Rapport - Kartläggning av läkemedelsrester i Västra Götaland

1(11) Läkemedels miljöpåverkan Rapport - Kartläggning av läkemedelsrester i Västra Götaland Denna rapport är behandlad och godkänd vid projektgruppens möte i Göteborg 2008-12-03 I projektgruppen ingår Ingmarie Skoglund, Läkemedelskommittén Södra Älvsborg, ordf Johan Flarup, Läkemedelsenheten, sekr Anna Lindhé, Läkemedelsenheten Bo Svärd, Primärvården Fyrbodal Sverker Thurén, SU Lisbeth Stevik, SÄS och SU Joakim Larsson, Sahlgrenska Akademin vid Göteborgs Universitet Malin Celander, Zoologiska institutionen vid Göteborgs Universitet Anna Lööv, Miljösekretariatet Sara Eriksson, Miljösekretariatet Leif Olofsson, Miljösekretariatet

2(11) Sammanfattning 3 Uppdrag 5 Genomförande 5 IVL:s rapport 5 Fortsatt intern handläggning 6 Provtagning 6 Flöden 7 Avloppsverkens reningsmetoder 7 Analysmetoder 8 Resultat 8 Riskanalys 9 Reningseffekt vid avloppsreningsverket i Göteborg 10 Miljöpåverkan från läkemedel 11 Slutsats 11

3(11) Sammanfattning En omfattande kartläggning av spridningen av läkemedelsrester har genomförts vid tre avloppsverk, Ryaverket i Göteborg, Stadskvarnsverket i Skövde och Gässlösaverket i Borås. Samlingsprover uttagna under vecka 3, 10, 17, 24 och 31 år 2008 har analyserats med avseende på drygt 90 läkemedel. De uppmätta halterna i det från verken utgående renade avloppsvattnet uppvisar ungefär samma halter som vid andra liknande undersökningar i Sverige. Högre halter återfinns dock för cetirizin, atorvastatin, ramipril, omeprazol och kodein. Halten paracetamol i utgående avloppsvatten från Ryaverket i Göteborg är avsevärt högre (1 215 ng/l) än i andra undersökningar. Exempel på substanser som uppmätts i lägre halter är tetracyklin, atenolol, amlodipin, felodipin, hydroklortiazid, ibuprofen, naproxen och östradiol. En riskbedömning i enlighet med rekommendationer från EMEA (European Medecins Agency) och FASS har genomförts. För att få fram en riskkvot har de i recipient uppmätta maximihalterna (MEC) dividerats med tillgängliga kända eller beräknade halter där ingen risk för miljöeffekter föreligger (PNEC). De i denna undersökning beräknade riskkvoterna pekar på att användningen av följande ämnen kan innebära medelhög hög risk för en negativ miljöpåverkan (utan inbördes rangordning): Cetirizin Oxazepam Diazepam Karbamazepin Klozapin Dextropropoxifen Tramadol Paracetamol Diklofenak Propranolol Hydroklortiazid Ciprofloxacin Azitromycin Trimetoprim Isosorbidmononitrat Warfarin Etinylöstradiol Östradiol Östriol Östron medel vid allergi lugnande medel lugnande medel antiepileptika medel vid schizofreni smärtstillande smärtstillande smärtstillande inflammationshämmande blodtryckssänkande blodtryckssänkande antibiotika antibiotika antibiotika medel mot kärlkramp blodförtunnande könshormon könshormon könshormon könshormon Jämförelse av halterna i inkommande respektive utgående avloppsvatten från Ryaverket i Göteborg visar på mycket varierande nedbrytningsgrad för olika läkemedel. Endast en fjärdedel (11 av 44) av de substanser som ingått i denna del av undersökningen bryts ned i avloppsverket till mer än 50 %. Lika många substanser uppvisar oförändrade eller t o m högre halter i utgående än i inkommande vatten. Några substanser renas mera effektivt vid Ryaverket än vid andra avloppsreningsverk, t ex zopiklon, dextropropoxifen och ranitidin. Cefuroxim och ketoprofen har sämre reningsgrad vid detta undersökningstillfälle än i andra undersökningar. Parallellt med kartläggningen har en projektgrupp bestående av representanter från regionens läkemedelsenhet, läkemedelskommittéer och miljösekretariat samt Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Södra Älvsborgs sjukhus, Primärvården Fyrbodal,

Sahlgrenska Akademin och Naturvetenskapliga fakulteten, båda vid Göteborgs Universitet med att ta fram en strategi för vad som i framtiden behöver göras för att minska miljöpåverkan från läkemedelsanvändningen. Strategin kommer att redovisas i ett separat dokument och skall tillsammans med denna kartläggning ligga till grund för ett handlingsprogram som planeras vara klart under våren 2009. 4(11)

5(11) Uppdrag I Budget 2007 uppdrar regionfullmäktige åt regionstyrelsen att kartlägga spridning och miljöpåverkan av läkemedelsrester. Uppdraget ges mot bakgrund av att läkemedlens påverkan på miljön allt oftare uppmärksammats i såväl forskningssammanhang som i media. Då Västra Götalandsregionen är en av Sveriges största sjukvårdshuvudmän har regionen ett stort ansvar för att öka kunskapen kring läkemedlens påverkan på miljön och att vidta åtgärder som minskar spridningen i naturen. Genomförande Regionstyrelsen lade uppdraget på hälso- och sjukvårdsavdelningens läkemedelsenhet som i samverkan med regionens miljösekretariat anlitade IVL Svenska Miljöinstitutet för att upprätta en prioriterings- och selekteringsstrategi, genomföra och dokumentera denna samt lämna förslag på ett regionalt provtagningsprogram. Anledning till detta förfarande var att det totalt i Sverige används mer än 1 200 olika läkemedel fördelade på ca 7 600 produkter. Att genomföra provtagning och kemisk analys för att bestämma halterna av samtliga dessa substanser är praktiskt och ekonomiskt ogenomförbart. Som underlag fick IVL Apoteket AB:s försäljningsstatistik avseende år 2006 för hela Västra Götalands län. Statistiken omfattar samtliga läkemedel som används på människa och innehåller uppgifter från samtliga försäljningsställen i länet. Veterinärmedicinska preparat ingår således inte liksom läkemedel som länets invånare köper i ett annat län, utomlands eller via Internet. Statistiken anger huvudsakligen försålda dygnsdoser, DDD, en uppgift som dock saknas för vissa läkemedel. Gemensamt för alla var dock att för varje aktiv substans räknades en massasiffra fram, dvs försåld mängd av varje substans redovisas i kg. Totalt användes inom Västra Götalands län ca 200 ton aktiv läkemedelssubstans under år 2006. IVL:s rapport IVL selekterade substanserna genom att först beräkna den förväntade koncentrationen (PEC = Predicted Environmental Concentration) av läkemedlet i en recipient. Här antogs att samtliga försålda läkemedel förbrukats och att ingen nedbrytning eller omvandling skett av substansen i patient eller i avloppsreningsverk. Alla substanser som beräknades ge en högre förväntad koncentration än 0,01 ug/l gick vidare till nästa steg. Beräkningen har genomförts enligt modell från EMEA (European Medecine Agency). Det blev totalt 238 substanser. För dessa togs tillgängliga miljödata för toxicitet, bioackumulerbarhet och persistens fram. I första hand önskades det s k PNEC-värdet (PNEC = Predicted No Effect Concentration), dvs den koncentration i en recipient då inga negativa miljöeffekter kan förväntas. För 76 substanser finns genom läkemedelsföretagens försorg sådana data inlagda i FASS. Där data saknades jämfördes substanserna med andra kemiskt och fysikaliskt liknande ämnen med kända toxicitetsdata enligt en metodik (QSAR), som i och för sig är ifrågasatt. På detta sätt beräknades PNEC för ytterligare 79 ämnen. För återstående 83 ämnen gick det inte heller på detta sätt att få fram några miljödata. I nästa fas dividerades PEC med PNEC för att få fram en s k riskkvot för respektive substans. Enligt FASS 2007 bedöms att en riskkvot PEC/PNEC > 10 medför hög risk för miljöpåverkan vid användning av läkemedlet och att en riskkvot mellan 1 och 10

