Immunosuppression vid organtransplantation Lars Wennberg Docent, överläkare Transplantationskirurgiska kliniken Karolinska Universitetssjukhuset
Equalis Equalis arbetar för att höja kvaliteten av de undersökningar som används som underlag för diagnos och behandling inom hälso- och sjukvården Bra metoder att mäta läkemedelskoncentrationer Bra metoder mäta organfunktion Kliniska analysmetoder Klinisk farmakologi Klinisk kemi Klinisk immunologi, transfusionsmedicin Röntgen, klinisk fysiologi Målet med vår verksamhet är ökad patientsäkerhet Goda resultat vid transplantation
Donatorer Avliden donator (AD) Total hjärninfarkt Levande donator (LD) Njure Lever
Det finns bara en död Total hjärninfarkt och hjärndöd Permanent cirkulations och andningsstillestånd
Donatorer helt avgörande för vår verksamhet, både AD och LD L Wennberg
Födda och döda i Sverige (2015) Antal födda 114 870 Antal avlidna 90 907 Antal donatorer 167 Källa: OFO, AC Croon
AD i Sverige 1981-2016 200 180 160 140 120 100 110 108 110 149 130 152 147 136 152 137 127 125124 108 104 99 112 129 108 97 136 133 123 128 114 108 98 152 128 118 143 141 151 166167 185 80 60 40 20 7 0 2017 2015 2013 2011 2009 2007 2005 2003 2001 1999 1997 1995 1993 1991 1989 1987 1985 1983 1981 Källa: OFO, AC Croon 2017-01-14
AD/10 000 döda 2013-2016 (bara avlidna kan bli avlidna donatorer) Siffrorna uppräknade till heltal 30 26 26 27 2013 2014 25 21 22 2015 2016 20 15 18 18 16 16 16 15 17 18 16 12 19 10 5 0 Stockholm Uppsala Göteborg Malmö Källa: OFO, AC Croon
Orsaker till total hjärninfarkt 1986-2016 20% Spontan IKB Trauma Övrigt 18% 62% Källa: OFO, AC Croon 1986-1989: endast Stockholmssiffror 2012-12-31
Ålder 70 60 Medel- och medianålder 1986-2016 OFO Medelålder Medianålder 50 40 30 20 10 0 2016 2014 2012 2010 2008 2006 2004 2002 2000 1998 1996 1994 1992 1990 1988 1986 Källa: OFO, AC Croon 1986-1989: endast Stockholmssiffror 2016-12-31
Ålder ett relativt begrepp
Ålder - Donatorer 20 15 10 5 70-79 år 80-89 år > 89 år 0 2011 2012 2013 2014 2015 2016
Världens första framgångsrika organtransplantation (njure) 23/12 1954 Peter Bent Brigham Hospital, Boston, USA Drs Jospeh Murray, Hartwell Harrison Ronald => Richard Merrick Richard Herrick överlevde 8 år Postoperatively the transplanted kidney functioned immediately with a dramatic improvement in the patient's renal and cardiopulmonary status. This spectacular success was a clear demonstration that o rgan transplantation could be life saving.
Allogen njurtransplantation LD Mars 1961, Boston Joseph E Murray AZA AD April 1962, Boston Joseph Murray AZA The transplant functioned well for over one month, but the patient died of drug toxicity because the dosage required in dogs was toxic for man. He survived over one year and was the world's first successful unrelated renal allograft.
