Miljöprioritering av läkemedelsutsläpp i Katrineholm, Eskilstuna och Nyköping

Transkript

1 RAPPORT Id nr: AMM-L-2010/23 Utfärdat dat: 19 maj 2010 Miljöprioritering av läkemedelsutsläpp i Katrineholm, Eskilstuna och Nyköping En sammanställning av utsläpp av läkemedelsrester i utgående avloppsvatten från sjukhus samt inkommande och utgående avloppsvatten från avloppsreningsverk Katja Hagström, yrkeshygieniker, fil.dr Ghayda Fakhri, kemist, fil.mag Arbets- och miljömedicinska kliniken Universitetssjukhuset, Örebro

2 2(19)

3 3(19) Innehållsförteckning Sammanfattning Bakgrund Riskklassificeringar Anti-inflammatoriska ämnen Könshormon Antibiotika Beta-blockerare Metoder Mätning och analys Beräkningar Resultat Katrineholm Eskilstuna Nyköping Sjukhusen Ämnen under kvantifieringsgränsen Diskussion Anti-inflammatoriska ämnen Könshormon Antibiotika Beta-blockerare Övriga ämnen Slutsats Referenser... 18

4 4(19)

5 5(19) Sammanfattning I Sverige förbrukas årligen ton läkemedel räknat i aktiva substanser, och det existerar ungefär aktiva ämnen i cirka olika produkter på den svenska marknaden. Vår användning av läkemedel stiger kontinuerligt vilket medför ökad risk för att ämnena kan återföras till människan via dricksvatten och födoämnen. Läkemedlen i miljön kommer främst från människors utsöndringar via urin och avföring. Effekter av läkemedel som diskuteras är bland annat antibiotikaresistens hos bakterier vilket kan induceras vid låga halter av antibiotika, hormoners påverkan på vattenlevande organismer, effekter av lugnande medel, antidepressiva läkemedel och grupper av antiinflammatoriska läkemedel, så kallad NSAID-gruppen. Arbetet syftar till att genomföra en miljöprioritering av läkemedel utifrån de mätningar som genomförts av läkemedelsrester i utgående vatten från sjukhus samt inkommande och utgående vatten från avloppsreningsverk (ARV) i Katrineholm, Eskilstuna och Nyköping. I Sverige används två miljöklassificeringsmetoder för läkemedel varav det ena är PBT-indexet (persistens, bioackumulation och toxicitet) som kan anta värden i intervallet 0-9. Den andra metoden presentera miljörisker som kvoten mellan den förväntade miljökoncentration av läkemedlet, PEC (predicted environmental concentration) och den koncentration som inte har skadlig effekt i miljön, PNEC (predicted no effect concentration). PEC/PNEC kallas för riskkvot och bedömningen görs i 4 klasser, försumbart (<0,1), låg (0,1-1), medelhög (1-10) och hög (>10). PEC kan även ersättas med de uppmätta halterna. Provtagning har genomförts på utgående vatten från sjukhus samt i inkommande och utgående vatten till avloppsreningsverk den 8-9 december 2008 i Katrineholm, maj 2009 i Eskilstuna och samt oktober 2009 i Nyköping. Analyserna utfördes av Eurofins i Lidköping där 94 aktiva substanser från läkemedel analyserades. I resultaten redovisas de 5-8 högsta halterna vid varje mätpunkt samt ett antal prioriterade ämnen. Till de prioriterade ämnena hör bland annat aktiva substanser med hormonpåverkan, antibiotika, de mest använda inflammationshämmande ämnena samt några neuroleptika och psykoanaleptika. För varje mätplats har den uppmätta halten dividerats med PNEC-värdet för att få en beräknad riskkvot. Den beräknade riskkvoten har sen multiplicerats med värdena för persistens och bioakumulation enligt PBT-indexet, riskkvoten*pb. Att bara persistens och bioakumulation används är för att PNEC-värdet tar hänsyn till ämnets ekotoxicitet så om hela PBT-index användes skulle man ta hänsyn till ämnets toxicitet två gånger. Därefter sker en miljöprioritering där alla ämnen med en beräknad riskkvot över 0,1 prioriteras efter värdet på riskkvoten*pb. Detta görs både för ämnen över och under detektionsgränsen. Ämnen med värden över detektionsgränsen märks med ett A och prioriteringsplatsen medan ämnen under detektionsgränsen märks med ett B och prioriteringsplats. Vid miljöprioriteringen hamnade ibuprofen högst för 11 av de 13 provplatserna. Även andra anti-inflammatoriska ämnen som naproxen, diklofenak och ketoprofen var för flera av provplatserna placerade på miljöprioriteringslistan vilket visar att detta är en viktig grupp att undersöka ur miljöhänsyn. De könshormoner som placerade sig högt var östradiol och östriol men östron och etinylöstradiol finns också med på prioriteringslistan för flera provplatser. För ämnen under

6 6(19) kvantifieringsgränsen ligger hormonerna högt upp på prioriteringslistan vilket innebär att bättre analysmetoder för dessa ämnen vore önskvärda för att en korrekt riskbedömning ska kunna genomföras. Antibiotika som placerade sig högt på prioriteringslistan var bland annat ciprofloxacin, erytromycin, azitromycin och sulfametoxazol och de låg högt upp på miljöprioriteringslistan framför allt i utgående vatten från ARV. Dessa ämnen har en påverkan på bakteriefloran i miljön men kan också inducera antibiotikaresistens som är mycket viktigt att undvika. Resistens kan utvecklas i en bakteriestam och sedan sprida sig till andra stammar eller bakteriearter. Beta-blockerarna metaprolol och atenolol sågs mestadels vid inkommande och utgående vatten till ARV. Utifrån denna miljöprioritering är de anti-inflammatoriska ämnena den grupp som har högst prioritering följt av könshormoner och därefter antibiotika. I bedömningarna ingick dock endast de 5-8 högsta ämnena per provplats samt prioriterade ämnen som könshormon och antibiotika eftersom detta är ämnen med känd miljöpåverkan men miljöprioriteringen hade säkert sett annorlunda ut om alla ämnen hade ingått i analysen. Vid Fass bedömning av miljörisk används en beräknad halt i miljön för att beräkna riskkvoten. Vi använde istället den uppmätta halten för att få en bättre miljöriskbedömning utifrån de lokala förhållandena. Vår miljöriskbedömning utifrån den beräknade riskkvoten har ofta en högre riskbeskrivning än den miljörisk ämnet har fått i Fass. Det ska dock noteras att riskkvot som beräknats är högre än riskkvoten i den närliggande vattenmiljön eftersom en utspädning av ämnena sker vid utsläppet av vatten från ARV. Därför vore det av intresse att även mäta halterna i vatten i ARV utsläppsområde. Det är dock viktigt att komma ihåg att massan av läkemedel ändå finns kvar även om en utspädning sker. Mycket lite är undersökt om samverkan mellan olika aktiva ämnen i läkemedel eller läkemedel med liknande egenskaper. Detta är ett område som behöver beaktas vid framtida riskbedömningar inom området.