6(11) medför en medelhög risk. Om riskkvoten är mellan 0,1 och 1 bedöms låg risk föreligga och om riskkvoten är mindre än 0,1 bedöms risken vara försumbar. För de substanser där kända miljödata fanns var det 11 substanser som uppvisade en riskkvot mellan 1 och 10 och alltså bedömdes utgöra en medelhög risk för miljöpåverkan vid användning. För de substanser där miljödata simulerades fram var det hela 42 ämnen som uppvisade en riskkvot > 10, fyra substanser hade t o m en riskkvot > 1 000. Ytterligare 23 ämnen uppvisade en riskkvot mellan 1 och 10. Utöver dessa substanser rekommenderades även vissa hormoner av steroidtyp att ingå i undersökningen. Dessa substanser kan redan vid låga halter ge negativa miljöeffekter. Den lista över IVL:s prioritering av substanser som skall ingå i ett provtagningsprogram blev därför mycket omfattande och inget laboratorium i Sverige kan genomföra analys av samtliga dessa substanser. IVL rekommenderade provtagning i inkommande och utgående vatten från avloppsreningsverk på fem orter och uppströms respektive nedströms i recipienten vid varje verk. Totalt omfattar förslaget 20 provplatser med ett veckoprov per provplats. IVL:s rapport var klar i slutet av augusti 2007: Framtagning av miljöövervakningsprogram för läkemedel U2126. Fortsatt intern handläggning IVL:s rapport har kritiskt granskats och diskuterats i den projektgrupp som bildades i oktober 2007 under ledning av regionens läkemedelsenhet. I projektgruppen ingår representanter från Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Södra Älvsborgs Sjukhus, Läkemedelskommittéerna, Primärvården Fyrbodal, Sahlgrenska Akademin och Naturvetenskapliga fakulteten, båda vid Göteborgs Universitet, och från regionens miljösekretariat. Diskussionerna ledde fram till vissa förändringar i IVL:s förslag både när det gäller prioritering av substanser och provtagning. Med tanke på att den simuleringsmodell som använts för vissa substanser (QSAR) bedöms vara mycket ospecifik gjordes ett kompletterande urval. Här valdes de ämnen som i Stockholms läns landstings lista över miljöklassificerade läkemedel (2007) anses vara mycket svårnedbrytbara och starkt bioackumulerande och samtidigt försålda i en större mängd än 5 kg ren läkemedelssubstans under år 2006. Även antalet prov och val av provplats diskuterades i styrgruppen. Antalet provplatser har minskats från 20 till fyra men med bibehållet antal prov. Sålunda har provtagning ägt rum på tre orter, Göteborg, Skövde och Borås. Se vidare under Provtagning. Provtagning I stället för IVL:s förslag om enstaka prov per provplats har flera prov tagits ut på varje ställe. Avsikten var att på så sätt få med de årstidsbundna förändringar som rimligtvis förekommer i ett reningsverks reningsförmåga och till följd av varierande vattenflöden i såväl avloppsverk som recipient beroende på variationen i nederbörd. Prover för analys har tagits ut enligt följande: Inkommande och utgående avloppsvatten från Ryaverket i Göteborg. Utgående avloppsvatten från Stadskvarns avloppsverk i Skövde. Utgående avloppsvatten från Gässlösaverket i Borås.

7(11) De tre reningsverken representerar olika storlekar och reningstekniker. I varje provtagningspunkt har sju dygnsprover uttagits under fem veckor med sju veckors mellanrum: v 3, v 10, v 17, v 24 och v 31 under år 2008. Provtagningen har varit flödesproportionell. All provtagning har utförts av kompetent personal vid respektive verk och har samordnats med verkets ordinarie provtagning för de analyser som varje verk genomför kontinuerlig. Varje dygnsprov har frusits in omedelbart efter provtagningen och förvaras i vid 20 o C. Efter det att hela provtagningsserien avslutats har, genom Västra Götalandsregionens försorg, proven samlats in och transporterats till Eurofins laboratorium i Lidköping (tidigare Analycen AB). Där blandades dygnsproven till veckoprov, som analyserats med avseende på läkemedelsrester. Flöden Avloppsvattenflödena har varierat enligt följande under provtagningsperioden, m 3 per dygn: Inkommande Utgående Göteborg Utgående Skövde Utgående Borås Göteborg Flöde Flöde Temp Flöde Temp Flöde Temp V 3 660 000 529 000 8,9 10,5 14 000 13 67 000 9,7 V 10 484 000 446 000 8,6 10,8 14 000 12 63 500 9,1 V 17 266 000 266 000 12,8-14 12 300 15 37 000 11,2 V 24 242 000 242 000 18 18,4 11 800 18 24 500 15,5 V 31 244 000 244 000 19,8 20,3 9 700 21 23 000 16,8 Avloppsverkens reningsmetoder Göteborg Ryaverket renar avloppsvattnet genom mekanisk, kemisk och biologisk rening. Det inkommande vattnet leds genom ett grovgaller (20 mm spaltvidd) varefter järnsulfat tillsätts för att fälla ut fosfor. Vattnet passerar därefter ett sandfång och ett fingaller (2 mm spaltvidd) innan det leds in i bassänger för försedimentering. Den biologiska reningen sker först i aktivt slambassänger med efterföljande eftersedimenteringsbassänger. Efter dessa leds en del av vattnet direkt ut i Göta älv (850 m väster om Älvsborgsbron). Den andra delen av vattnet leds nu till biobäddar där ytterligare nedbrytning av ammoniumkväve sker. Efter biobäddarna blandas vattnet med vatten från försedimenteringen och leds på nytt in i aktivt slambassängerna och eftersedimenteringen innan det leds ut i Göta älv. Det slam som bildas vid processen rötas och avvattnas. Den vid rötningen bildade metangasen renas och används bl a som drivmedel för fordon. Skövde Stadskvarns avloppsreningsverk tar mot och behandlar ca 5 miljoner m 3 avloppsvatten årligen. Avloppsverket drivs med kemisk förfällning och efterföljande biologisk rening med kvävereduktion. Som ett sista polersteg finns efterfällning med sedimentering. Det inkommande avloppsvattnet rensas mekaniskt i två rensgaller med 3 mm spaltvidd. Vid inloppet till det efterföljande sandfånget doseras järnklorid för fosforreduktion, som kompletteras med dosering av aluminiumklorid vid utloppet från sandfånget.

