Ett fördjupningsarbete i klinisk genetik om CYSTISK FIBROS, läkarstudent vid Lunds Universitet
Introduktion CYSTISK FIBROS Jag valde att skriva om cystisk fibros därför att jag blev nyfiken på sjukdomen när jag på en föreläsning fick lära mig att det var den vanligaste autosomalt recessivt nedärvda sjukdomen i Sverige. Arbetet är riktat till läkarstudenter och läkare som vill få svar på typiska frågor kring cystisk fibros. Vikten ligger på den kliniska delen av sjukdomen men även några genetiska aspekter kommer att belysas. Vad är cystisk fibros? Cystisk fibros (CF) är en ärftlig, medfödd sjukdom som innebär en dysfunktion i kroppens slemproducerande körtlar samt de svettproducerande körtlarna (1). Slemkörtlarna bildar ett onormalt tjockt och segt sekret vilket ger komplikationer i framförallt lungor och mag-tarmkanal. Svettkörtlarna producerar ett saltare svett än normalt. Det finns en stor variation i hur och när sjukdomen yttrar sig, vilket i vissa fall leder till att det kan dröja innan sjukdomen diagnosticeras. Benämningen CF kom till 1936 då man såg cystor och ärr i lungor och pankreas (1). Ett annat namn på sjukdomen är mukoviskoidos, som betyder segt slem. Symtomen har känts till sedan medeltiden, då det sades att det barn som smakade salt var förhäxat och snart skulle dö (3). I Sverige föds varje år cirka 1 barn på 5000 med CF, vilket skulle innebära att var fyrtionde svensk bär på anlaget (1). För närvarande finns i landet drygt 500 personer med sjukdomen, vilket motsvarar cirka 60 per miljon invånare (2). Sjukdomen är ännu vanligare i engelsktalande länder och ovanligare i Afrika och Asien (3). CF är en allvarlig sjukdom som kräver stora insatser från dels den drabbade och dess familj, dels sjukvården (2). Det finns idag ingen botande behandling. Förr i tiden avled hälften i tonåren men på senare år har prognosen för personer med CF förbättrats, tack vare centraliserad vård och förbättrade behandlingsmetoder. I Sverige är den förväntade medelöverlevnaden idag runt 50 år och förväntas att fortsätta öka. Vad är orsaken till cystisk fibros? En person med CF har en genmutation på båda kromosomerna i par nummer 7 (2). Genen kallas CFTR-genen eftersom den kodar för proteinet CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Detta protein är en kloridkanal som sitter i 2
cellmembranet på epitelceller och i submukösa körtlar. Proteinets funktion är att bland annat transportera ut kloridjoner ur cellerna och reglera andra jonkanaler. Vid CF orsakar mutationen en dysfunktion i kloridkanalen vilket orsakar en minskad kloridutsöndring. Dessutom sker en ökad natriumreabsorption. Dessa två faktorer anser man är orsaken till varför det är svårare att binda vatten. Detta i sig leder till att det blir mindre vätska i slemmet som därmed blir trögare. Även svetten påverkas så att den blir saltare. Man har med dagens teknik hittills upptäckt fler än 1500 olika mutationer i CFTRgenen, och man vet att det finns fler mutationer att upptäcka (6). Samtliga mutationer orsakar dock inte alltid CF. CFTR-mutationerna kan delas in på olika sätt, bland annat i fyra grupper beroende på deras kliniska konsekvens: A) de som orsakar CF, B) de som orsakar CFTR-relaterade komplikationer, C) de som inte orsakar några kliniska konsekvenser, D) de som har okänd eller osäker klinisk relevans. Majoriteten av CFTR-mutationerna är ännu inte funktionellt karaktäriserade och för de flesta har man inte klarlagt den patogena potentialen. Det är endast enstaka mutationer som man vet orsakar allvarligare respektive lindrigare form av CF. I stort sett så finns det dock inte något absolut samband mellan sjukdomens svårighetsgrad och vilken sorts CFTRmutation det är, utan det är mycket individuellt hur allvarligt en person med CF drabbas. Avgörande faktorer är till exempel andra genetiska faktorer, kroppens egen anpassningsförmåga, omgivningsfaktorer, behandlingsform