7 7(19) 1. Bakgrund I Sverige förbrukas årligen ton läkemedel räknat i aktiva substanser, 1 och det existerar ungefär aktiva ämnen i cirka olika produkter på den svenska marknaden. 2, 3 Vår användning av läkemedel stiger kontinuerligt vilket medför ökad risk för att ämnena kan återföras till människan via dricksvatten och födoämnen. 4, 5 Läke-medlen i miljön kommer främst från människors utsöndringar via urin och avföring samt från läkemedel som medvetet hällts ut i avloppet. 2, 6 Många av ämnena renas dåligt i reningsverk och kan till och med återskapas igen vilket gör att de kan hamna i sjöarnas slam och recipient samt hav. 4, 7 De aktiva substanserna är ofta relativt stabila mot fysikalisk och kemisk påverkan viker gör att de kan vara svårnedbrytbara i naturen. Låga halter av läkemedelsrester har påvisats i dricksvatten vilket gör att befolkningen även kan exponeras för dessa ämnen. Vad 5, 8-10 detta kan ha för effekt på befolkningen är dock okänt. Läkemedels effekter på naturen är också okänt. Effekter som diskuteras är bland annat antibiotikaresistens hos bakterier vilket kan inducera vid låga halter av antibiotika. 11 Det har dessutom påvisats att låga halter av hormoner kan påverka flera vattenlevande organismer, till exempel alger, fisk, kräftor 7, 11 och grodor. 12 Andra läkemedel med stor känd miljöpåverkan är till exempel sömnmedel, lugnande medel, 13 antidepressiva läkemedel och grupper av antiinflammatoriska läkemedel (NSAID-gruppen). Arbetet syftar till att genomföra en miljöprioritering av läkemedel utifrån de mätningar som genomförts av läkemedelsrester i utgående vatten från sjukhus samt inkommande och utgående vatten från avloppsreningsverk i Katrineholm, Eskilstuna och Nyköping. 1.1 Riskklassificeringar Ett miljöklassificeringssystem som används för läkemedel i Sverige PBT-indexet (persistens, bioackumulation och toxicitet) som kan anta värden i intervallet 0-9. Ett PBT-index på 0 anger att substansen är lättnedbrytbar, inte bioackumulerande och har låg ekotoxicitet med ett PBT-index på 9 anger att substansen är svårnedbrytbar, är bioackumulerande och har mycket hög ekotoxicitet. Modellen har utarbetats av Stockholms läns landsting och Apoteket AB. 5 Ett annat system att presenteras läkemedels miljörisk är som kvoten mellan den förväntad miljökoncentration av läkemedlet, PEC (predicted environmental concentration) och den koncentration som inte har skadlig effekt i miljön, PNEC (predicted no effect concentration). PEC/PNEC kallas för riskkvoten och bedömningen görs i fyra klasser beskrivet i tabell 1. 2, 5, 14 PEC kan ersättas med den uppmätta halten, så kallad MEC (meassured environmental concentration). Tabell 1. Risknivåer för ett läkemedels miljöpåverkan uttryckt som PEC/PNEC (riskkvot) Risk för miljöpåverkan Riskkvoten Försumbar <0,1 Låg 0,1-1 Medelhög 1-10 Hög >10

8 8(19) 1.2 Anti-inflammatoriska ämnen Acetylsalicylsyra, ibuprofen, ketoprofen och diklofenak är exempel på ämnen som tillhör denna grupp. Dessa är receptfria läkemedel, medan naproxen som också tillhör NSAIDs är receptbelagt. Anti-inflammatoriska ämnen är exempel på så kallade cox-inhibatorer. Dessa ämnen stoppar ett enzym i kroppen som kallas cyklogenas och förkortas till cox. Produktionen av prostaglandiner, substanser som orsakar smärta, feber och inflammation sjunker när detta enzym försvinner Könshormon Andelen hormoner som kommer från läkemedel är relativt liten och den största delen av de hormoner som når vår miljö är kroppsegna hormoner. 15 De syntetiska hormonerna, till exempel etinylestradiol som finns i p-piller och noretisteron bryts dock ned långsammare än naturliga hormoner som östradiol och östriol. 2, 15 Även kroppsegna hormon kan framställas syntetiskt och kan också ingå i läkemedel. Hormoner har ekotoxikologiska effekter, framförallt kroniska effekter hos fisk. Olika studier visar på att exponering för hormoner stör reproduktionen hos fisk även vid mycket låga halter Antibiotika Antibiotika i avloppsvatten kan teoretiskt vara problematisk på flera sätt där ett av problemen är antibiotikaresistens. Samhällets kostnader vid ökande resistensutveckling blir mycket stora på grund av längre vårdtider, ökat behov av isoleringsvård och högre läkemedelskostnader. 17 Uppkomst och spridning av antibiotikaresistenta bakterier har blivit ett stort folkhälsoproblem i hela världen. 18 WHO och EU har gett strategier för att hantera ökande resistensutveckling inom mikrobiella grupper i samhällen. En av de viktigaste punkterna är ansvarsfull användning av antibiotika inom jordbruket Beta-blockerare Beta-blockerare används vid behandling av högt blodtryck och för att förhindra återfall hos patienter med hjärtinfarkt. Exempel på läkemedel i denna grupp är metoprolol, nadolol, propranolol, atenolol, bisoprolol och sotalol. 20 Ekotoxikologiska studier har visat att flera beta-blockerare är giftiga för vattenlevande organismer. 21 Flesta av dessa ämnen var specifikt toxiska för grönalger 6 och Daphnia, små planktoniska kräftdjur. 22 Propranolol är den mest fettlösliga föreningen och är den enda som har potential att lagras i vattenlevande organismer. 23 Propranolol och metoprolol har en hög förmåga att motstå nedbrytning i vattenmiljön. Flera av dessa ämnen har liknande uppbyggnad, 24 vilket kan innebär att ämnena kan samverka och därför kan den totala risken för denna grupp av läkemedel öka. 23