8(11) Efter sandfånget fördelas vattnet på tre parallella linjer innehållande försedimentering och biologisk rening. Den biologiska reningen sker med hjälp av aktivt slam. Efter den biologiska reningen samlas vattnet till efterfällning i flockningsbassänger och går vidare till slutsedimentering. Det renade vattnet leds ut i Mörkebäcken, som vid torr väderlek ger en mycket liten utspädning av vattnet (enligt uppgift ca 2 gånger). Det slam som bildas vid processen rötas och avvattnas. Den vid rötningen bildade metangasen renas och används bl a som drivmedel för fordon. Borås Gässlösa avloppsreningsverk är dimensionerat för 110 000 personekvivalenter. Avloppsvattnet renas mekaniskt, biologiskt och kemiskt. Verket är datoriserat i mycket hög utsträckning. Den mekaniska reningen består av automatiska fingaller, sandfång och försedimentering. Den biologiska reningen sker i två parallella linjer. Ca 65 % av vattnet (vid normalflöde) leds till aktivt slambassänger med kvävereduktion medan övrigt vatten leds till tre biobäddar. Kvävereningen styrs enligt Bio Denitro-metoden. Det biologiskt renade vattnet leds vidare till den kemiska reningen, där kemikalier tillsätts för att avskilja den mängd fosfor som återstår efter den mekaniska och biologiska reningen. Den kemiska reningen består dels av en lamellsedimentering och dels en s k Actiflo-anläggning där mikrosand tillsätts för snabbare sedimentering. Den senare anläggningen kopplas in då flödet överstiger ca 2 700 m 3 per timma. Det renade vattnet leds ut i Viskan där det i genomsnitt späds ut ca 11 gånger. Det slam som bildas vid processen rötas och avvattnas. Den vid rötningen bildade metangasen renas och används bl a som drivmedel för fordon. Analysmetoder Avloppsvatten analyseras med avseende på läkemedelsrester dels i obehandlat prov dels på upparbetat prov för att öka känsligheten. Upparbetningen (koncentreringen) sker genom att vattnet får passera en fastfaskolonn där läkemedelsresterna fastnar. Substanserna elueras från kolonnen med hjälp av organiska lösningsmedel. Eluatet indunstas och återstoden löses upp i 5 % acetonitril i vatten. Samtliga prov analyseras på vätskekromatograf kopplad till en trippelkvadrupol masspektrometer (LC-MS/MS). Analysmetoden är ännu ej ackrediterad men kommer att bli så under våren 2009. Felmarginalen anges till ca +- 30 %. Resultat Analysresultat har presenterats för sammanlagt 92 substanser. Tyvärr saknas resultat för 16 av de substanser som fanns med på den lista som prioriterades för analys. Orsaken till detta är att ämnena har sådana kemiska och fysikaliska egenskaper att de inte kan identifieras/detekteras vid den använda analysmetodiken. Det innebär också att dessa ämnen inte har funnits med i någon undersökning som genomförts i Sverige. Utveckling av analysmetoder pågår dock, bl a vid universiteten. Bland de 92 substanserna återfanns ca 10 läkemedel som enbart används inom veterinär-medicin. Eftersom dessa ämnen valts bort i denna undersökning har någon värdering av deras förekomst ej gjorts. Att de ändå kommit med beror på att ämnen ingår i laboratoriets standardanalys för läkemedelsrester, en standard som genom denna kartläggning nu har utökats med några av de substanser som inte tidigare analyserats. Sammanfattningsvis är halterna av de uppmätta läkemedelssubstanserna i ungefär den storlek som redovisats i andra undersökningar i Sverige. Några substanser uppvisar

9(11) dock högre halter än de halter som redovisas i Naturvårdsverkets rapport Avloppsverkens förmåga att ta hand om läkemedelsrester och andra farliga ämnen. Det är ämnena cetirizin, atorvastatin, ramipril, isosorbidmononitrat, omeprazol och kodein. I utgående vatten från Ryaverket i Göteborg är halten paracetamol vid detta undersökningstillfälle avsevärt mycket högre än i vatten från andra avloppsreningsverk i Sverige. Samtliga halter utom cetirizin är lägre eller mycket lägre än de utifrån försålda mängder teoretiskt beräknade halterna enligt ovan sidan 2. I bilaga 1 redovisas det lägsta respektive högsta uppmätta värdet för respektive provplats i utgående vatten samt det flödesproportionella medelvärdet. Skillnaden mellan högsta och lägsta värde är i flera fall mycket stor, t o m avsevärt mycket större än skillnaderna i flödet mellan olika veckor. Som regel återfinns dock de högsta värdena då vattenflödet genom reningsverken är som lägst, dvs sommartid. Eftersom vattenflödet då också är som lägst i recipienten förväntas de högsta halterna i miljön uppträda under sommarhalvåret. För 11 av de 92 undersökta substanserna mättes dock den högsta halten upp under de två första veckorna, dvs v 3 och v 10, då flödet var som högst beroende på ökad nederbörd. I bilaga 1 redovisas också de uppmätta halterna i andra svenska undersökningar, som finns med i den ovan nämnda rapporten från Naturvårdsverket. Analyssvaren ger också besked om att det inte finns några starka trender i att något av de tre avloppsreningsverken skulle vara mycket bättre eller sämre än de andra med avseende på läkemedelsrester i utgående avloppsvatten. Riskanalys För att bedöma vilka ämnen som återfinns i så höga halter att de skulle kunna utgöra en risk för icke önskade miljöeffekter har de uppmätta halterna jämförts med PNEC för respektive substans. Som ovan nämnts är det den aktuella halten i recipienten, dvs den plats där miljöpåverkan sker, som skall användas. Därför antas att det utgående vattnet från reningsverket späds ut 10 gånger, ett förhållande som är accepterat i den formel som används för beräkning av PEC ovan (enligt EMEA och FASS). I detta fall kan konstateras att utspädningen som regel är minst 10 gånger både vid Ryaverket i Göteborg och vid Gässlösaverket i Borås. Däremot är den betydligt lägre vid Stadskvarnsverket i Skövde, där det, enligt uppgift från personalen, ofta är så att flödet från verket kan vara lika stort som flödet i bäcken. Detta förhållande ger då en utspädning på endast två gånger. Nedströms avloppsverket stöter flera mindre vattendrag snabbt till varför utspädningen även här så småningom kommer upp i minst 10 gånger. I scenario ett har därför det högsta uppmätta värdet i utgående vatten från Göteborg och Borås för varje substans dividerats med 10 (MEC norm), dvs detta är den halt som beräknas uppkomma i recipienten. I scenario två har det högsta uppmätta värde i utgående vatten från Skövde dividerats med 2 (MEC Skövde), dvs den beräknade högsta halten i recipienten Mörkebäcken. MEC står för Mesured Environmental Concentration. De båda MEC-värdena har matchats mot befintliga PNEC-värden, antingen upptagna i FASS eller de som beräknats enligt QSAR-modellen ovan. I något fall hänvisas till PNEC-värde från en rapport från Läkemedelsverket. För de substanser där PNEC-värden återfinns i flera källor har samtliga redovisats. I bilaga 2 redovisas således de substanser som i något av alternativen erhåller riskkvoten MEC/PNEC > 0,1, dvs där låg medelhög hög risk för miljöpåverkan föreligger.