och hur tidigt en behandling sätts in (2,3). Man kan alltså inte förlita sig helt på CFTR-genotypen vid tal om prognos utan det är främst kliniken man skall se till. Idag har man kartlagt de vanligaste genmutationerna som orsakar CF i Sverige, vilket har underlättat för ett eventuellt införande av neonatal screening för CF i Sverige (9). Hur nedärvs cystisk fibros? CF är en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom (2). Om båda föräldrarna är friska anlagsbärare så är det vid graviditet 25 procents risk att det väntade barnet drabbas av CF, se nedärvningsmönstret i Figur 1 på nästa sida. Lika stor är chansen att barnet blir friskt och utan anlag. Det är 50 procents risk att barnet blir friskt men anlagsbärare. Om en person som har cystiskfibros blir gravid med en frisk person utan anlag för CF, så blir samtliga barn friska anlagsbärare (2). Om en person med CF blir gravid med en 3
frisk anlagsbärare så är det 50 procents risk att barnet drabbas av CF och 50 procents risk att barnet blir frisk anlagsbärare. Figur 1: Autosomal recessiv nedärvning Vilka symtom kan man få vid cystisk fibros? Vid CF producerar kroppens exokrina körtlar ett för segt slem och detta kan leda till komplikationer i bland annat lungor, bukspottskörteln, levern och gallgångarna (2). CF är en medfödd sjukdom, men den uttrycks i stor variation i symtom och svårighetsgrad vilket leder till att sjukdomen i vissa fall inte upptäcks förrän i vuxen ålder. De vanligaste symtomen är hosta, diarré samt dålig viktuppgång. Symtomen förvärras gradvis med åldern, men med dagens behandling kan man förlångsamma sjukdomsutvecklingen. Första symtomet hos ett nyfött barn med CF kan vara magproblem i form av att barnet inte får ut sin första avföring på grund av att den är så seg så att den fastnar i tarmen, vilket leder till kräkningar och uppspänd buk (detta tillstånd benämns mekoneumileus). Om ett barn föds med mekoneumileus bör en neonatolog eller barnkirurg uppmärksamma och ta kontakt med närmsta centra för cystisk fibros (10). Hos små barn med CF är det vanligtvis luftvägssymtom som är det mest framträdande symtomet (1). Andningsproblem och upprepade luftvägsinfektioner Vanligtvis fastnar föroreningar och mikrober som kommit in i luftvägarna på sekret längs luftvägarnas väggar, och förs bort med hjälp av flimmerhår som transporterar upp sekretet som sedan hostas upp (2). På grund av att personer med CF har segare 4
slem än normalt så får luftvägarnas flimmerhår svårare att transportera upp slemmet och därmed blir dels föroreningarna och mikroberna kvar i lungorna, dels täpper segt slem igen luftvägarna. Som följd får personer med CF ofta andningssvårigheter och hosta. Hostan kan förväxlas med astma i och med att den ofta uppkommer på morgonen och i samband med träning. En banal förkylning kan hos personer med CF leda till besvärliga luftvägsinfektioner. I och med att mikrober och föroreningar är svåra att hosta upp vid så är det vanligt med upprepade lunginflammationer, vilket efter en tid kan orsaka skada på lungvävnaden. Lungförändringarna blir ofta så stora att det till slut krävs en lungtransplantation. Även upprepade bihåleinflammationer, öroninflammationer samt näspolyper kan vara ett tecken på CF (2). Gravida kvinnor med CF kan få andningsproblem och bör därför ha täta kontroller (2). Diarré, undernäring, vitamin-och fettsyrebrist, upprepade bukspottkörtelinflammationer och diabetes 85-90 procent av de som föds med CF har problem med bukspottkörteln på grund av att bukspottkörtelns gångar täpps igen av det sega slemmet (2). Detta leder till att bukspottkörtelenzymer, som är livsnödvändiga för matspjälkningen, inte kommer ut till tarmen. Fettnedbrytningen störs därmed och därför blir avföringarna blir stora, många och fettrika. Det leder även till att kroppen blir undernärd och får brist på både de fettlösliga vitaminerna (A, D, E, K) och de essentiella fettsyrorna. Vid amning kan små barn med CF kompensera och komma upp till normal vikt men viktkurvan avstannar sedan eller går nedåt, fastän att de ständigt är hungriga och har stor aptit (2). Efter ett tag stannar enzymproduktionen av helt. Vissa personer med CF har inga symtom från bukspottkörteln i början av livet utan får symtom först senare i livet (2). Ytterst få har en normal bukspottkörtelfunktion under hela livet. Dessa har en ökad risk för bukspottkörtelinflammationer, men har i regel en något lindrigare sjukdom än de som har engagemang av bukspottkörteln. 5