9 9(19) 2. Metoder 2.1 Mätning och analys Mätningar har genomförts i Katrineholm, Eskilstuna och Nyköping både i utgående avloppsvatten från sjukhus samt ingående och utgående vatten från avloppsreningsverken (ARV) i städerna. I Eskilstuna togs även prover från avrinningen från våtmarksområdet efter ARV (se tabell 2). Provtagningen genomfördes under 1 dygn 8-9 december 2008 i Katrineholm, maj 2009 i Eskilstuna och samt oktober 2009 i Nyköping. Provinsamlingen i utgående avloppsvatten från sjukhusen skedde med jämnt intervall under 24 timmar via en automatisk provtagare som placerats i avloppsbrunn till en provmängd på 1000 ml. Proverna från avloppsreningsverken togs under ett dygn på inkommande och utgående renat avloppsvatten från reningsverket. Proverna frystes ned och transporterades till laboratorium. Tabell 2. Provtagningsplatser på sjukhus och avloppsreningsverk (ARV) där mätningar av läkemedelsrester genomfördes december 2008, maj och oktober 2009 i Katrineholm, Eskilstuna respektive Nyköping Stad Plats Datum Katrineholm Regionsjukhuset Karsudden 8-9 december 2008 Kullbergska sjukhuset 8-9 december 2008 Rosenholms ARV, inkommande 8-9 december 2008 Rosenholms ARV, utgående i Djurösjön 8-9 december 2008 Eskilstuna Mälarsjukhuset maj 2009 Ekeby ARV, inkommande maj 2009 Ekeby ARV, utgående till våtmark maj 2009 Ekeby ARV, utgående från våtmark till Eskilstunaån maj 2009 Nyköping Nyköping lasarett, provplats oktober 2009 Nyköping lasarett, provplats oktober 2009 Nyköping lasarett, provplats oktober 2009 Brandholmens ARV, inkommande oktober 2009 Brandholmens ARV, utgående till Mellanfjärden oktober 2009 Temperaturen var vid provtagningstillfällena 2-5, och 7-10 C i Katrineholm, Eskilstuna respektive Nyköping. Vid lasarettet i Nyköping togs prover vid tre mätpunkter eftersom avloppsledningarna från sjukhuset inte har någon samlad utloppspunkt. Vid provpunkt 1 ingår även avloppsvatten från bostadsområdet Hållet vid sjukhuset. Vid provpunkt 2 kommer avloppsvatten från 4 sjukhusbyggnader och vid provplats 3 kommer avloppsvatten från 2 sjukhusbyggnader som bland annat inrymmer geriatrik, rehabilitering, palliativ vård, barnmottagning och tillfälligt även Oxelösunds äldreboende. Analyserna utfördes av Eurofins i Lidköping där 94 aktiva substanser från läkemedel analyserades. 2.2 Beräkningar I resultaten har vi valt att redovisa de 5-8 högsta halterna vid varje mätpunkt samt ett antal prioriterade ämnen. Till de prioriterade ämnena hör bland annat aktiva substanser med hormonpåverkan, antibiotika, de mest använda inflammationshämmande ämnena samt några neuroleptika och psykoanaleptika. Koffein har inte inkluderats eftersom det användes som standard i analyserna.

10 10(19) För varje mätplats har den uppmätta halten (MEC) dividerats med PNEC-värdet för att få en beräknad riskkvot och utifrån den har ämnena klassats enligt tabell 1. Den beräknade riskkvoten har sen multiplicerats med värdena för persistens och bioakumulation enligt PBT-indexet, riskkvoten*pb. Att bara persistens och bioakumulation används är för att PNEC-värdet tar hänsyn till ämnets ekotoxicisitet så om hela PBT-index användes skulle man ta hänsyn till ämnets ekotoxicitet två gånger. Efter det så sker en miljöprioritering där alla ämnen med en beräknad riskkvot över 0,1 prioriteras efter värdet på riskkvoten*pb. Detta görs både för ämnen över och under detektionsgränsen. Ämnen med värden över detektionsgränsen märks med ett A och prioriteringsplatsen medan för ämnen under detektionsgränsen märks med ett B och prioriteringsplats. För ämnen med ett PB värde på 0 eller som saknar ett PB värde så har endast riskkvoten används för miljöprioriteringen. 3. Resultat För varje ämne har PNEC-värdet tagits fram om sådant finns, ämnets användningsområde och miljöpåverkan vilket redovisas i bilaga 1. För flera av de aktiva substanserna kunde flera PNEC-värden identifieras men endast det lägsta PNECvärdet har används i beräkningarna. Om inget PNEC-värde har identifierats så har det lägsta EC 50 -värdet som hittades i MistraPharmas Wiki databas 25 dividerats med 1000 enligt standardförfarande vid uträkning av PNEC enligt den svenska frivilliga miljöklassning av läkemedel som görs på Fass. 14, 26 Beräkningarna av riskkvot, riskkvoten *PB och miljöprioritering redovisas i bilaga 2 för alla 13 provplatser. I tabellerna redovisas också ämnets miljörisk enligt Fass samt PBT-värdet. För ifosfamid, noretisteron och norgestrel låg alla värden under kvantifieringsgränsen (<2-<10, <10-<250 respektive <10-<50) samt att ingen information angående PNEC kunde identifieras. Andra ämnen som det saknades PNEC-värde för var raloxifen (max: 240 ng/l), oxazepam (max: 2200 ng/l), cetirizin (max: 1400 ng/l), losartan (max: 1100 ng/l) och tramadol (max: 1200 ng/l). 3.1 Katrineholm För alla 4 provtagningsplatserna hamnade ibuprofen på högsta prioriteringsplats (tabell 3). Även andra anti-inflammatoriska ämnen (naproxen och diklorfenak) är placerade på miljöprioriteringslistan (plats A3-A8). På andra plats identifieras könshormoner som östradiol och östriol, östradiol på prioritetsplats 2 för sjukhusen medan östriol är på prioritetsplats 2 för både inkommande och utgående vatten från ARV. Östron finns också på listan, plats A9-A14 Antibiotika som placerade sig på prioriteringslistan var bland annat ciprofloxacin prioritering A3, erytromycin, plats A3 och A5, norfloxacin (plats A4) och sulfametoxazol (plats A4, A5, A8 samt A9). Beta-blockeraren metaprolol kom på prioriteringsplats A14 och A12 för inkommande respektive utgående vatten på ARV. För psykoanaleptika ämnen fick sertralin prioriterades på alla 4 provtagningsplatserna (plats A5-A12).

11 11(19) Tabell 3. Miljöprioritering för ämnen över kvantifieringsgränsen och som för den beräknade riskkvoten fått ett värde >0,1 från sjukhusen samt inkommande (in) och utgående vatten (ut) från avloppsreningsverket (ARV) i Katrineholm Miljöprioritering Karsudden Kullberska ARV-in ARV-ut A1 Ibuprofen Ibuprofen Ibuprofen Ibuprofen A2 Östradiol Östradiol Östriol Östriol A3 Naproxen Ciprofloxacin Östradiol Erytromycin A4 Clozapine Norfloxacin Paracetamol Sulfametoxazol A5 Sertralin Erytromycin Sulfametoxazol Diklofenak A6 Paracetamol Diklofenak Erytromycin Naproxen A7 Diklofenak Tetracyklin Naproxen Azitromycin A8 Sulfametoxazol Naproxen Diklofenak Felodipin A9 Östron Sulfametoxazol Azitromycin Sertralin A10 - Paracetamol Tetracyklin Paracetamol A11 - Felodipin Sertralin Ketokonazol A12 - Sertralin Felodipin Metoprolol A13 - Östron Ketokonazol Doxycyklin A14 - Ketokonazol Metoprolol Östron A15 - Furosemid Eskilstuna För 3 av de 4 provtagningsplatserna hamnade ibuprofen på högsta prioriteringsplats (tabell 4) och även här placerades sig de andra anti-inflammatoriska ämnena på miljöprioriteringslistan, A4-A8. För könshormoner prioriterades östriol på plats A1 vid Mälarsjukhuset medan östradiol och östron finns på prioriteringsplatser för Mälarsjukhuset och inkommande vatten vid ARV. Ingen av de andra undersökta könshormonerna hamnade på A-listan för miljöprioritering. Antibiotika som placerade sig på prioriteringslistan var bland annat erytromycin, plats A2 för utgående vatten vid ARV samt från våtmarken samt A7 för inkommande vatten och ciprofloxacin prioritering A3 på Mälarsjukhuset samt inkommande vatten till ARV. Andra antibiotika var azitromycin, sulfametoxazol och tetracyklin. Beta-blockeraren metaprolol återfinns på prioriteringsplats A10 i utgående vatten från ARV och atenolol på plats A15 i inkommande vatten till ARV. För psykoanaleptika ämnen fick sertralin prioriterades på alla provtagningsplatserna utom utgående vatten från våtmarkerna (plats A8-A12).

