 veckor fanns en signifikant symtomeffekt jämfört med placebo, men ingen skillnad mellan 1 och 2 mg. Efter 2 år kunde fortfarande 81,5% av patienterna använda Azilect som monoterapi och efter 5 år hade 40% fortfarande monoterapi utan behov av tilläggsbehandling med L-dopa. Azilect har även prövats som tillägg till L-dopabehandling i två studier, PRESTO (Parkinson s Rasagiline: Efficacy and Safety in the Treatment of OFF) och LARGO (Lasting Effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once-daily). I PRESTO studien, som omfattade 600 patienter jämfördes 0,5 mg och 1,0 mg samt placebo som tillägg till L-dopabehandling och man fann en signifikant minskning av off tid och en ökning av on tid utan besvärande ökning av dyskinesier under 26 veckor lång observationstid. I LARGO studien deltog också drygt 600 L-dopabehandlade parkinsonpatienter, som fick tillägg av antingen MAO-B hämmaren rasagilin eller COMT hämmaren entakapon. Efter 18 veckor fann man relativt likvärdiga resultat av rasagilin och entakapon med 1,18 respektive 1,20 timmars reduktion av off tid jämfört med 0,40 timmar i placebogruppen och en lätt men signifikant minskning av den dagliga L-dopadosen. Biverkningarna vid monoterapi av Azilect var ospecifika och vid tillägg till L-dopa sågs mest dopaminerga bieffekter som illamående, ökad ortostatism och dyskinesier. De kliniska prövningarna har talat för att dosen 1 mg rasagilin är optimalt vid såväl monoterapi som tilläggsbehandling och som enkel en-dos ordination utan titreringsbehov. I Sverige är Azilect endast subventionerat som tilläggsbehandling till L-dopa hos patienter med otillräcklig effekt av L-dopa i slutet av dosintervallet (end-off-dose-fluktuationer) I Sverige har inga kliniska prövningar skett, varför erfarenheten är ringa. Man kan dock se ett behov av tidig behandling hos parkinsonpatienter, där det ännu saknas behov av behandling med L-dopa eller dopaminagonist. Rasagilin har i några djurförsök visat sig ha samma skyddande effekt mot hjärnskador inducerade av den neurotoxiska substansen metylphenyl-tetrahydropyridine (MPTP), som beskrivits med selegilin, vilket skulle kunna tala för en motsvarande sjukdoms modifierande effekt. Rasagilin ingår således tillsammans med selegilin i gruppen parkinsonläkemedel, som hämmar MAO- B enzymet och därmed minskar nedbrytningen av dopamin i hjärnan. I flera länder, bl.a. Norge används MAO-B hämmare initialt, dels som en lätt symtomatisk drog och dels för en eventuell neuroprotektiv effekt. Då sjukdomen tilltar och de motoriska symtomen blir handikappande inleds behandling med L- dopa, som är det mest potenta parkinsonläkemedlet. Hos yngre patienter och särskilt de med tremordominerade besvär kan i stället en dopaminagonist ges under några år om man vill spara på L-dopa medicineringen för att fördröja uppkomsten av motoriska fluktuationer av on-off typ och dyskinesier. L-dopa verkar presynaptiskt medan dopaminagonisterna verkar postsynaptiskt på dopaminreceptorerna och ibland kan det vid avancerad sjukdom finnas skäl att kombinera L-dopa med någon dopaminagonist. Vid begynnande motoriska fluktuationer av typ wearing off (dosglapp) kan L-dopaeffekten förstärkas av COMT-hämmaren entakapon eller vid otillräcklig effekt, pröva tolkapon under strikt kontroll av leverstatus. Ovan nämnda kliniska studie LARGO tyder på att rasagilin vid begynnande motoriska fluktuationer har en med entakapon jämförbar effekt. Effekten av rasagilin har även studerats på två av sjukdomens huvudsymtom, balansstörning och rörelsehämning (så kallad freezing of gait). Dessa symtom har stort inflytande på parkinsonpatienters dagliga liv och livskvalitet. Patienter som fick Azilect uppvisade signifikant förbättring i jämförelse med placebo vad gäller rörelseförmåga som balans. Det som är nytt och av stort intresse är att det nu finns data på att oavsett om man har COMT-hämmare eller dopaminagonister till basmedicineringen L-dopa, vinner patienterna (nästan) lika mycket på ett tillägg av rasagilin. Jan-Edvin Olsson Professor i neurologi Linköpings Universitet

Publikationer om Parkinsons sjukdom Den här skriften vill ge personer med Parkinsons sjukdom en kort förklaring om sjukdomen, hur den uppträder och hur den behandlas. Här finns också några praktiska råd och en del värdefulla tips. Skriften är författad av docent Bo Johnels, Neurologiska institutionen, Sahlgrenska sjukhuset, Göteborg. Denna medicinska tidskrift utkommer med tre nummer per år och belyser aktuella forskningsrön samt publiserade artiklar kring utredning och behandling av Parkinsons sjukdom. Tidningens redaktörer är Professor em. Sten- Magnus Aguilonius och Dr Dag Nyholm, Neurologiska klinken, Akademiska sjukhuset, Uppsala. Tidningen finns som webtidning på Lundbecks hemsida: www.lundbeck.se Det är även möjligt att få tidningen i pappersformat.

SVARSTALONG Publikationer om Parkinsons sjukdom Svara genom att posta den portofria talongen eller faxa hela sidan till faxnr: 042-20 17 19. JAG BESTÄLLER Patienthandbok vid Parkinsons sjukdom JA TACK! Jag vill bli prenumerant på Aktuellt om Parkonsons sjukdom Jag vill gärna via ett nyhetsbrev bli påmind om när nytt nummer finns på www.lundbeck.se E-mail adress: Genom att fylla i min e-postadress, samtycker jag till att H.Lundbeck AB registrerar min e-postadress, skickar mig material, information om utbildningar, produkter eller kontaktar mig via e-post. Om du inte längre vill ha information via e-post kan du enkelt avregistrera dig genom att gå in på aviserad länk som kommer att finnas med i varje utskick. Försändelsen är utsänd med stöd av uppgifter ur InfoMed-Hälso & Sjukvårdens Adressregister, HSAR, av H. Lundbeck AB, som är anslutet till Integritetsskyddsprogrammet för InfoMed - HSAR. Ytterligare information erhålls av Cegedim AB, 08-633 76 80.

Frankeras ej adressaten betalar portot H. Lundbeck AB Att: Roger Svensson Svarspost 250045400 258 00 Helsingborg H. Lundbeck, Rundgången 30 B, Box 23, SE-250 53 Helsingborg, Tel. +46 42 25 43 00, Fax +46 42 20 17 19, www.lundbeck.se