10(11) Vissa substanser har inte kunna detekteras, dvs halten redovisas som < x, där x kan variera mellan 1 och 500 ng/l. Detta gäller i första hand könshormoner. Eftersom miljöeffekter från östrogener kan uppstå vid mycket låga koncentrationer (lägre än detektionsgränsen i denna studie) har de tagits med i simuleringen på så sätt att halten har satts till x. Av tabellen i bilaga 2 framgår att flera substanser erhåller en riskkvot MEC/PNEC > 10 både vid spädning två och/eller tio gånger. Användningen av dessa läkemedel utgör en hög risk för miljöpåverkan. Substanserna är cetirizin, oxazepam, karbamazepin, klozapin, dextropropoxifen, tramadol, propranolol, etinylöstradiol och östradiol. Följande substanser erhåller en riskkvot mellan 1 och 10, dvs användningen medför en medelhög risk för miljöpåverkan: diazepam, hydroklortiazid, diklofenak, isosorbidmononitrat, azitromycin, warfarin, östriol och östron. Några substanser uppvisar en riskkvot nära 1 och bör därför diskuteras i den fortsatta handläggningen: paracetamol, ciprofloxacin och trimetoprim Styrkan i denna undersökning jämfört med många andra ligger i att riskkvoten har kunnat uppskattas med hjälp av uppmätta halter, dvs MEC, i stället för beräknade halter, dvs PEC. Osäkerheten i riskbedömningen ligger nu främst i uppskattningen av PNEC-värdena. En säkrare riskbedömning kan göras först när flera kvalitetssäkrade PNEC-värden föreligger. Reningseffekt vid avloppsreningsverket i Göteborg För att få fram reduktionsgraden för läkemedelsrester i ett avloppsreningsverk har den procentuella minskningen mellan inkommande och utgående avloppsvatten vid Ryaverket i Göteborg beräknats. Resultatet visar att för 11 av 44 substanser är reduktionen större än 50 %, för 13 av substanserna är reduktionen mellan 10 och 50 %. 11 substanser visar liknande eller högre halt i det utgående vattnet än i det inkommande, dvs ingen reduktion har ägt rum. Det kan finnas flera förklaringar till detta. Dels är det mycket svårare att mäta låga halter i orenat avloppsvatten än i renat. Således ökar osäkerheten för nivåerna i inkommande avloppsvatten. En annan möjlig förklaring är att vissa läkemedel utsöndras ur människokroppen som konjugat med vattenlösliga molekyler (t ex glukuronsyra). I reningsverket kan dessa spjälkas av och den ursprungliga substansen återbildas. En tredje förklaring kan ligga i substansens fördelning mellan vattenfas och partiklar under olika förhållanden och då kan metodiken för hur provet upparbetas i laboratoriet påverka resultatet. Det skall påpekas att det är inget nytt eller ovanligt att koncentrationen av vissa läkemedel förefaller öka från inkommande till utgående avloppsvatten. Resultaten redovisas i bilaga 3, där reningseffekten vid flera avloppsreningsverk i Sverige också finns med. Vid en jämförelse visar det sig att några substanser som i Naturvårdsverkets rapport renas relativt effektivt har en högre halt i utgående än i inkommande vatten vid Ryaverket. Det är t ex cefuroxim och ketoprofen. Andra substanser renas dock effektivare vid Ryaverket än vid andra avloppsreningsverk i Sverige, t ex karbamazepin, fluoxetin, isosorbidmononitrat, zopiklon och dextropropoxifen.

11(11) Miljöpåverkan från läkemedel Kunskapen om läkemedels effekter i miljön är fortfarande begränsad. Mest känd är effekten från etinylöstradiol på fiskar nedströms avloppsreningsverk. Under de senaste åren har det dock kommit flera rapporter från laboratorieförsök där negativa miljöeffekter konstaterats. Halterna av läkemedel har varit i samma storleksordning som här redovisats eller t o m lägre. Bristerna i kunskapsläget gör att det inte heller alltid är lätt att byta ut ett läkemedel med misstänkt miljöpåverkan mot ett annat eftersom risken är stor att den tänkta ersättningssubstansen också kan ha negativa effekter på miljön. En sammanfattning av kända effekter av läkemedelsrester i miljön återfinns i bilaga 4, som är ett utdrag från Naturvårdsverkets rapport 5794 februari 2008: Avloppsreningsverkens förmåga att ta hand om läkemedelsrester och andra farliga ämnen. Sammanställning är gjord av Joakim Larsson, Sahlgrenska Akademin vid Göteborgs Universitet. Slutsats Kartläggningen av läkemedelsrester i Västra Götaland och dess miljöpåverkan visar att ett 20-tal läkemedelssubstanser förekommer i miljön i sådan utsträckning att negativa miljöeffekter inte kan uteslutas. Osäkerheten i bedömningen återfinns främst i avsaknad av kvalitetssäkrade uppgifter om vid vilka koncentrationer i miljön som en substans ger upphov till negativa effekter. Undersökningen ger dock värdefulla indikationer som kan ligga till grund för det fortsatta arbetet med att ta fram ett handlingsprogram för att minska den negativa miljöpåverkan från läkemedelshanteringen i Västra Götalands län (enligt uppdrag i regionens budget 2008). När handlingsprogrammet är genomfört är det angeläget att upprepa kartläggningen för att se effekterna av de vidtagna åtgärderna. En sådan kartläggning kan lämpligen genomföras om ca fem år eller i den takt som ökade kunskaper om läkemedlens miljöeffekter finns tillgängliga.

Högsta och lägsta värde samt flödesrelaterat medelvärde i utgående avloppsvatten från Göteborg, Skövde och Borås Bilaga 1 Sidan 1 av 4 Utgående Göteborg Utgående Skövde Utgående Borås Naturvårdsverket Användnings- Lägsta - högsta Flödesrelaterat Lägsta - högsta Flödesrelaterat Lägsta - högsta Flödesrelaterat Medelområde/ Substans veckovärde ng/l medelvärde, ng/l veckovärde ng/l medelvärde, ng/l veckovärde ng/l medelvärde, ng/l värde, ng/l Min, ng/l Max, ng/l Antibiotika Azitromycin 10-27 19,1 24-36 30 11-28 15,3 Cefuroxim 24-140 95 87-1100 455 28-420 223 260 Ciprofloxacin 16-43 33,5 < 8-10 8,5 13-31 21,6 27 7 120 Doxycyklin < 250 < 250 < 250 < 250 < 250 < 250 240 32 910 Erytromycin 50-150 88,1 54-160 93 67-230 139 250 130 440 Metronidazol 19-71 50,9 12-30 21,4 37-72 62,9 56 15 110 Norfloxacin < 15 < 15 < 15 < 15 < 15 < 15 18 5 89 Ofloxacin 1-3 1,9 < 1 < 1 < 1-3 < 1,7 5 1 16 Oxitetracyklin < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 70 15 260 Sulfametoxazol 16-52 30,2 56-100 79,3 18-48 30,3 120 10 220 Tetracyklin < 25-32 < 28,2 < 25 < 25 < 25 < 25 110 3 490 Trimetoprim 70-150 116 140-290 214 75-120 88 210 17 470 Antiepileptika Karbamazepin 100-820 348 780-1300 1103 460-2100 924 660 300 1 400 Medel vid allergi, antihistaminer Cetirizin 130-580 312 170-480 262 90-400 181 170 140 180 Desloratidin 3-15 6 4-33 11,5 3-14 5,8 Loratadin < 10 < 10 < 10 < 10 < 10 < 10 < 10 Medel vid astma Ipratropium < 0,5 < 0,5 < 0,5 < 0,5 < 0,5 < 0,5 Salbutamol 4-12 7,7 17-29 23,2 4-13 6,4 13 7 19 Salmeterol < 30 < 30 < 30 < 30 < 30 < 30 Terbutalin 8-20 14,2 5-11 7,4 8-11 9,7 17 4 60 Blodfettsänkande Atorvastatin 1-15 8,6 1-5 2,6 4-10 6 1,2 0,3 2,0 Gemfibrozil 130-210 151 340-470 392 85-160 113 390 160 910 Simvastatin < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 100 Betareceptorblockerare Atenolol 990-2500 1477 540-1500 1087 630-1500 940 3 200 690 16 000