12 12(19) Tabell 4. Miljöprioritering för ämnen över kvantifieringsgränsen och som för den beräknade riskkvoten fått ett värde >0,1 från sjukhuset samt inkommande (in) och utgående vatten (ut) från avloppsreningsverket (ARV) i Eskilstuna Miljöprioritering Mälarsjukhuset ARV-in ARV-ut ARV ut efter våtmark A1 Östriol Ibuprofen Ibuprofen Ibuprofen A2 Ibuprofen Östradiol Erytromycin Erytromycin A3 Ciprofloxacin Ciprofloxacin Azitromycin Sulfametoxazol A4 Östradiol Tetracyklin Diklofenak Naproxen A5 Sulfametoxazol Sulfametoxazol Naproxen - A6 Tetracyklin Naproxen Sulfametoxazol - A7 Diklofenak Erytromycin Tetracyklin - A8 Naproxen Diklofenak Sertralin - A9 Azitromycin Paracetamol Felodipin - A10 Östron Sertralin Metoprolol - A11 Paracetamol Azitromycin - - A12 Sertralin Felodipin - - A13 Felodipin Ketokonazol - - A14 Doxycyklin Östron - - A15 Furosemid Atenolol - - A16 Ketokonazol Nyköping För 4 av de 5 provtagningsplatserna hamnade ibuprofen på högsta prioriteringsplats (tabell 5) och även de andra anti-inflammatoriska ämnena (naproxen, diklorfenak och ketoprofen) är placerade på miljöprioriteringslistan (plats A3-A15). Östrion var på prioritetsplats A1 vid lasarettet provplats 2, plats A2 för provplats 1 vid lasarettet samt inkommande vatten till ARV och plats A3 vid provplats 3 på lasarettet. Andra hormoner som östradiol, östron och etinylöstradiol finns också med på prioriteringslistan där 4 av de 5 högst prioriterade ämnena vid Nyköpings lasarett provplats 2, är hormoner. Antibiotika som placerade sig på prioriteringslistan var bland annat azitromycin (plats A2), ciprofloxacin prioritering A3 vid provtagningsplats 1 och 2 vid Nyköpings lasarett, erytromycin plats A4 och A9, samt sulfametoxazol plats A4 vid 3 provplatser. Beta-blockeraren metaprolol miljöprioriterades i prov 1 från Nyköpings lasarett samt i utgående och inkommande vatten på ARV och atenolol sågs i prov 3 från Nyköpings lasarett samt i utgående vatten från ARV.

13 13(19) Tabell 5. Miljöprioritering för ämnen över kvantifieringsgränsen och som för den beräknade riskkvoten fått ett värde >0,1 från sjukhuset samt inkommande (in) och utgående vatten (ut) från avloppsreningsverket (ARV) i Nyköping Miljö- Nyköping Nyköping Nyköping ARV-in ARV-ut prioritering lasarett prov 1 lasarett prov 2 lasarett prov 3 A1 Ibuprofen Östriol Ibuprofen Ibuprofen Ibuprofen A2 Östriol Ibuprofen Östradiol Östriol Azitromycin A3 Ciprofloxacin Ciprofloxacin Östriol Östradiol Naproxen A4 Östradiol Östradiol Etinylöstradiol Naproxen Erytromycin A5 Paracetamol Sulfametoxazol Östron Sulfametoxazol Sulfametoxazol A6 Naproxen Paracetamol Diklofenak Paracetamol Diklofenak A7 Tetracyklin Naproxen Ofloxacin Ofloxacin Felodipin A8 Diklofenak Norfloxacin Tetracyklin Tetracyklin Metoprolol A9 Metoprolol Diklofenak Erytromycin Azitromycin Sertralin A10 Ketokonazol Felodipin Azitromycin Diklofenak Furosemid A11 Felodipin Azitromycin Atorvastatin Felodipin Karbamazepin A12 Furosemid Sertralin Ketokonazol och Sertralin Atenolol oxitetracyklin A13 Enrofloxacin Ketokonazol Budesonid Norfloxacin - A14 Norfloxacin Furosemid Hydroklortiazid Ketokonazol - A15 Ketoprofen Östron Atenolol Östron - A16 Östron Enrofloxacin Doxycyklin Enrofloxacin - A17 - Trimetoprim Paracetamol Metoprolol - A Enrofloxacin Sjukhusen Vid utsläpp från sjukhusen så dominerade anti-inflammatoriska ämnen samt könshormoner med höga prioriteringsplatser (tabell 6). Flera antibiotika kan också ses där bland annat ciprofloxacin placerar sig högt, på prioriteringsplats A3 för 4 av de 6 mätpunkterna. Inga beta-blockerare placerades sig bland de 10 högst prioriterade ämnena. 3.5 Ämnen under kvantifieringsgränsen För ämnen under kvantifieringsgränsen genomfördes ändå beräkningar av riskfaktorer trots att värdena är en överskattning av risken. Men det som resultaten kan visa är att för flera av ämnena ligger kvantifieringsgränsen högre än det PNEC-värde som använts i beräkningarna. Ämnen som hamnar högt upp på prioriteringen är mestadels hormoner samt flera olika antibiotika både i vatten från sjukhusen (tabell 7) och ARV (tabell 8).