6 CYSTISK FIBROS 5-10 procent av de personer som har CF får en störd insulinproduktion (2). De drabbas av en lindrigare typ av diabetes, ett mellanting mellan typ 1 och typ 2, som kallas CF-relaterad diabetes mellitus. Sviktande leverfunktion Gallvägarnas sekret kan vara segt vid CF och detta leder till att gallan flyter långsammare än normalt (2). Detta kan orsaka påverkan på levern. Av de som har leverpåverkan, drabbas cirka 4 procent av levercirros. Ökad njurutsöndring och njursten Personer med CF har en snabbare njurutsöndring än normalt (2). På grund av detta kan man behöva höja doserna på mediciner som utsöndras via njurarna. Vid CF föreligger även en något ökad risk för njursten. Störd saltbalans Personer med CF har ett saltare svett än friska och förlorar mycket salt vid svettning (2). Detta är betydelsefullt vid hög värme, framförallt om kombinerat med magsjuka och kräkningar. Störd fertilitet Barn med CF når puberteten vid en något högre ålder än normalfallet (2). Kvinnor med CF kan ha svårare än friska att bli gravida. Orsaken till detta är att sekretet från livmoderhalsen är segt. Vid behov är insemination en möjlighet. Nästan samtliga män med CF ansågs förr i tiden infertila på grund av att deras ejakulat inte innehåller några spermier. Detta beror på att det sega sekretet täpper till sädesledarna. Idag är det dock känt att män med CF har normal spermieproduktion i testiklarna vilket möjliggör invitro befruktning. Behandling och uppföljning av cystisk fibros CF är en progredierande sjukdom som det idag inte finns någon botande behandling mot (2). Man kan dock fördröja sjukdomsförloppet med olika mediciner och symtomatiska behandlingar. Med dagens vård har livslängden hos patienter med CF ökat markant. Medellivslängden är idag 50 år i Sverige. Många kan med rätt behandling leva ett relativt normalt liv fram till åtminstone medelåldern. Ju tidigare en
patient med CF får behandling, desto bättre prognos (5). Specialistvård vid dedikerade cystisk fibros-centra, har bevisats öka överlevnad och livskvalitet för patienter med CF (8). Det finns CF-centra på fyra platser i Sverige: Stockholm, Göteborg, Lund och Uppsala (2). De arbetar, enligt internationell förebild, i team bestående av en läkare, sjuksköterska, sjukgymnast, dietist, kurator, psykolog och sekreterare. Förutom utredning och uppföljning av personer med CF utgör centren en kunskapsresurs för vårdpersonal i landet och bedriver forskning och utvecklingsarbete. När en patient har diagnosticerats med CF i Sverige så gör CF-centrat upp en vårdplan tillsammans med hemortskliniken (4). Vanligtvis följs patienten upp på närliggande klinik med regelbundna besök, vanligtvis en gång varje eller varannan månad, hos läkare och sjukgymnast. Det skall även göras en årlig kontroll på CFcentrat, vilken innefattar klinisk bedömning, fysiologiska undersökningar, blodprovstagning samt kontakt med dietist, sjukgymnast och psykolog. Varje år bör även CF-team och hemortkliniken diskutera behandlingen. Personer med CF behöver noggrann medicinsk information och träning i hur de dagligen skall behandla sin sjukdom. Att leva med en fortskridande sjukdom är svårt och behandlingen är krävande för både den drabbade och dess närstående. Det är därför viktigt med bra stöttning ifrån sjukvården, inte bara medicinskt utan även