Högsta och lägsta värde samt flödesrelaterat medelvärde i utgående avloppsvatten från Göteborg, Skövde och Borås Bilaga 1 Sidan 2 av 4 Utgående Göteborg Utgående Skövde Utgående Borås Naturvårdsverket Användningsområde/ Substans Lägsta - högsta veckovärde ng/l Flödesrelaterat medelvärde, ng/l Lägsta - högsta veckovärde ng/l Flödesrelaterat medelvärde, ng/l Lägsta - högsta veckovärde ng/l Flödesrelaterat medelvärde, ng/l Medelvärde, ng/l Min, ng/l Max, ng/l Karvedilol < 2 < 2 < 2 < 2 < 2-3 < 2,1 Metoprolol 340-990 588 530-2600 1071 710-2700 1315 1 300 260 8 500 Propranolol 22-70 38 46-120 76 52-230 100 140 82 270 Kalciumantagonister Amlodipin < 3-3 < 3 < 3-5 < 3,4 < 3-8 < 4,4 9 5,5 13 Felodipin < 5-9 < 6,1 < 5-8 < 5,6 < 5-17 < 7,8 15 6,5 31 ACE-hämmare Enalapril 7-34 21,7 < 2 < 2 5-13 11,5 40 14 70 Losartan 84-200 129 62-190 128 83-320 198 150 120 170 Ramipril 5-20 9,1 9-32 16,7 7-44 18,7 6,6 6,0 7,5 Diuretika Bendroflumetazid < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 Furosemid 230-1500 856 1400-1800 1610 280-2800 114 2 000 1 000 3 300 Hydroklortiazid 200-490 353 210-540 316 180-360 254 1 300 320 4 600 Cellgifter Cyklofosfamid < 2-3 < 2,3 2-12 6,4 < 2-11 4,3 6,9 1,6 15 Ifosfamid < 3-8 < 4,6 < 3-11 < 5,5 < 3 < 3 9,1 1,7 23 Medel mot depression, psykoanaleptika Citalopram 87-220 139 120-280 182 59-150 100 250 60 720 Fluoxetin 3-8 4 < 1-6 < 3 6-27 11,7 23 4,0 61 Fluvoxamin < 10 < 10 < 10 < 10 < 10 < 10 < 10 Koffein 46-26000 7 700 26-140 57,8 1500-5800 3 800 Mianserin < 5 < 5 < 5 < 5 < 5 < 5 Mirtazapin 74-210 129 63-120 92,4 32-150 51,2 Paroxetin < 5 < 5 < 5 < 5 < 5 < 5 32 2,0 62,0 Sertralin 7-15 9,9 < 6-7 < 6,4 < 6-21 < 10,4 39 5,0 120,0 Inflammationshämmande Budesonid < 500 < 500 < 500 < 500 < 500 < 500 Diklofenak 61-210 137 240-320 284 96-280 164 250 27 700 Hydrokortison < 50-64 < 53,6 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50

Högsta och lägsta värde samt flödesrelaterat medelvärde i utgående avloppsvatten från Göteborg, Skövde och Borås Bilaga 1 Sidan 3 av 4 Utgående Göteborg Utgående Skövde Utgående Borås Naturvårdsverket Användningsområde/ Substans Lägsta - högsta veckovärde ng/l Flödesrelaterat medelvärde, ng/l Lägsta - högsta veckovärde ng/l Flödesrelaterat medelvärde, ng/l Lägsta - högsta veckovärde ng/l Flödesrelaterat medelvärde, ng/l Medelvärde, ng/l Min, ng/l Max, ng/l Ibuprofen 170-1300 725 110-180 150 150-620 343 1 300 3,2 7 800 Ketoprofen 690-1400 1009 180-1000 531 220-740 553 910 20 2 900 Mometason < 10 < 10 < 10 < 10 < 10 < 10 < 20 Naproxen 230-700 518 92-570 282 180-540 395 1 500 67 15 000 Prednisolon < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 Könshormon Etinylöstradiol < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 0,3 0,1 0,6 Noretisteron < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 5,6 1,0 17 Norgestrel < 10 < 10 < 10 < 10 < 10 < 10 Raloxifen < 4 < 4 < 4 < 4 < 4 < 4 Östradiol < 0,7-2 < 1 < 0,7 < 0,7 < 0,7-1 < 0,8 20 10 30 Östriol < 10-120 57 < 10 < 10 < 10-16 < 12 34 6,0 140 Östron 7-28 13,5 1-4 2,3 6-12 8,5 Medel vid hjärtsjukdomar Amiodaron < 10 < 10 < 10 < 10 < 10 < 10 Isosorbidmononitrat 42-130 101 84-180 146 50-160 114 34 17 47 Lugnande/Sömnmedel, neuroleptika Diazepam < 2-7 3,6 < 2-3 2,20 < 2-6 2,5 4,6 2,2 13 Flunitrazepam < 10 < 10 < 10 < 10 < 10 < 10 < 5 Klozapin 5-9 6,1 7-26 11,9 3-15 5,1 30 24 40 Oxazepam 170-540 321 280-690 504 210-720 414 620 300 1 300 Risperidon < 1 < 1 <1-1 < 1 < 1-2 < 1,2 < 1 Zolpidem 2-5 2,6 2-3 2,6 2-7 2,9 3,2 2,9 3,5 Zopiklon 4-32 15,2 13-87 39,1 11-71 30,1 52 18 110 Blodförtunningsmedel Warfarin 1-4 < 4,7 < 3-9 < 5,2 < 3-9 < 4 8 4 10 Medel mot magsår, antacida Lansoprazol < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 Omeprazol 1-3 1,6 2-6 3,80 2-7 3,2 0,9 0,4 1,3 Ranitidin 110-310 180 86-200 143 120-300 165 440 73 2 300

Riskkvoten MEC/PNEC för läkemedel i VGR år 2008 samt försålda DDD Bilaga 2 Sidan 1 av2 MEC norm/pnec MEC Skövde/PNEC Kommentar DDD VG län DDD VG län Maxvärde i recipient PNEC hämtat från: år 2006 2007-07-01 - efter spädning 10 Maxvärde i Mörkebäcken Anvädningsområde Substans gånger efter spädning 2 gånger 2008-06-30 Medel vid allergi Cetirizin 276 1143 PNEC kalkylerat 5 305 346 5 040 685 Lugnande medel Oxazepam 195 932 PNEC kalkylerat 2 309 911 2 310 314 Antiepileptika Karbamazepin 120 371 PNEC kalkylerat 1 335 940 1 312 805 Medel vid schizofreni Klozapin 52 260 PNEC kalkylerat 278 907 280 829 Smärtstillande Dextropropoxifen 35 63 PNEC kalkylerat 1 046 070 1 043 120 Smärtstillande Dextropropoxifen 0,001 0,0018 LM rapport 1 046 070 1 043 120 Smärtstillande Tramadol 22,3 97 PNEC kalkylerat 3 623 610 3 609 744 Blodtryckssänkande Propranolol 4,6 12 FASS 1 243 391 1 236 426 Smärtstillande Paracetamol 3,16 0,35 PNEC kalkylerat 21 929 641 23 028 099 K: 5 422 383 K: 3 952 281 Smärtstillande Paracetamol 0,03 0,0035 FASS 21 929 641 23 028 099 K: 5 422 383 K: 3 952 281 Lugnande medel Diazepam 1,23 2,63 PNEC kalkylerat 4 261 654 4 174 186 Lugnande medel Diazepam 0,0002 0,00035 LM rapport 4 261 654 4 174 186 Blodtryckssänkande Hydroklortiazid 0,93 4,66 FASS 2 262 596 3 274 528 K: 13 402 637 K: 14 878 680 Antibiotika Ciprofloxacin 0,74 0,86 PNEC kalkylerat 450 993 499 302 Inflammationshämmande Diklofenak 1) 0,67 3,33 LM rapport 6 888 422 7 570 201 K: 618 970 K: 559 995 Inflammationshämmande Diklofenak 1) 0,0032 0,016 FASS 6 888 422 7 570 201 K: 618 970 K: 559 995 Medel mot kärlkramp Isosorbidnatrium 0,39 1,96 PNEC kalkylerat 7 297 913 6 990 155 Antibiotika Azitromycin 0,38 1,91 FASS 35 979 41 393 Blodförtunnande Warfarin 0,23 1,02 PNEC kalkylerat 4 116 385 4 524 763 Blodförtunnande Warfarin 0,0004 0,002 FASS 4 116 385 4 524 763 Antibiotika Trimetoprim 0,18 0,91 FASS 313 544 245 031 K: 139 389 K: 149 773 Inflammationshämmande Naproxen 0,11 0,45 FASS 2 824 249 3 192 240 Antibiotika Sulfametoxazol 0,06 0,31 FASS 139 388 149 773 Endast kvoter > 0,1 i något av alternativen har tagits med