14 Tabell 6. De 10 ämnena med högst miljöprioritering enligt A-listan från sjukhusen i Katrineholm (Karsudden och Kullbergska), Eskilstuna (Mälarsjukhuset) och Nyköping Miljöprioritering Katrineholm Eskilstuna Nyköping lasarett Karsudden Kullberska Mälarsjukhuset Prov 1 Prov 2 Prov 3 A1 Ibuprofen Ibuprofen Östriol Ibuprofen Östriol Ibuprofen A2 Östradiol Östradiol Ibuprofen Östriol Ibuprofen Östradiol A3 Naproxen Ciprofloxacin Ciprofloxacin Ciprofloxacin Ciprofloxacin Östriol A4 Clozapine Norfloxacin Östradiol Östradiol Östradiol Etinylöstradiol A5 Sertralin Erytromycin Sulfametoxazol Paracetamol Sulfametoxazol Östron A6 Paracetamol Diklofenak Tetracyklin Naproxen Paracetamol Diklofenak A7 Diklofenak Tetracyklin Diklofenak Tetracyklin Naproxen Ofloxacin A8 Sulfametoxazol Naproxen Naproxen Diklofenak Norfloxacin Tetracyklin A9 Östron Sulfametoxazol Azitromycin Metoprolol Diklofenak Erytromycin A10 - Paracetamol Östron Ketokonazol Felodipin Azitromycin Tabell 7. Miljöprioritering för ämnen med halter under kvantifieringsgränsen men ändå en beräknad riskkvot >0,1 från sjukhusen i Katrineholm (Karsudden och Kullbergska), Eskilstuna (Mälarsjukhuset) och Nyköping Miljöprioritering Katrineholm Eskilstuna Nyköping lasarett Karsudden Kullberska Mälarsjukhuset Prov 1 Prov 2 Prov 3 B1 Etinylöstradiol Etinylöstradiol Etinylöstradiol Etinylöstradiol Etinylöstradiol Sulfametoxazol B2 Östriol Östriol Ofloxacin Sulfametoxazol Ofloxacin Norfloxacin B3 Norfloxacin Ofloxacin Norfloxacin Ofloxacin Erytromycin Felodipin B4 Oflaxacin Oxitetracyklin Erytromycin Erytromycin Doxycyklin Sertralin B5 Oxitetracyklin Azitromycin - Azitromycin - - B6 Azitromycin Doxycyklin - Doxycyklin - - B7 Tetracyklin - - Sertralin - - B8 Doxycyklin B9 Ketokonazol

15 Tabell 8. Miljöprioritering för ämnen med halter under kvantifieringsgränsen men ändå en beräknad riskkvot >0,1 från inkommande och utgående vatten från avloppsreningsverken (ARV) i Katrineholm, Eskilstuna och Nyköping Miljöprioritering Katrineholm Eskilstuna Nyköping ARV-in ARV-ut ARV-in ARV-ut Ut från våtmark ARV-in ARV-ut B1 Etinylöstradiol Etinylöstradiol Östriol Östriol Östriol Etinylöstradiol Etinylöstradiol B2 Norfloxacin Östradiol Etinylöstradiol Etinylöstradiol Etinylöstradiol Erytromycin Östriol B3 Oxitetracyklin Oxitetracyklin Ofloxacin Östradiol Östradiol Doxycyklin Östradiol B4 Ofloxacin Norfloxacin Norfloxacin Norfloxacin Norfloxacin - Norfloxacin B5 Doxycyklin Tetracyklin Doxycyklin Ofloxacin Ofloxacin - Ofloxacin B6 - Ofloxacin - Ketokonazol Tetracyklin - Tetracyklin B Doxycyklin Diklofenak - Enrofloxacin B Azitromycin - Doxycyklin B Ketokonazol - - B Doxycyklin (19)

16 16(19) 4. Diskussion Vid Fass bedömning av miljörisk används en beräknad halt i miljön för att beräkna riskkvoten. Vi använde istället den uppmätta halten för att få en bättre miljöriskbedömning utifrån de lokala förhållandena. Vår miljöriskbedömning från den beräknade riskkvoten har ofta en högre riskbeskrivning än den miljörisk ämnet har fått i Fass. Det ska dock noteras att riskkvoten som beräknats är högre än riskkvoten i den närliggande vattenmiljön eftersom en utspädning av ämnena sker vid utsläppet av vatten från ARV. Därför vore det av intresse att även mäta halterna i vatten i ARV utsläppsområde. Det är dock viktigt att komma ihåg att massan av läkemedel ändå finns kvar även om en utspädning sker. Eftersom inte alla ämnen är inkluderade hade miljöprioriteringen troligen blivit annorlunda om detta hade kunnat göras men på grund av tidsåtgången kunde det inte göras. Dessutom saknades PNEC-data för ifosfamid, noretisteron, norgestrel, raloxifen, oxazepam, cetirizin, losartan och tramadol så dessa ingår alltså inte i miljöprioriteringen. Flera av mätningarna låg under en kvantifieringsgräns som kunde vara högre än det PNEC-värde som använts i beräkningarna. Detta gör att det råder en mycket stor osäkerhet i vilken effekt dessa ämnen kan ha på naturen, om det är så att ämnet finns, även om halter är mycket låga jämfört med kvantifieringsgränsen. Det hade varit mycket intressant att göra en massbalans för några substanser för att kunna uppskatta hur stora mängder av läkemedel som släpps ut samt att kunna beräkna hur stor andel av utsläppen som sjukhusen står för. För att kunna göra detta behöver vattenflödena beräknas samt provtagningen vid de olika provplatserna vara lika. Olika provtagningsmetodiker kan också användas där genomsnittshalterna under en vecka kan användas istället för genomsnittshalten under ett dygn. Mycket lite är undersökt om samverkan mellan olika aktiva ämnen i läkemedel eller läkemedel med liknande egenskaper och därför diskuteras ämnena gruppvis här. Detta är ett område som behöver beaktas vid vidare riskbedömningar inom området. 4.1 Anti-inflammatoriska ämnen Det anti-inflammatoriska ämnet som hamnade högst på miljöprioriteringen var ibuprofen för 11 av de 13 provplatserna. Även andra anti-inflammatoriska ämnen som naproxen, diklofenak och ketoprofen var för flera av provplatserna placerade högt på miljöprioriteringslistan vilket visar att detta är en viktig grupp ur miljöhänsyn. Det har visats i andra studier att naproxen och diklofenak förekommer i högre koncentrationer och mängder än övriga läkemedelsrester i sjöar och vattendrag 7 och att de ofta placerar sig bland de mest miljöpåverkande substanserna vid samlade miljöbedömningar.

17 17(19) 4.2 Könshormon De könshormoner som placerade sig högt, plats A1-A3, var östradiol och östriol. Östron och etinylöstradiol finns också med på prioriteringslistan för flera provplatser. I Eskilstuna verkar den totala hormonpåverkan vara lägre än i de andra städerna. Vid provplats 2 Nyköpings lasarett var 4 av de 5 högst prioriterade ämnena hormoner vilket indikerar att det finns en stor användning i upptagningsområdet till denna provplats. För ämnen under kvantifieringsgränsen ligger hormonerna högt upp på prioriteringslistan (plats B1-B3) vilket gör att bättre analysmetoder för dessa ämnen vore önskvärda för att en korrekt riskbedömning ska kunna genomföras. 4.3 Antibiotika Antibiotika som placerade sig högt på prioriteringslistan var bland annat ciprofloxacin, erytromycin, azitromycin samt sulfametoxazol, och de låg högt upp på miljöprioriteringslistan framför allt i utgående vatten från ARV. Dessa ämnen har en påverkan på bakteriefloran i miljön men kan ju också inducera antibiotikaresistens som är mycket viktigt att undvika. Resistens kan utvecklas i en bakteriestam och sedan sprida sig till andra stammar eller bakteriearter vilket gör att det är viktigt att undvika Beta-blockerare De beta-blockerare som vi såg vid prioriteringen var metaprolol samt atenolol när dessa ämnen tillhörde de högsta halterna vid provtagningsplatserna. Detta sågs mestadels vid inkommande och utgående vatten till ARV och endast i 2 av sjukhusproverna vilket indikerar att den allmänna användningen av dessa ämnen är det som bidrar mestadels till halterna i vatten. 4.5 Övriga ämnen Sertralin prioriterades på alla 4 provtagningsplatserna i Katrineholm, vid 4 av 5 i Eskilstuna samt i 3 av 5 i Nyköping, och kunde identifieras i utgående vatten från ARV. 4.6 Slutsats Utifrån denna miljöprioritering är de anti-inflammatoriska ämnena den grupp som har högst prioritering följt av könshormoner och sedan antibiotika. I bedömningarna ingick dock endast de 5-8 högsta ämnena per provplats samt prioriterade ämnen som könshormon och antibiotika eftersom dessa är ämnen med känd miljöpåverkan. Dessutom sker en utspädning av ämnena när de sprids i vattenmiljön. Det ska dock noteras att massan av läkemedel finns kvar även om en utspädning sker.