psykologiskt och socialt. Den medicinska behandlingen riktas mot symtom ifrån luftvägar, matspjälkningsorganen och saltbalansen (1). LUFTVÄGAR För att lindra symtomen från lungorna syftar behandlingen till att lösa och avlägsna det sega slemmet, vidga luftrören och behandla infektioner (2). Att vidga luftvägarna och lösa upp sekretet så att det kan hostas upp är det viktigaste i lungbehandlingen, för att undvika lungskador. Slemlösande och luftrörsvidgande mediciner skall tas dagligen. Regelbunden andningsgymnastik är en viktig del i behandlingen och denna kan innehålla andningsövningar, huff-och hostteknik, PEP-behandling, lägesförändringar, dränagelägesbehandling, tapotement (bankning), vibrationer och 7
kompressioner (1). Regelbunden fysisk aktivitet är viktigt, och måste anpassas efter ålder, intresse och sjukdomsgrad (2). Andningsgymnastik och fysisk träning leder till bevarande och eventuellt förbättrande av god lungfunktion, rörlighet, styrka och kondition. Vid svåra lungförändringar kan lungtransplantation bli nödvändigt. Rökförbud Både aktiv och passiv rökning gör att personer med CF mår sämre (2). Rökning gör dels att flimmerhåren får svårare att transportera bort slem med mikrober och föroreningar, dels att syre tas upp sämre. Infektionsbehandling Personer med CF har, till skillnad från friska, ständigt bakterier i lungorna (2). På grund av detta skall antibiotika ges generöst, även vid vanliga förkylningar orsakade av virus. Vid minsta tecken på försämring, till exempel om färgade hostsekret, viktnedgång, snabb andning och hosta, skall behandling sättas in. För att detektera ovanliga bakterier och långsamt växande bakterier så görs provtagning ofta (till exempel en gång i månaden) (3). I och med att personer med CF kan bli sämre vid varje luftvägsinfektion så är det viktigt att vaccinera mot luftvägspatogener såsom tuberkulos, kikhosta, mässling och influensa (1). Influensavaccin skall förnyas årligen. GASTROINTESTINALA ORGAN Matspjälkning I och med att många med CF får problem med bukspottkörteln så får de även problem med matsmältningen och näringsupptaget, vilket leder till en försämrad tillväxt, diarré samt brist av viktiga vitaminer och fettsyror (2). Tillskott av bukspottkörtelenzym till varje måltid blir då nödvändigt. Vid rätt inställd dosering leder detta till en normal tillväxt och normala avföringar högst en till två gånger per dag. Enzymtillskottet är inte tilläckligt för att personer med CF skall komma upp i en tillfredsställande mängd av varken de fettlösliga vitaminerna eller det dagliga energibehovet (2). Därför är också fettlösliga vitaminer, främst A och E, och fleromättat fett en del i behandlingen. Personer med CF har högre energibehov än normalt och behöver därför mycket energirik kost. 8
10-15 procent av de nyfödda med CF drabbas av mekoneumileus (2). Det löser sig oftast med ett visst lavemang men kan i värsta fall behöva opereras. Liknande besvär, som kallas DIOS (distalt intestinalt obstruktionssyndrom) kan ibland uppkomma senare i livet för personer med CF. Detta kan också behandlas med lavemang. Lever Vid CF kan i vissa fall levern vara påverkad, på grund av trögflytande galla som orsakar levercirros (2). Detta behandlas med gallsyra som gör att gallan flyter lättare. I sällsynta fall kan det behövas en levertransplantation. Diabetes De 5-10 procent som får CF-relaterad diabetes mellitus, behöver för det mesta insulinbehandling (2). Viktigt att komma ihåg är att de inte skall äta en strikt diabeteskost utan ta hänsyn till det ökade energibehovet vid CF. Hur diagnosticeras cystisk fibros? Diagnosen CF ställs genom fynd vid mutationsanalys eller genom två onormala svettest, tillsammans med typiska symtom för sjukdomen (2). CF är idag en klinisk diagnos och bör alltid snarast bekräftas vid ett av landets fyra CF-centra för att så snart som möjligt sätta in rätt behandling och informera en sannolikt