2/12 1967 3/12 1967 21/12 1967
Stockholm 6/4 1964
Organtransplantation Njurtransplantation (NTx) AD eller LD Levertransplantation (LTx) AD eller LD Hjärttransplantation Lungtransplantation Pankreastransplantation (PTx) Enbart PTx (PTA) eller kombinerat med njure, NPTx (SPK) Tarmtransplantation Multivisceral transplantation
Antal Tx i Sverige 2014-2016 850 750 815 786 765 650 550 450 440 426425 2014 350 2015 250 150 185 166167 199 182180 2016 50 68 64 64 65 48 62 38 30 24 20 16 10 2 2 2-50 AD Tx totalt NTx LTx HTx LuTx PTx Ötx TarmTx Källa: Sv Tx Reg
NTx
NTx eller dialys? NTx är den bästa behandlingsformen vid ESRD
Hälsoekonomi: NTx vs dialys Svensk njurtransplantation: Hälso- och sjukvårdens kostnader och en diskussion om kostnadseffektivitet. J Jarl, K-O Welin, KG Prütz, P Desatnik, U Peetz-Hansson, A Dozet, UG Gerdtham (2015)
Immunosuppression Svårt
Immunosuppression Riskfyllt
Immunosuppression Krävande Men wanted for hazardous journey. Small wages, bitter cold, long months of complete darkness, constant danger, safe return doubtful. Honour and recognition in case of success (The Times 1914)
Gertrude Elion at Harvard Medical School with Dr. Roy Calne, Dr. George Hitchings, Dr. Donald Searle, Dr. Hager, and Dr. Joseph, Murray, and the dogs Tweedledum, Tweedledee, Titus, and Lollipop (recipient of the first successful foreign kidney transplant) 1959
Immunosuppression AZA Gertrude Elion och George Hitchings 1961 Nobelpris 1988 för upptäckten av 6-Merkaptopurin (transplantation, leukemi) Azathioprin (transplantation) (imidazolderivat av 6-MP) PRE William Goodwin 1962
Immunosuppression CsA Upptäckt 1972 i ett jordprov från Hardangervidda Genombrott, ny era inom Transplantation Registrerat 1980 Takrolimus 1990 Mykofenolsyra 1996
Immunosuppression
Immunosuppression och akut rejektion
Allogen rejektion
Allogen rejektion, verkningsmekanismer
Aktivering av immunförsvaret
Immunosuppressionen varierar med tiden
Risk Komplikationerna varierar med tiden Akut transplantatavstötning Njurskador Hjärt-/kärlsjukdomar Cancer CMV Diabetes Tid efter transplantation
Infektioner varierar med tiden
Immunosuppression (1) Förbehandling Anti-CD20 (rituximab, Mabthera ) IV IVIG Induktionsbehandling ATG (Thymoglobulin, ATGAM ) IV Anti-CD25 (anti-il2r, Simulect ) IV Metylprednisolon (SoluMedrol ) IV
Immunosuppression (2) Underhållsbehandling Calcineurinhämmare (CNI) Takrolimus (Prograf, Advagraf, Adport, Envarsus mfl) Två-dos, En-dos Cyklosporin A (Sandimmun Neoral mfl) PO eller IV Antimetabolit Mykofenolat mofetil (CellCept mfl) Mykofenolsyra (Myfortic) Azathioprin (Imurel, Azathioprin mfl) PO mtor-hämmare (proliferationshämmare) Everolimus (Certican) Sirolimus (Rapamune) PO Metylpredisolon Prednisolon PO Precortalone, SoluMedrol (85%) IV Co-stimulatorisk blockad Belatacept (Njulogix ) IV
mtori Patienter med avtagande njurfunktion och tecken på CAN/IFTA Används f.f.a i kombination med CNI Dosen av CNI kan sänkas = bättre njurfunktion Patienter med biverkningar av CNI Patienter med malignitet (hudtumörer) Patienter med BK Patienter med suboptimal effekt av CNI
Anti-CD40 ligand antikroppar Allogen T cells aktivering Signal 1: peptid antigen+mhc klass II => TCR Signal 2: co-stimulering B7 (CD80, CD86) => CD28 CD40 => CD40 ligand (=CD154) Signal 3: IL2 => IL2R => via FKBP/TOR => proteinproduktion, cellcykel progress => klonal expansion CTLA-4 Ig (Nulojix ) CTLA-4 (CD152) => B7-1 och B7-2 Chimeriskt Ig anticd40l (anticd154) Monoklonal antikropp
Leflunomid Leflunomide (Arava ) PO Aktiv metabolit A77 1726 Hämmar nukleotidbiosyntes Dihydro-orotat dehydrogenas (DH-ODH) de novo pyrimidin biosyntes Relativt lymfocytspecifikt TDM Lång t 1/2
Dosering av immunosuppression Enligt protokoll Successiv dosreduktion tom 3 månader Immunosuppression på lång sikt (??) TDM CNI (takrolimus, cyklosporin) mtor-hämmare (everolimus, sirolimus) MMF (AUC) Leflunomid Enligt kliniskt förlopp Avstötning = för lite immunosuppression? Infektion, tumör = för mycket immunosuppression? Biverkningar Markör för graden av immunhämning saknas fn Enligt immunologisk effekt Rituximab CD19, CD20 ATG CD3, CD4 Enligt erfarenhet