Riskkvoten MEC/PNEC för läkemedel i VGR år 2008 samt försålda DDD Bilaga 2 Sidan 2 av2 MEC norm/pnec MEC Skövde/PNEC Kommentar DDD VG län DDD VG län Maxvärde i recipient PNEC hämtat från: år 2006 2007-07-01 - Anvädningsområde Substans efter spädning 10 gånger Maxvärde i Mörkebäcken efter spädning 2 gånger 2008-06-30 Antibiotika Metronidazol 0,055 0,12 PNEC kalkylerat 126 479 112 223 U: 229 930 U: 249 212 Antibiotika Metronidazol 0,0000029 0,0000029 FASS 126 479 112 223 U: 229 930 U: 249 212 Blodfettsänkande Gemfibrozil 0,031 0,16 FASS 415 891 365 700 Könshormoner Etinylöstradiol 5 25 LM rapport K: 16 667 808 K: 15 923 798 U: 650 188 U: 821 632 Östradiol 10 17,5 LM rapport 4 556 121 4 514 089 K: 2 721 575 K: 2 395 579 Östradiol 0,9 1,5 FASS 4 556 121 4 514 089 K: 2 721 575 K: 2 395 579 Östriol 16 6,7 LM rapport 2 971 584 2 722 009 Östriol 0,04 0,02 FASS 2 971 584 2 722 009 Östron 2,8 2 FASS Anmärkningar: LM Rapport = Miljöpåverkan från läkemedel samt kosmetiska och hygieniska produkter 2004 FASS = PNEC-värdet hämtat från fass.se PNEC kalkylerat = PNEC-vårdet hämtat från beräkning enligt QSAR K= kombinationspreparat U= utvärtes preparat DDD = Definierade dygnsdoser enligt WHO. Omfattar såväl receptbelagda som icke receptbelagda preparat levererade via Apotek Inkuderar inte läkemedel inköpta i utlandet eller via Internet. 1) Tillkommer diklofenak i preparat för utvärtes bruk där DDD saknas! Endast kvoter > 0,1 i något av alternativen har tagits med

Högsta och lägsta värde samt flödesrelaterat medelvärde i utgående avloppsvatten från Göteborg, Skövde och Borås Bilaga 1 Sidan 4 av 4 Utgående Göteborg Utgående Skövde Utgående Borås Naturvårdsverket Användningsområde/ Substans Lägsta - högsta veckovärde ng/l Flödesrelaterat medelvärde, ng/l Lägsta - högsta veckovärde ng/l Flödesrelaterat medelvärde, ng/l Lägsta - högsta veckovärde ng/l Flödesrelaterat medelvärde, ng/l Medelvärde, ng/l Min, ng/l Max, ng/l Medel vid nästäppa Oxymetazolin < 2 < 2 < 2 < 2 < 2 < 2 2,9 2,8 2,9 Xylometazolin 1-4 2,2 2-5 2,9 3-6 3,8 4,7 3,1 5,9 Smärtstillande, analgetika Dextropropoxifen 2-15 5,8 8-19 14,3 13-53 23,4 40 14 64 Fentanyl < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 < 2 Kodein 280-510 382 140-290 207 210-370 296 77 70 84 Paracetamol 90-3000 1 215 40-66 49 140-880 190 110 37 190 Tramadol 280-710 458 440-680 570 250-780 395 Medel vid vuxendiabetes Glibenklamid 0,7-2 1 0,8-2 1,1 0,8-2 1 Medel vid parkinsonism Bromokriptin < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 50 < 20 Medel mot svamp, antimykotika Ketokonazol < 20 < 20 < 20 < 20 < 20 < 20 7,9 5,6 10 Hostmedel Bromhexin < 2 < 2 < 2-4 < 2,3 < 2 < 2 Endokrin terapi Tamoxifen < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 Vattenflöde, lägsta - högsta veckovärde m 3 /dygn 241 500-529 000 9 700-14 100 22 900-67 100 Anm. Uppgifterna i kolumnen Naturvårdsverket kommer från rapporten "Avloppsverkens förmåga att ta hand om läkemedelsrester och andra farliga ämnen" Där uppgift saknas finns inte substansen med i rapporten.

Beräknad reningseffekt vid avloppsreningsverket Rya, Bilaga 3 Göteborg, medelvärde v 3 - v 31 2008 Sidan 1 av 2 Användningsområde/ Flödesrelaterat medelvärde, ng/l Reningseffekt Naturvårdsverket Substans Inkommande Utgående % % Antibiotika Azitromycin 16,7 19,1-14,4 saknas Cefuroxim 40,3 95-135,7 85 Ciprofloxacin 248 33,5 86,5 69 Erytromycin 80,6 88,1-9,3 > 28 Metronidazol 68,6 50,9 25,8 48 Ofloxacin 9,3 1,9 79,6 > 80 Sulfametoxazol 46,1 30,2 34,5 > 48 Tetracyklin 169 < 28,2 > 83 > 80 Trimetoprim 130 116 10,8 > -17 Antiepileptika Karbamazepin 373 348 6,7-40 Medel vid allergi, antihistaminer Cetirizin 353 312 11,6-6 Medel vid astma Salbutamol 7,8 7,7 1,3 saknas Terbutalin 20,4 14,2 30,4 > 30 Blodfettsänkande Atorvastatin 21,0 8,6 59,0 96 Gemfibrozil 191 151 20,9 saknas Betareceptorblockerare Atenolol 1 153 1 477-28,1 9 Metoprolol 476 588-23,5-24 Propranolol 26,9 38,0-41,3-25 ACE-hämmare Enalapril 77,1 21,7 71,9 > 92 Losartan 167 129 22,8 67 Ramipril 19,8 9,1 54,0 23 Diuretika Furosemid 1 303 856 34,3 10 Hydroklortiazid 196 353-80,1-26 Medel mot depression, psykoanaleptika Citalopram 133 139-4,5-62 Fluoxetin 6,7 4,0 40,3 > -184 Sertralin 50,8 9,9 80,5 18 Inflammationshämmande Diklofenak 161 137 14,9 11 Ibuprofen 2 683 725 73,0 > 85 Ketoprofen 709 1 009-42,3 > 51 Naproxen 674 518 23,1 > 69 Könshormon Östriol 239 57,0 76,2 > 86 Östron 9,7 13,5-39,2 saknas

Beräknad reningseffekt vid avloppsreningsverket Rya, Bilaga 3 Göteborg, medelvärde v 3 - v 31 2008 Sidan 2 av 2 Användningsområde/ Flödesrelaterat medelvärde, ng/l Reningseffekt Naturvårdsverket Substans Inkommande Utgående % % Medel vid hjärt- kärlsjukdomar Isosorbidmononitrat 112 101 9,8-153 Lugnande/Sömnmedel, neuroleptika Klozapin 9,9 6,1 38,4 saknas Koffein 51 530 7 700 85,1 saknas Oxazepam 322 321 0,3 > -11 Zopiklon 31,6 15,2 51,9-51 Medel mot magsår, antacida Ranitidin 187 180 3,7-431 Psykoanaleptika Mirtazapin 102 129-26,5 saknas Smärtstillande, analgetika Dextropropoxifen 24,3 5,8 76,1-129 Kodein 742 382 48,5 71 Paracetamol 27 077 1 215 95,5 saknas Tramadol 482 458 5,0 saknas Medel vid vuxendiabetes Glibenklamid 2,0 1,0 50,0 saknas I kolumnen Naturvårdsverket redovisas genomsnittlig reduktionsgrad vid flera svenska avloppsreningsverk enligt bilaga 2 i Naturvårdsverkets rapport "Avloppsreningsverkens förmåga att ta hand om läkemedelsrester och andra farliga ämnen".