stressad familj. Symtomen vid CF kan vara missledande och leda till att det tar tid innan korrekt diagnos ställs (1). Hostan kan likna kikhosta och andningsbesvären kan misstas som astma. Matsmältningsproblemen kan också leda tankarna till andra sjukdomar, alltifrån matallergi till tarminfektion. Så fort man har en klinisk misstanke på CF så skall ett så kallat svettest utföras och även provtagning av ämnet elastas i faeces (10). Svettest anses idag vara golden standard för att ställa diagnosen CF (1,5). Svettest görs om man har ärftlighet för CF eller om man finner symtom typiska för sjukdomen (2). Testet är smärtfritt och går till som så att man väljer ett område på kroppen där man stimulerar till ökad svettbildning (ett svettdrivande medel leds in via en svag ström). Svetten samlas upp och analyseras på kloridinnehåll. I sällsynta fall finner man personer med CF som har normalt svettest. Om ringa klinisk misstanke och normala provsvar så kan man avvakta (10). Om testen visar onormala resultat och personen har symtom som stämmer med 9
sjukdomen så skall provtagning kompletteras och om misstanken är stark så tar man samtidigt prov för mutationsanalys. Vid två positiva svettest och typiska kliniska fynd så är diagnosen klar. Samtliga personer med diagnosticerad CF eller stark misstanke på CF testas för mutationsanalys (10). Genom ett blodprov utvinns DNA och man letar efter de vanligaste mutationerna vid CF. Vid fynd av två mutationer, som är kända för att orsaka CF, har personen i regel sjukdomen. I sällsynta fall så hittar man inte någonting avvikande i mutationsanalysen trots att personen har CF. Detta beror på att man i första testningen bara letar efter de enstaka vanligaste CF-orsakande mutationerna i Sverige, och att man fortfarande inte har upptäckt alla mutationer som orsakar CF (3). Vid säkerställd diagnos så tar man dock oftast reda på vilken specifik mutation som föreligger. Ett annat test som man kan ta hjälp av för att ställa diagnosen CF är den så kallade potential differens analysen (3). Testet mäter spänningsskillnaden mellan nässlemhinna och hud, vilken är större än normalt vid CF. Framtid och forskning Neonatal screening Vissa länder använder sig idag av en neonatal screening för CF vilket leder till att barn med CF kan diagnosticeras mycket tidigt (5). Eventuellt kommer det att införas även i Sverige; man inväntar nationella riktlinjer (3,10). Ett screeningtest kan utformas på olika sätt men i Sverige skulle man förmodligen välja det screeningtest som görs i tre steg (3,5). Steg ett spårar immunoreaktivt trypsin (IRT) från bukspottkörteln (de flesta med CF har engagemang av bukspottkörteln). Steg två skulle vara en mutationsanalys som täcker de fem till tio vanligaste mutationerna i Sverige. Om dessa test, som görs utifrån ett blodprov, är positiva skulle man som ett tredje steg utföra svettest för att bekräfta diagnosen. Fördelar med neonatal screening för CF är att behandling sätts in tidigt vilket minskar lungskada i barndomen, reducerar vårdbördan för familjen och kan förlänga överlevnaden (5). Det har också en gynnsam effekt på nutritionsstatus, med ökad tillväxt och det kan också förhindra brist på fettlösliga vitaminer och malnutrition. En tidig diagnos via neonatal screening reducerar även stressen på föräldrarna jämfört med en försenad diagnostik. 10