Immunosuppression vid NTX Målvärde för tacrolimuskoncentration Månad LC-MS/MS <1 8 ng/ml 1-3 4-8 ng/ml >3 4 ng/ml CellCept AUC 95-190 µm*h
Immunosuppression vid NTX, ökad immunologisk risk Målvärde för tacrolimuskoncentration Månad LC-MS/MS 1 8-10 ng/ml 1-3 6-8 ng/ml >3 4-6 ng/ml CellCept AUC 95-190 µm*h
Biverkningar Vid misstanke om biverkningar Klinisk betydelse? Symptomatisk behandling? TDM Om avvikande koncentration Kontrollera om Compliance/adherence? GI problem (ex diarré) Interaktion (nya läkemedel, naturläkemedel) Transplantationsanamnes Rejektioner? Tecken på överimmunosuppresssion? Om dosjustering övervägs Skadligt för njurtransplantatet? Försiktiga dosändringar Noggrann uppföljning
Vanligt förekommande biverkningar TAC PTDM, hyperglykemi Njurpåverkan Tremor Diarré Sömnproblem Svettningar, vallningar CNS-påverkan (konfusion) CsA Njurpåverkan Hirsutism, gingival hyperplasi PTDM, hyperglykemi
Vanligt förekommande biverkningar MMF Diarré Ulcus, kolit Leukopeni, anemi AZA Leukopeni, anemi Vårtor Leverpåverkan
Vanligt förekommande biverkningar Kortison PTDM, hyperglykemi Osteoporos-peni Senrupturer Höftledsnekros Hudskörhet Synrubbning Psykisk påverkan (konfusion, mani, psykos) Övervikt
Vanligt förekommande biverkningar mtori Leukopeni, anemi, trombocytopeni Förhöjda blodfetter Proteinuri, ödem Alveolit, hosta, dyspné (pulmrtg) Munsår Allmän sjukdomskänsla Akne Artralgi
Interaktioner CNI Nya läkemedel Cytokrom p450 Ökade koncentrationer Ketokonazol, flukonazol, erytromycin, vissa HIV läkemedel Minskade koncentrationer Rifampicin, fenytoin, fenobarbital Livsmedel, naturläkemedel, hälsopreparat Grapefrukt Stjärnfrukt Gurkmeja Johannesört Andra?
Interaktioner MMF, MPA Om CsA sätts ut ökar MMF/MPA AUC ca 30% Dosen MMF/MPA behöver ev. minskas
Interaktion mtori Om CsA sätts ut kan koncentrationerna av ERL minska TDM
Immunosuppression Viktigt undvika För mycket immunosuppression Infektioner, tumörer, nefrotoxicitet För lite immunosuppression Rejektion Erfarenhet Försiktighet Noggrann uppföljning Immunologisk monitorering!!!!!!!!!!!!! (saknas)
Rejektion Behandling Akut cellulär SM 0,5 g x3 IV Thymoglubulin 1.5 mg/kg BW x4-10 IV Akut antikroppsmedierad SM, Thymoglobulin Aferes Plasmaferes Therasorb IVIG Rituximab (Mabthera) Eculizumab (Soliris)
Evidensdbaserad immunosuppression Arbete inom SLK (Stockholms läns läkemedelskommitté) Utarbetar rekommendationer för tillförlitlig och rationell läkemedelsanvändning Expertrådet för medicinska njursjukdomar Bästa tillgängliga evidens vid val av immunosuppression vid NTx http://www.janusinfo.se/ Klinisk, patientrelaterad frågeställning: Vilken immunosuppression ger bäst patient- och transplantatöverlevnad samt bäst njurfunktion på kort och på lång sikt efter njurtransplantation?
Specifika jämförelser och analyser Vilken kalcineurinhämmare? Takrolimus eller cyklosporin A? Vilken antimetabolit? Mykofenolat mofetil eller azathioprin? Kortisonsparande protokoll? mtor-1 hämmare? Everolimus och sirolimus Induktionsbehandling? Anti-IL2 receptor antagonister och antilymfocyt antikroppar (ALG/ATG) Kalcineurinsparande protokoll? Immunosuppression vid kronisk transplantatdysfunktion? Nya immunosuppressiva protokoll Belatacept Läkemedel och behandlingsprotokoll med effekt på antikroppsmedierad immunitet inklusive donatorsspecifika anti-hla antikroppar (DSA) Generiska läkemedel Takrolimus som doseras en gång dagligen
Immunosuppression på lång sikt? >1 år postoperativt I dagsläget saknas god evidens för att lämna bra rekommendationer i denna fråga De flesta studier rörande immunosuppression vid NTx fokuserar på korttidsresultat och pseudomarkörer (akut rejektion) Möjligheten till slutsatser rörande långtidsresultat, baserat på studier där utvärdering skett efter något enstaka år är naturligtvis begränsad.
Generiska läkemedel Byte till generiska immunosuppressiva läkemedel (takrolimus, mykofenolat mofetil) kan ske säkert Försiktighet för att undvika misstag och sammanblandningar (till exempel felaktigt expedierade preparat) är noggrann uppföljning nödvändig och inkluderar god patientinformation
IdeS EFFICACY AND PHARMACOKINETICS OF INTRAVENOUS ASCENDING DOSES OF IDES IN KIDNEY TRANSPLANTATION
Slut