Bilaga 4: Utdrag ur Naturvårdsverkets rapport 5794: Avloppsreningsverkens förmåga att ta hand om läkemedelsrester och andra farliga ämnen. Författare: Joakim Larsson, Sahlgrenska Akademin vid Göteborgs Universitet 1 8.4 Kända effekter av läkemedelsrester i miljön För att veta vilka läkemedel som är viktiga att rena bort från avloppsvatten är det avgörande att vi har kunskap om risken att olika substanser orsakar skadliga effekter på miljön. Olika läkemedel har olika potens och olika typer av effekter på olika organismer. Därför går det inte att dra slutsatser om risker för effekter enbart baserat på uppmätta koncentrationer, utan det är nödvändigt med en kombination av effektdata och kemiska data. Att bevisa kausalitet, det vill säga att visa att ett visst ämne/miljögift med stor säkerhet ligger bakom en viss specifik miljöeffekt, är ofta mycket svårt. Dos/responsstudier i laboratoriet tillsammans med uppmätta koncentrationer i miljön måste gå hand i hand för det ska gå att etablera sådana samband. Tillsammans kan kemiska mätningar och effektstudier från djurförsök ge mycket starka indikationer på ett orsakssamband, men inte ens sådana data är tillräckliga för att bevisa att vi har miljöeffekter av ett ämne. För detta krävs ofta även fältstudier och epidemiologisk bevisföring, med mera. Därför brukar det ofta ta många år av forskning innan man med säkerhet kan koppla en enskild kemikalie till en viss observerad effekt i miljön, och det finns många exempel på när vi efter flera årtiondens forskning fortfarande inte riktigt har orsakssambanden klara för oss. Om exponeringen i miljön är ungefär lika stor eller rent av högre än vad som krävs för att ge skadliga effekter på organismer i laboratorieexperiment kan en sådan jämförelse dock ofta vara ett fullgott skäl för att överväga eller genomföra olika typer av åtgärder. 8.4.1 Exempel på påvisade effekter Vid en genomgång av kunskapsläget om läkemedels kända miljöeffekter är det viktigt att komma ihåg svårigheten att koppla enskilda substanser till specifika miljöeffekter. Nedan följer en genomgång av främst internationella rapporter där man kunnat påvisa effekter av läkemedel vid koncentrationer som är i närheten av eller lägre än de som har uppmätts i miljön eller i avloppsvatten. Liknande halter har dock ej uppmätts i svenska recipienter. Majoriteten av rapporterade effekter kommer från studier på fisk, vilket inte är förvånande eftersom fiskar fysiologiskt är ganska lika människan på många sätt. Dessutom är många av målmolekylerna (till exempel receptorer, enzymer) för olika läkemedel är ganska väl konserverade i fisk vilket ökar riskerna för att specifika effekter ska uppstå. I vissa fall finns dock målmolekylerna ganska väl bevarade även i organismer som är mer avlägset besläktade med människan. 8.4.1.1 ÖSTROGEN I början av 1990-talet observerade engelska sportfiskare att mörtar fångade vid avloppsreningsverk hade både testikel- och äggstocksliknande vävnad i samma individ. Det är väl känt att denna typ av missbildning, intersex, kan uppstå efter östrogenpåverkan under tidiga livsstadier hos många fiskarter. Påföljande vetenskapliga studier visade att regnbågar och karpar som hölls i burar nedströms en rad brittiska avloppsreningsverk började producera vitellogenin, ett protein vars produktion styrs av östrogen (Purdom med flera 1994). Fraktionering av kommunalt

Bilaga 4: Utdrag ur Naturvårdsverkets rapport 5794: Avloppsreningsverkens förmåga att ta hand om läkemedelsrester och andra farliga ämnen. Författare: Joakim Larsson, Sahlgrenska Akademin vid Göteborgs Universitet 2 avloppsvatten och tester av fraktionerna med jästceller som försetts med en mänsklig östrogenreceptor visade att fraktioner som innehöll såväl naturligt östrogen (östradiol-17beta, östron) samt syntetiskt östrogen från p-piller (17-alfaetinylöstradiol, EE2) var aktiva i jästtesten (Desbrow med flera 1998). Det bör påpekas att jästtesten inte speglar den verkliga potensen i fisk hos dessa steroider eftersom till exempel östradiol-17beta och EE2 är ungefär lika potenta i denna förenklade modell, medan EE2 är mycket mer potent in vivo. Man kan därför starkt ifrågasätta värdet av undersökningar som försöker använda jästtesten för att kvantitativt ranka och bedöma olika avloppsvattens östrogena potens. Men metoden har en styrka för att kvalitativt identifiera östrogena ämnen i ett avloppsvatten såsom Desbrow med flera gjorde. Ungefär samtidigt med identifieringen av vilka östrogener som förekom i aktiva fraktioner i jästtesten, lyckades såväl brittiska (Routledge med flera 1998) som svenska (Larsson med flera 1999) forskare mäta halterna av dessa steroidöstrogener i avloppsvatten. I den svenska studien visades dessutom på en kraftig biokoncentration av östrogener i fisken (Larsson med flera 1999). Dessa studier har sedan följts av uppemot hundra vetenskapliga studier med mätningar av steroidöstrogener i ytvatten och avloppsvatten från en lång rad länder. I avloppsvatten rapporterar många av dessa studier nivåer av EE2 från strax under 0,5 ng/liter till som mest några få ng/liter. Några studier rapporterar betydligt högre nivåer, men kvaliteten i dessa mätningar kan ifrågasättas. Från detektionsdata tillsammans med data från laboratoriestudier av olika östrogeners potens i levande fiskar kan man göra en bedömning av sannolikheten för att exponering för etinylöstradiol påverkar fisk. En rad studier visar att koncentrationer under 1 ng/liter EE2 (ned till 0,1 ng/liter) ger effekter på flera olika östrogenstyrda proteiner eller mrna redan efter någon eller några dagars exponering, vilket tydligt visar på en farmakologisk effekt (Purdom med flera 1994, Thorpe med flera 2003, Thomas-Jones 2003, Gunnarsson med flera 2007). Andra studier visar att könsdifferentieringen (processen mot att utvecklas till hona eller hane) också påverkas vid koncentrationer under 1 ng/liter om fisken exponeras under ett visst fönster i tiden, vanligen omkring kläckningen (Örn med flera 2003, Parrot och Blunt 2005). Parrot och Blunts studie visade på en tydlig feminisering vid den lägsta testade koncentrationen (0,32 ng EE2/liter) och de fann också effekter på befruktningsgraden hos ägg vid denna koncentration. Naturliga östrogener förefaller vara åtminstone en tiopotens mindre potenta för fisk in vivo (Thorpe med flera 2003, Routledge med flera1998, Thomas-Jones med flera 2003). Sammantaget tyder detta på att etinylöstradiol sannolikt är den viktigaste men troligen inte den enda orsaken bakom de feminiseringseffekter som har rapporterats i fisk nedströms avloppsreningsverk i flera länder (Purdom med flera 1994, Larsson med flera 1999; Jobling med flera 2002a, 2002b och 2006). Nyligen publicerades en mycket viktig experimentell studie där man under flera års tid tillsatt EE2 till en sjö i Kanada till en koncentration kring 5ng/liter. Det ledde till att en fiskpopulation i sjön kollapsade totalt (Kidd med flera 2007). Således har EE2 potential att kraftigt påverka ekosystem i en koncentration som ligger kring de nivåer som observeras i miljön. De specifika effekterna av etinylöstradiol som visats i fisk verkar inte finnas i kräftdjur, men däremot i snäckor vars reproduktion påverkas vid koncentrationer