18 18(19) 5. Referenser 1. Socialstyrelsen. (2002). Läkemedel i miljön - en hälsorisk? En kartläggning av läkemedelsresters hälsorisker. Artikelnr: Stockholm: Socialstyrelsen 2. Läkemedelsverket. (2004). Miljöpåverkan från läkemedel samt kosmetiska och hygieniska produkter. Uppsala: Läkemedelsverket. 3. ApoteketAB. (2005). Läkemedel och miljö. ISBN Stockholm: Stockholms län landsting och Stockholms universitet. 4. Andersson, J., Brorström, and E. Lundén. (2007). Screening av läkemedelsrester i lakvatten, avloppsvatten och slam i Blekinge län. Rapportnummer 2007:9. ISSN Länsstyrelsen i Blekinge & Landstinget Blekinge. 5. SLL (2009) Miljöklassificerade läkemedel. (Datum: 10 december, 2009). 6. Bendz, D., N.A. Paxéus, T.R. Ginn, and F.J. Loge. (2005). Occurrence and fate of pharmaceutically active compounds in the environment, a case study: Höje River in Sweden. J. Hazard. Mater. 122: LandstingetJönköpinglän. (2007). Mål och handlingsplan för läkemedel och miljö Jönköping: Landstinget i Jönköping län. 8. Apoteket (2009) Försäljningsstatistik, Apotekets mätmetoder. Så här mäter vi ATC och DDD-systemet. metoder.aspx (Datum, 2009). 9. Heberer, T. (2002). Occurrence, fate, and removal of pharmaceutical residues in the aquatic environment: a review of recent research data. Toxicol. Lett. 131: Webb, S., T. Ternes, M. Gibert, and K. Olejniczak. (2003). Indirect human exposure to pharmaceuticals via drinking water. Toxicol. Lett. 142: Apoteket AB. (2004). Läkemedel och miljö. Anteckningar från konferens 21 april 2004 i Göteborg. Göteborg: Västra Götalandsregionen. 12. Snaprud, P. (2007). Utsläpp får grodor att byta kön. Forskning & Framsteg 4/ ULL. (2009). Läkemedel och miljö. Handlingsplan för Landstinget i Uppsala län, Dnr CK pdf Uppsala: Landstinget i Uppsala län. 14. Fass (2007) Environmental classification of pharmaceuticals in guidance for pharmaceutical companies. nt.pdf (Datum: 4 maj, 2010). 15. Hauffman, S. (2003). Vi måste minska läckaget av läkemedel till miljön. Tidningen Apoteket 2/203: Westerlund, E. (2005). Utvärdering av provtagning i reningsverk och deponier ISBN Malmö: Länsstyrelsen i Skåne län. 17. (2009). Antibiotika. In Läkemedelsboken, A. AB. (ed.), pp Samverkan mot antibiotikaresistens (2008) Antibiotika Rekommendationer och behandlingsmål 2008: Hemsida (Datum: 17 februari, 2010).

19 19(19) 19. Sanderson, H., R.A. Brain, D.J. Johnson, C.J. Wilson, and K.R. Solomon. (2004). Toxicity classification and evalution of four pharmacruticals classes:antibiotics, antineoplastics, cardiovascular and sex hormones. Toxicology 203: Naturvårdsverket. (2008). Avloppsreningsverkens förmåga att ta hand om läkemedelsrester och andra farliga ämnen. Redovisning av regeringsuppdrag. Rapport ISBN pdf. Stockholm: Naturvårdsverket. 21. Escher, B., N. Bramaz, M. Richter, and J. Lienert. (2006). Comparative ecotoxicological hazard assessment of beta-blockers and their human metabolites using a mode-of-action-based test battery and QSAR approach. Environmental Science & Technology 40(23): Hernando, M.D., M. Petrovic, A.R. Fernández-Alba, and D. Barceló. (2004). Analysis by liquid chromatography-electrospray ionization tandem mass spectrometry and acute toxicity evaluation for B- blockers and lipid-regulating agents in wastewater samples. J. Chromatogr. A (1046): Maurer, M., B.I. Escher, P. Richle, C. Schaffner, and A.C. Alder. (2007). Elimination of beta-blockers in sewage treatment plants. Eawag, Switzerland: Swiss Federal Institute for Aquatic Science and Technology. 24. Sein, M.M., T.C. Schmidt, A. Golloch, and C. von Sonntag. (2009). Oxidation of some typical wastewater contaminants (tributyltin, clarithromycin, metoprolol and diclofenac) by ozone. Duisburg-Essen, Germany: Instrumental Analytical Chemistry, University of Duisburg-Essen. 25. MistraPharma (2010) MistraPharma Wiki Database: Hemsida (Datum: april, 2010). 26. Ågerstrand, M., and C. Rudén. (2010). Evaluation of the accuracy and consistency of the Swedish Environmental Classification and Information System for pharmaceuticals. Sci. Total Environ. doi: /j.scitotenv SWEDERS. (2005). A report on swedish antibiotic utilisation and resistance in human medicine. ISSN Stockholm: Smittskyddsinstitutet & Strama.