11 CYSTISK FIBROS Vårdbördan och kostnaderna blir också mindre; studier har visat att ickescreenade patienter med en klinisk diagnos hade två till tre gånger mer sjukhusbesök jämfört med patienter som identifierats via neonatal screening. Nackdelar med neonatal screening är att man även finner fall där diagnosen är osäker, viket leder till ökad stress hos familjen. Detta kräver ett bra omhändertagande och det finns framtagna rekommendationer hur man skall gå tillväga vid en osäker diagnos (7). I vissa av screeningprogrammen ingår det att man gör en CFTR-analys av landets vanligaste CF-orsakande mutationer, vilket kan leda till att man ibland finner ett friskt barn men med anlag för CF (5). Detta är bland annat ett etiskt problem eftersom barnet inte är stort nog att ta ett eget beslut om huruvida det vill veta om att det är bärare eller inte. Vid samtliga fall då man finner att barnet har CF eller är bärare bör man erbjuda en genetisk rådgivning och, vid önskemål, DNA-testning av familjerna. Om man inför graviditet misstänker att man har CF i familjen så kan man få genetisk rådgivning och eventuellt testas för anlagsbärande (11). Om exempelvis båda föräldrarna är bärare och de vill ha ett friskt barn utan anlag för CF så kan man använda sig av preimplantatorisk genetisk diagnostik, PGD (12). Om kvinnan redan är gravid och vill veta om barnet har CF så behöver man göra en genetisk analys av fostercellerna, där man kan upptäcka genmutationer som talar för att barnet har CF. Viktigt att komma ihåg är att man inte kan upptäcka alla mutationer som orsakar CF (3). Man skall också komma ihåg att det är mycket individuellt hur svåra symtomen vid CF blir. Genterapi Framsteg har gjorts inom genterapin för CF (3). Man har gjort lyckade försök på människa i både nässlemhinna och lunga. Med hjälp av ett modifierat adenovirus, som bland annat är bra på att undankomma immunförsvaret, har man lyckats ersätta en gen som orsakar CF med en frisk gen (13). Än så länge är dock effekten inte tillräckligt varaktig och inte heller tillräckligt stor (3). Övrigt Forskning görs även på bland annat förbättrad symtomatisk behandling och medikamentell påverkan av CFTR (3). Man förväntar sig även att möjligheten för lungtransplantation kommer att öka i framtiden, eftersom det nu är godkänt att personer som avlider i hjärtdöd får vara donatorer.
Källförteckning 1. Riksförbundet CF. [Online] den 3 januari 2010. http://www.rfcf.se/merfaktaomcf.htm. CYSTISK FIBROS 2. Socialstyrelsen. [Online] den 3 januari 2010. http://www.socialstyrelsen.se/ovanligadiagnoser/cystiskfibros. 3. Karolinska Universitetssjukhuset. [Online] den 3 januari 2010. http://www.karolinska.se/sv/astridlindgrensbarnsjukhus/barn-ochungdom/kliniker--enheter/cf-centra/patientinformation/fragor-och-svar-om-cf/. 4.Region Skåne. Riktlinjer för högspecialicerad sjukvård vis barn-och ungdomssjukhuset i Lund: CF. [Online] den 3 januari 2010. http://www.skane.se/upload/webbplatser/sodra%20regionvardsnamnden/reg_medici nska_rad/barn/vardprogram/hogspecvard_cystiskfibros.pdf. 5. C Castellani et al. European best practice guidelines for cystic fibrosis neonatal screening. Journal of Cystic Fibrosis 8: 153-173, 2009. 6. C Castellani et al. Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice. Journal of Cystic Fibrosis 7: 179-196, 2008. 7. SJ Mayell et al. A European consensus for the evaluation and management of infants with an equivocal diagnosis following newborn screening for cystic fibrosis. Journal of Cystic Fibrosis 8:71-78, 2009. 8. E Kerem et al. Standards of care for patients with cystic fibrosis: a European consensus. Journal of Cystic Fibrosis 4: 7-26, 2005. 9. Region Skåne. Lätt att testa alla nyfödda svenskar för CF. [Online] den 6 januari 2010. http://www.skane.se/templates/page.aspx?id=111727. 10. Mailkontakt den 4-7 januari 2009. Överläkare Peter Meyer, Lunds CF-center (barn), Barn-och Ungdomssjukhuset i Lund. 11. Fosterdiagnostik. [Online] den 6 januari 2010. http://www.fosterdiagnostik.nu/?ärftliga_sjukdomar. 12. Föreläsning handout - Prenatal och preimplantatorisk diagnostik. Karrman, Kristina (presenterad av Samuel Gebre-Medhin). Lund : u.n., 2009-12-14. 13. Biotech Sweden. Genterapi mot CF inom räckhåll. [Online] den 4 januari 2010. http://biotech.idg.se/2.1763/1.212941/genterapi-mot-cystisk-fibros-inom-räckhåll. Figur 1; Socialstyrelsen. [Online] den 4 januari 2010. http://www.socialstyrelsen.se/ovanligadiagnoser/cystiskfibros. 12