Bilaga 4: Utdrag ur Naturvårdsverkets rapport 5794: Avloppsreningsverkens förmåga att ta hand om läkemedelsrester och andra farliga ämnen. Författare: Joakim Larsson, Sahlgrenska Akademin vid Göteborgs Universitet 3 som är relevanta i miljön (Jobling med flera 2003). Även grodors könsutveckling förefaller vara mycket känslig för etinylöstradiol (Petterson och Berg 2007). Dock finns det än så länge inte mycket fältdata att tillgå för grodor eller snäckor som skulle kunna bekräfta misstankarna att även dessa djurgrupper är påverkade av EE2 nedströms avloppsreningsverk. 8.4.1.2 ANTIINFLAMMATORISKA MEDEL (NSAID) Rester av det smärtstillande och antiinflammatoriska medlet diklofenak anses på mycket goda grunder vara orsaken till en populationskollaps av den vitryggade gamen i Indien, en art som för inte länge sedan var en av de allra vanligaste rovfåglarna i detta område (Oaks med flera 2004). En snabb populationsminskning av även andra gamarter på den indiska halvön har kunnat kopplas till exponering för diklofenak (Schultz med flera 2004, Reddy med flera 2006, Swan med flera 2006, Cuthbert med flera 2006 och 2007). Det kausala sambandet var, liksom i fallet med östrogen ovan, möjligt att hitta genom en tidigare känd och tämligen specifik biverkan av läkemedlet, nämligen njursvikt och påföljande gikt. Alla döda gamar som hittades uppvisade tecken på gikt, och i laboratorieförsök där gamar matats med kött från boskap som behandlats med diklofenak (vanligt i Indien) utvecklade fåglarna snabbt gikt och dog. Konsekvenserna för gamarna berodde på veterinärmedicinskt olämpligt bruk av diklofenak. År 2004 kom de första rapporterna som tydde på att det också kan finnas effekter av diklofenak vid humanmedicinskt bruk (Schweiger med flera 2004, Triebskorn med flera 2004). Dessa studier rapporterar om histologiska förändringar i njurar, lever och gälar i regnbågslax som i laboratorieförsök exponerats för nivåer av diklofenak i samma storleksordning som de högsta nivåerna som rapporterats i kommunalt avloppsvatten (Hugget med flera 2002). Liknande resultat har senare rapporterats i laboratorieförsök med öring (Hoeger med flera 2005). En annan studie har pekat ut risker för effekter av en annan NSAID (ibuprofen) i vattenlevande organismer (De Lange med flera 2006). Simaktiviteten hos märlkräftor påverkades av så låga koncentrationer som 10 ng/liter, vilket är långt under de nivåer man hittar i avloppsvatten. Helt nyligen visade en svensk studie (Brown med flera 2007) att ibuprofen under vissa omständigheter kan ha potential att biokoncentreras långt mer än vad som tidigare förväntats, vilket kanske kan vara en delförklaring till den höga potens av ibuprofen som De Lange rapporterade. En annan färsk studie på fisk rapporterar en signifikant effekt av ibuprofen på leverstorlek vid 1 µg/liter (Flippin med flera 2007). Vid högre koncentrationer kunde man även dokumentera effekter på reproduktion och cyklooxygenasaktivitet, det enzymsystem som ibuprofen och andra NSAIDs verkar på i människa. Vid 1 µg/liter har ibuprofen även effekter på tillväxten hos vattenväxten andmat (Pomati med flera 2004). 8.4.1.3 BETABLOCKARE För fem år sedan kom en rapport att betablockaren propranolol minskar äggproduktionen hos risfiskar (medaka) vid koncentrationer som uppmätts i avloppsvatten, 0,5 µg/liter (Huggett med flera 2002). Då propranolol är ett relativt fettlösligt läkemedel föreföll denna observation inte osannolik, men den rapporterade dosresponsen var omvänd, det vill säga störst effekt vid lägst koncentration. Dessa resultat har inte kunnat upprepas i andra laboratorier än, och i en ännu opublicerad livscykelstudie med en annan fiskart (fathead minnow) såg forskarna ingen minskad

Bilaga 4: Utdrag ur Naturvårdsverkets rapport 5794: Avloppsreningsverkens förmåga att ta hand om läkemedelsrester och andra farliga ämnen. Författare: Joakim Larsson, Sahlgrenska Akademin vid Göteborgs Universitet 4 äggproduktion ens vid långt högre exponeringskoncentrationer av propranolol (Joanne Parrot, muntligen). I en färsk tysk studie (Triebskorn med flera 2007) rapporteras att metoprolol ger upphov till olika cellförändringar i flera organ i fisk vid koncentrationer ned till 1 µg/liter (lever), vilket ligger strax under de högst uppmätta nivåerna i avloppsvatten, och tre tiopotenser under nivåerna som uppmätts i renat avloppsvatten från produktionsanläggningar (se under antibiotika nedan; Larsson med flera 2007). FIBRATER I en studie från 2005 påvisades att exponering av guldfiskar för gemfibrozil (en blodfettssänkare som tillhör gruppen fibrater) ger sänkta nivåer av det manliga könshormonet testosteron i fisken (Mimeault med flera 2005). Dessa effekter uppstod redan vid den lägsta testade koncentrationen (1,5 µg/liter), som ligger i nivå med de högsta rapporterade nivåerna i miljön. I Sverige är användningen av fibrater som blodfettssänkare ganska liten jämfört med många andra länder, eftersom Sverige istället har större förskrivning av statiner. 8.4.1.4 ANTIDEPRESSIVA MEDEL I De Langes studie (2006) rapporterades även att fluoxetin (en serotoninåterupptagshämmare) påverkade simaktiviteten hos märlkräftor vid mycket låga koncentrationer (10 ng/liter), vilket är klart lägre än koncentrationer uppmätta i miljön. Att fluoxetin har specifika effekter i en lång rad organismer är känt sedan länge, men så hög känslighet har tidigare inte rapporterats. Från andra studier känner vi till exempel till att reproduktionen hos snäckor störs vid en koncentration om 3,2 µg/liter (Nentwig 2007) vilket är strax över de högsta koncentrationerna som uppmätts i miljön. Att olika SSRI-preparat sänker serotoninnivåerna i fisk är känt sedan tidigare, men den akuta toxiciteten är låg i fisk (Brooks med flera 2003). Potensen beror å andra sidan mycket av ph i vattnet (Brooks, muntligen). Beteende hos fisk påverkas av fluoxetin, med ett EC10 (förväntad respons om 10 procent av maxresponsen) om 3,7 µg/liter (Stanley med flera 2007). Det har visats att fluoxetin biokoncentreras i fisk nedströms avloppsreningsverk (Brooks med flera 2005). 8.4.1.5 ANTIEPILEPTIKA Triebskorn med flera (2007) påvisade även cellförändringar i flera organ i regnbåge av det antiepileptiska läkemedlet karbamazepin ned till 1 µg/liter vilket är strax under de högst uppmätta nivåerna i miljön. Njurarna var det känsligaste organet. 8.4.1.6 ANTIBIOTIKA Antibiotika i avloppsvatten kan teoretiskt vara problematisk på minst tre sätt: 1) risken att de biologiska processerna i avloppsreningsverket påverkas (reningseffektiviteten), 2) risken att bakteriesamhällen nedströms påverkas, och 3) risken att antibiotikarester i avloppsvattnet accelererar utvecklingen av resistenta bakterier, speciellt patogener. Det finns idag inga bevis på att de koncentrationer som förekommer i kommunalt avloppsvatten orsakar några av dessa problem. Att resistenta bakterier återfinns i vattendrag tror man snarare beror på läckage genom avloppsreningsverken av bakterier som var resistenta redan när de hamnade i toalettstolen (Klaus Kummerer, muntligen). En speciell oro med just resistensutveckling är att det är av mindre betydelse var resistensen uppstår, eftersom resistenta patogener som får fäste någonstans ofta kan sprida sig kring hela vår jord på relativt kort tid. Man kan