20

21 Bilaga 1 Sammanställning av aktiva ämnen och dess användning samt miljöpåverkan

22

23 Bilaga 1 1(7) Sammanställning av aktiva ämnen och dess användning samt miljöpåverkan Aktivt ämne CASnummer PNEC (ng/l) Användning Beskrivning och miljöpåverkan Atenolol , A , A Beta-receptor blockerare 3 Prioriterat läkemedel för långsiktiga ekotoxikologiska effekter. 4 Bedömningen är osäker på grund av miljödatabrist 3 Atorvastatin Behandling av förhöjd kolesterol halter 6 Ämnet bryts ner långsamt i miljön men har inte potential att lagras i vattenlevande organismer 5 Azitromycin ,4 7 Antibakteriellt medel 7 Användning bedömts medföra låg risk för miljöpåverkan. Substansen bryts ner långsamt i miljön och har inte potential att lagras i vattenlevande organismer 7 Budesonid Lindrar allergiska besvär 6 Har potential att lagras upp i vattenlevande organismer och är inte biologiskt lättnedbrytbart. Aktivt ämne i entocort, pulmicort, turbuhaler och symbicort har budesonid 8 Cefuroxim Antibakteriellt medel 10 Ämnet bryts ner långsamt i miljön och har inte potential att lagras i vattenlevande organismer 10 Cetirizin Data saknas Antihistamin för systemiskt bruk De högsta halterna av antihistaminer står i samband med av höga halter av växtpollen i luften 11 Ciprofloxacin Antibakteriellt medel Prioriterat läkemedel för långsiktiga ekotoxikologiska effekter 4 Clozapine/Klozapin Neuroleptika, lugnande medel och sömnmedel Substansen är potentiellt persistent och har potential att lagras i vattenlevande organismer 12 Dextropropoxifen Smärtstillande Ämnet är ett narkotikaklassat preparat. Ekotoxikologiska data saknas 14 Diklofenak , Antiinflammatoriskt och antireumatiskt medel Ingår i gruppen receptfria cox-hämmare. Kan påverka reaktioner i lever, njurar och gälar hos regnbåge 16 samt njurar hos gamar Doxycyklin Antibakteriellt medel 17 Ekotoxikologiska data saknas 17 Enrofloxacin Antibakteriellt medel 19 Enrofloxacin är ett kinolonderivat med en baktericid effekt. Fluorokinoloner passerar avloppsreningsverk i oförändrad form 20 och anrikas i avloppsslam. 21 Fluorokinoloner fotodegraderas dock snabbt i ytvatten. 22 Komplexbinder till lerjord med divalenta katjoner liksom tetracykliner förekommer 23 Erytromycin Antibakteriellt medel 19 Används ofta för människor som har en allergi mot pencillin 19 Etinylöstradiol , , ,2 13 Könshormon 27 Det används för behandling av kvinnor med långvarig och svårbehandlad akne med inslag av seborré (fet hy och fett hår). Användning av etinylestradiol har bedömts medföra hög risk för miljöpåverkan (fass.se). 27, 29, 30 En del 17-alfaetinylöstradiol bildas även genom metabolism av vissa etinylerade gestagener, såsom noretisteron/noretisteronacetat samt lynestrenol 6 Felodipin Kalciumantagoniser 6 Det marknadsförs under varumärket Plendil av AsteaZeneca och Logimax som är ett kombinationsläkemedel som även innehåller även betablockeraren metoprolol. 6 Substansen är potentiellt persistent och har potential att lagras i vattenlevande organismer 31

24 Bilaga 1 2(7) Aktivt ämne CASnummer PNEC (ng/l) Användning Beskrivning och miljöpåverkan Furosemid Vätskedrivande Substansen har inte potential att lagras i vattenlevande organismer Hydroklorotiazid Vätskedrivande Substansen är potentiellt persistent och har inte potential att lagras i vattenlevande organismer 33 Ibuprofen , Antiinflammatoriska och antireumatiska medel Ingår i gruppen receptfria cox-hämmare. Substansen bryts ner långsamt i miljön men har inte potential att lagras i vattenlevande organismer 35 13, , Ifosfamid Data saknas Cytostatika 36 Ekotoxikologiska data saknas 36 Karbamazepin/ Antiepileptiskt medel Ekotoxikologiska data saknas 38 Carbamazepine Ketpkonazol Antimykotika Används mot hud och infektionssjukdomar i t.ex. alternova schampo som är ett mediciniskt schampo. Varje gram schampo innehåller 20 mg ketokonazol 39 Ketoprofen Smärtstillande och antiinflammatoriskt medel Ingår i gruppen receptfria cox-hämmare. Miljörisk: Tillgängliga ekotoxikologiska data utesluter inte risk för miljöpåverkan 40 Levonorgestrel , 42 Könshormon Tillgängliga ekotoxikologiska data utesluter inte risk för miljöpåverkan. Substansen bryts ner långsamt i miljön och har potential att lagras i 41, 42 vattenlevande organismer Losartan Data saknas Behandling av högt blodtryck 6 Losartan är den aktiva substansen i Cozaar. (Fass) Metoprolol Beta-receptor blockerare Är en svårnedbrytbar förening som dock inte verkar ha några negativa effekter i 1, 43 koncentrationer under 25 µg/l Metronidazol Antibakteriellt medel Medel vid mun- och tandsjukdomar, vid bakteriella och virala infektioner, antiinfektiva- och antiseptiska medel för gynekologiskt bruk, för systematiskt bruk som medel mot protozoer. Substansen är potentiellt persistent och har inte potential att lagras i vattenlevande organismer 44 Mirtazapin Psykoanaleptika Jämförs med mianserin och nefazodon, eftersom dessa antidepressiva visa likheter i deras verkningssätt. 46 Substansen bryts ner långsamt i miljön och har potential att lagras i vattenlevande organismer 45 Naproxen Antiinflammtoriska och antireumatiska medel Ingår i gruppen receptfria cox-hämmare. Substansen bryts ner långsamt i miljön och har inte potential att lagras i vattenlevande organismer Noretisteron Data saknas Könshormon Det används i vissa kombinerade p-piller och i minipiller 19 Norfloxacin Antibakteriellt medel Risk för miljöpåverkan kan inte uteslutas då ekotoxikologiska data saknas 49 Norgestrel Data saknas Könshormon Norgestrel är en blandning av 2 stereoisomerer, dextronorgestrel (CAS # ) och levonorgestrel (CAS # ) där endast levonorgestrel är biologiskt aktiv 19 Oflaxacin Antibakteriellt medel Användning av ofloxacin har bedömts medföra försumbar risk för

25 Bilaga 1 3(7) Aktivt ämne CASnummer PNEC (ng/l) Användning Beskrivning och miljöpåverkan miljöpåverkan 50 Oxazepam Data saknas Neuroleptika Ämnet är lugnande och används som sömnmedel. Ekotoxikologiska data Oxitetracyklin saknas 19 Data saknas Antibakteriellt medel Används vid bakteriella och virala infektioner på hud samt mot infektionssjukdomar och som antibakteriellt medel vid ögon och öronsjukdomar. Ekotoxikologiska data saknas 51 Paracetamol , 25, 37, 52 Smärtstillande Säljs i Sverige receptfritt vanligen under varunamnen Alvedon, Reliv och Panodil. Toxisk dos för vuxna är ca 140 mg per kg kroppsvikt. Substansen bryts ner långsamt i miljön och har potential att lagras i vattenlevande organismer 52 Propranolol , 53 Beta-receptor blockerare Är en svårnedbrytbar förening som dock inte verkar ha några negativa effekter i 6 Ranitidin användas för att minska besvär av sura uppstötningar. 6 Substansen koncentrationer under 25 µg/l Raloxifen Data saknas Könshormon Ranitidin Histamin-2-receptorblockerare bryts ner långsamt i miljön, och har inte potential att lagras i vattenlevande organismer 54 Sertralin Psykoanaleptika Användning har bedömts medföra medelhög risk för miljöpåverkan 55 Antibakteriellt medel Ekotoxikologiska data saknas 19 Antibakteriellt medel Substansen bryts ner långsamt i miljön (1 % nedbrytning efter 28 dagar) och Sulfametoxazol/ , trimetoprim Tetracyklin , har potential att lagras i vattenlevande organismer 56 Tramadol Data saknas Smärtstillande Ekotoxikologiska data saknas 19 Trimetoprim och sulfametoxazol Antibakteriellt medel Används vid olika typer av infektioner i urinvägarna och i prostata samt vid försämring av kronisk luftvägsinfektion. Substansen bryts ner långsamt i miljön och har inte potential att lagras i vattenlevande organismer 19 Tylosin Antibakteriellt medel Veterinärmedicinskt läkemedel för behandling av bakterieinfektioner och kolit hos sällskapdjur. 13, 28 Östradiol/estradiol ,02 Könshormon och endokrin terapi Substansen bryts ner långsamt i miljön och har potential att lagras i ,08 58, 59 58, 59 vattenlevande organismer Östriol/estriol ,01 60 Könshormon Ekotoxikologiska data saknas 61 0,75 13, 28 Östron , A Könshormon Andra kvinnliga könshormon har visats ge feminisering av fisk nedströms 65 62, A kommunala reningsverk 63 1, 43

26 Bilaga 1 4(7) Referenser 1. Hernando, M.D., M. Petrovic, A.R. Fernández-Alba, and D. Barceló. (2004). Analysis by liquid chromatography-electrospray ionization tandem mass spectrometry and acute toxicity evaluation for B- blockers and lipid-regulating agents in wastewater samples. J. Chromatogr. A (1046): Cleuvers, M. (2005). Initial risk assessment for three B-blockers found in the aquatic environment. Chemosphere (59): Fass (2009) Atenolol: E4POETUAHOWVERT1. Hemsida (Datum: 4 december, 2009) 4. Pomati, F., C. Orlandi, M. Clerici, F. Luciani, and E. Zuccato. (2007). Effects and Interactions in an Environmentally Relevant Mixture of Pharmaceuticals.. Toxicol. Sci. 102(1): Fass (2009) Atorvastatin: UCCOFVERT1. Hemsida (Datum: 1 december, 2009) 6. Läkemedelsverket (2010) Läkemedelsverket.se. Hemsida (Datum) 7. Fass (2010) Azitromycin: E4POFIUB0OOVERT1. Hemsida (Datum: 14 april, 2010) 8. Fass (2010) Budesonid: E4POF1UANGZVERT1. Hemsida (Datum: 8 januari, 2010) 9. STF. (2006). Initial assessment of eleven pharmaceuticals using the EMEA guideline in Norway. TA- 2216/2006. ISBN: Norge: Statens forurensningstilsyn 10. Fass (2010) Cefuroxim: E4POF4UAPYUVERT1. Hemsida (Datum: 12 januari, 2010) 11. Fass (2010) Cetirizin: E4POFIUB0NUVERT1. Hemsida (Datum: 12 januari, 2010) 12. Fass (2009) Clozapine: E4POE2U9WS5VERT1. Hemsida (Datum: 14 december, 2009) 13. Läkemedelsverket. (2004). Miljöpåverkan från läkemedel samt kosmetiska och hygieniska produkter. Uppsala: Läkemedelsverket 14. Fass (2010) Dextropropoxifen: E4POCBU9EITVERT1. Hemsida (Datum: 1 februari, 2010) 15. STF. (2007). Occurrence of selected pharmaceuticals in wastewater effluents from hospitals (Ullevål and Rikshospitalet) and VEAS wastewater treatment works. TA- 2246/2007. Norge: Statens forurensningstilsyn 16. Triebskorn, R., H. Casper, A. Heyd, R. Eikemper, H.R. Köhler, and J. Schwaiger. (2004). Toxic effects of the non-steroidal anti-inflammatory drug diclofenac. Part II: Cytological effects in liver, kidney, gills and intestine of rainbow trout (Oncorhynchus mykiss). Aquatic Toxicology 68: Fass (2010) Doxycyklin. Hemsida (Datum: 15 april, 2010)

27 Bilaga 1 5(7) 18. Robinson, A.A., J.B. Belden, and M.J. Lydy. (2005). Toxicity of fluoroquinolone antibiotics to aquatic organisms. Journal Environmental Toxicology and Chemistry 24(2): Fass (2010) april, 2010) 20. Lindberg, R.H., and P. Wennberg. (2005). Screening of human antibiotic substances and determination of weekly mass flows in five sewage treatment plants in Sweden. Environmental Science & Technology 39(10): Alexy, R., A. Schöll, and K. Kümmerer. (2004). What do we know about antibiotics in the environment? Pharmaceuticals in the Environment. Berlin: Springer 22. Boxall, A., and A. Fogg. (2004). Veterinary medicines in the environment. Rev. Environ. Contam. Toxicol. 180: Hellström, A., and J. Kreuger. (2005). Litteraturstudie av veterinärmedicinska produkter inför screeningen Rapport 2005:23. Department of Environmental Assessment Swedish University of Agricultural Sciences (SLU) 24. Isidori, M., M. Lavorgna, A. Nardelli, L. Pascarella, and A. Parrella. (2005). Toxic and genotoxic evaluation of six antibiotics on non-target organisms. Sci. Total Environ. 346: SFT. (2006). Initial assessment of eleven pharmaceuticals using the EMEA guideline in Norway. TA- 2216/2006. ISBN: Norge: Statens forurensningstilsyn 26. SFT. (2007). Occurrence of selected pharmaceuticals in wastewater effluents from hospitals (Ullevål and Rikshospitalet) and VEAS wastewater treatment works. TA- 2246/2007. Norge: Statens forurensningstilsyn 27. Fass (2010) Etinylöstradiol, produktfakta: E4POBUU91LPVERT1. Hemsida (Datum: 16 april, 2010) 28. Andersson, J., A. Woldegiorgis, M. Remberger, L. Kaj, Y. Ekheden, B. Dusan et al. (2006). Results from the Swedish National Screening Programme Subreport 1: Antibiotics, Antiinflammatory substances and Hormones: Report B1689. Stockholm: IVL 29. Fass (2010) Etinylöstradiol: E4POBUU91LPVERT1. Hemsida (Datum: 15 april, 2010) 30. Fass (2010) Etinylöstradiol, nyheter: /Potentiella-miljorisker-med-EVRA-och-NuvaRing/. Hemsida (Datum: 15 april, 2010) Fass (2010) Felodipin: E4POFDUAX27VERT1. Hemsida (Datum: 26 april, 2010) 32. Fass (2010) Furosemid: E4POBTU90VUVERT1. Hemsida (Datum: 10 januari, 2010) 33. Fass (2010) Hydroklorotiazid: E4POBUU91ZCVERT1. Hemsida (Datum: 13 februari, 2010) 34. de Lange, H.J., W. Noordoven, M. A.J., M. Lurling, and E.T.H.M. Peeters. (2006). Behavioural responses of Gammarus pulex (Crustacea, Amphipod) to low concentrations of pharmaceuticals. Aquatic Toxicology 78: