info 3:99 Svenska RP-föreningen - söker bot mot ögonsjukdomen Retinitis Pigmentosa - Sid Innehåll 3 Välbesökt informationsdag i Göteborg 4 1999 års uppmuntringsstipendium 5 Var står forskarna idag? 11 Att leta efter nålen i höstacken 13 Nationellt forskningscentrum för näthinnesjukdomar 14 Synen åter med mikrochips i ögat 15 Avhandling om näthinnetransplantationer 17 Skall vi vägra Viagra? 19 På gång 20 Fortsatt inflöde i fonden Svenska RP-föreningen, Brukarhuset Box 11054, 100 61 Stockholm Telefon: 0751-40 46 00 Postgiro 62 21 08-9 Postgiro 24 75 19-2 (gåvor) Redaktör: Caisa Ramshage, tfn 08-644 79 91, caisa.ramshage@srpf.a.se Ansvarig: Leif Pehrson, tfn 08-790 88 01, leif.pehrson@srpf.a.se Hemsida: http://www.srpf.a.se
Våra informationsmaterial KLAVERTRAMP i RP-perspektiv heter en broschyr på 24 sidor, som dels tar upp en del medicinska och funktionella frågor och dels en del exempel på de grodor vi gör när vi ser som vi gör. Finns på svartskrift och kassett. Pris för medlemmar 25 kr, övriga 100 kr. VITAMIN A INFORMATION är en sammanställning på 22 sidor med 37 frågor och svar betr vitamin A-tillskott som långtidsbehandling mot Retinitis Pigmentosa. Finns på svartskrift och kassett. Pris för medlemmar 25 kr, övriga 100 kr. FÖREDRAG 95 är den föreläsning som professor Sven Erik Nilsson höll för föreningens medlemmar i maj 95. Den beskriver orsakerna till RP och den forskning som bedrivs, särskilt i Linköping. Finns på kassett. Pris för medlemmar 25 kr, övriga 100 kr. FÖREDRAG 96 innehåller professor Berndt Ehingers anförande vid föreningens möte i Lund 96. Den tar upp det senaste i forskningsväg. Finns på kassett. Pris för medlemmar 25 kr, övriga 100 kr. KORT OM RP är skriven av leg. optiker Annika Jonsson. Skriften, som är på 24 sidor i storstil, ger en bra nu-lägesbeskrivning. Texten innehåller en del medicinska ord och uttryck, varav många är välkända för oss retinitiker, men de förklaras även i ett separat avsnitt. Finns på storstil, kassett och diskett. Pris för medlemmar 25 kr, övriga 100 kr. RP - EN ÄRFTLIG HISTORIA Skriven av retinitiker för retinitiker och deras familjer. Den ställer alla de vanliga frågorna, och ger svaren kring RP och närbesläktade ögonsjukdomar. 32 sidor, storstil, kassett och diskett. Pris för medlemmar 25 kr, övriga 100 kr. MITT LIV En berg- och dalbana av Jörgen Forsåker. En självbiografisk skildring av hur det är att växa upp och leva med Ushers syndrom, dvs både hörselskada och RP. 60 sidor, storstil, kassett och diskett. Pris för medlemmar 50 kr, övriga 150 kr. HANDIKAPPERSÄTTNING FÖR OSS MED RP är speciellt anpassad för retinitiker. Skriften beskriver reglerna, tar upp begreppet Ledsyn, har en mall för att visa hur just din synförmåga ser ut och berättar om ansökningsblanketten och läkarutlåtandet, samt ger exempel på så kallade merkostnader. Den finns på storstil, 20 sidor, på kassett och diskett. Pris för medlemmar 25 kr, övriga 100 kr. Du beställer lättast genom att sätta in beloppet på postgirokonto 62 21 08-9. Ange vilka material du vill ha och på vilka medier samt naturligtvis ditt namn och din adress. Studiecirkelmaterial Synskadades Riksförbund, SRF, har i samråd med föreningen tagit fram två studiematerial om RP. Det första är ett faktamaterial om RP och det andra om hur det är att leva med RP. Båda materialen bör studeras i grupp. Telefon till SRF 08-39 90 00. -2 -
Välbesökt informationsdag i Göteborg av Leif Pehrson I Dalheimers hus i Göteborg anordnade föreningen, i anslutning till årsmötet den 29 maj, en informationsdag om RP. Dagen, som arrangerades i samarbete med SRF Göteborg och Göteborgs universitet, hade samlat ett hundratal deltagare. Lena Sjödell, som är ögonläkare vid Mölndals sjukhus, inledde med att berätta om RP och medicinska aspekter. Hon tog upp ögonsjukdomen ur patientens och ögonläkarens perspektiv. Hur yttrar sig sjukdomen och vilka konsekvenser den kan få. Theo van Veen, professor i zoologi vid Göteborgs universitet, gav oss en exposé över forskningen om retinala degenarationer (RD). Ordet retinal kommer från latinets retina som betyder näthinna. De vanligaste formerna av RD är retinitis pigmentosa (RP) och maculadegeneration (MD), som är en degeneration av gula fläcken. Theo kunde meddela att Wallenbergstiftelsen just i dagarna beslutat stödja svensk näthinneforskning med 15 miljoner kronor. Årets resestipendium på 5000 kr utdelades till forskaren Kristina Mieziewska PhD vid Göteborgs universitet. Kristina gav en rapp och rolig inblick i sin forskning. Vid årsmötet sköttes klubban av SRF Göteborgs vice ordförande Kjell Emanuelsson. Verksamhetsberättelsen för 1998 godkändes och styrelsens ledamöter beviljades ansvarsfrihet. Leif Pehrson, Vallentuna, omvaldes som föreningsordförande och Caisa Ramshage, Stockholm, som sekreterare. Nya i styrelsen är Anita Andersson och John Sundholm, båda från Stockholm, samt Tina Kärrberg från Göteborg. Svante Anderson, Uppsala, och Lars Görtz, Tyresö, som valdes vid förra årsmötet, kvarstår till årsmötet år 2000. Som ersättare omvaldes Tony Lindlöf, Lidingö; Lena Söderlund, Eskilstuna, och Lennart Cederblad, Karlskrona. Vid årsmötets avslutning framförde föreningens ordförande ett tack till de avgående styrelseledamöterna Rolf Klangebjer, Kaj Nordquist och Vijay Sharan samt ersättaren Ingela Grönqvist. Speciellt tackades Rolf för det, såväl kvalitativt som kvantitativt, stora arbete han nedlagt inom föreningen. Krister Inde, fri debattör och f d synpedagog, kåserade om hur det är att se dåligt men ändå må bra. Att försöka må bra trots att vi ser dåligt är -3 -
natuligtvis något som berör oss alla och Krister gav många tankeväckande exempel. Britt-Marie Wärmström, arbetsterapeut och forskarstuderande, berättade om det rehabiliteringsprogram för retinitiker hon utarbetat vid syncentralen i Göteborg. Vi kunde nu äntligen överlämna 1998 års uppmuntringsstipendium på 3000 kr till Britt-Marie, just för hennes rehabiliteringsprogram. Gunnel Lindö, arbetsterapeut, lärare och forskare, Göteborg, berättade om adaptationsstrategier, ett sätt att hantera RP. Hon berättade om sin studie av yrkesverksamma synskadade och vilka adaptionsstrategier de använder sig av. Ett tack till alla som framträdde och till arrangörerna. Det var en intressant dag som gav retinitiker och andra intresserade möjlighet att samlas och informera sig om forskning, klinisk undersökning och synrehabilitering. 1999 års uppmuntringsstipendium av Leif Pehrson Svenska RP-föreningen har beslutat dela ut 1999 års uppmuntringsstipendium på 3 000 kr till synpedagog Kerstin Wikström, Vindelns folkhögskola. I maj 1996 tog Kerstin Wikström initiativ till att samla ett 30-tal retinitiker från Västerbotten och Norrbotten till en RP-kurs på Vindelns folkhögskola. Medverkande var bland andra ögonläkaren Ola Sandgren och leg. optiker Per-Åke Östman från Umeå samt RPföreningens Rolf Klangebjer. Kerstin Wikströms initiativ har blivit en förebild för liknande träffar och kurser på andra håll. Det har lett till ett samarbete mellan andra folkhögskolor med synkurser, lands-tingens syncentraler, Synskadades Riksförbunds länsavdelningar och Svenska RP-föreningen kring ett stort antal träffar i andra delar av landet. För oss med RP betyder det oerhört mycket att få träffa andra med liknande problem och upplevelser. När nu retinitiker från Västerbotten och Norrbotten åter ges möjlighet att samlas på Vindelns folkhögskola 19-20 mars 99 vill vi uppmärksamma Kerstin Wikströms initiativ genom att tilldela henne årets uppmuntringsstipendium. -4 -
Var står forskarna idag? av professor Theo van Veen Jag är holländare och kom till Sverige 1968 alltså för mer än trettio år sen. Disputerade i Lund och fick en professur i jämförande anatomi i Göteborg 1991. Jag är inte läkare utan biolog och arbetar med grundforskning kring ljusreceptorernas utveckling och undergång. Grundforskningen är betydelsefull eftersom man undersöker de mekanismer som ligger till grund för sjukdomar. När vi vet vilka mekanismer som orsakar ljusreceptorernas celldöd kan man söka lösningar för att förhindra uppkomsten, fördröja sjukdomsförloppet och slutligen bota. Just nu är det en spännande tid eftersom vi står vid vändpunkten där grundforskningens resultat kommer att tillämpas i kliniska studier. Med andra ord så har 25 års internationellt samarbete inom grundforskning nu gett resultat i form av försök att förhindra ljusreceptorernas celldöd hos människor och till och med förbättra seendet för dem som har förlorat synen. Vilka basala steg måste tas för att kunna få fram behandling eller bot? 1. Först måste man utföra en noggrann klinisk evaluering och kategorisering av sjukdomen, sedan en genotyp bestämning som visar vilken gen som är ansvarig för sjukdomsförloppet. 2. Därefter studerar man sjukdomsförloppet i djurmodeller för att fastställa genens roll samt studerar på vilket sätt ljusreceptorcellerna skadas och dör. 3. Terapiformen och behandlingens effektivitet studeras i djurmodeller. 4. Först därefter begär man tillstånd för att få göra kliniska prövningar (på människor). Den kliniska prövningen görs i tre faser Fas 1 studier som bestämmer säkerheten av behandlingen Fas 2 studier som bestämmer effektiviteten av behandlingen hos ett mindre antal patienter Fas 3 studier som bestämmer effektiviteten av behandlingen hos ett stort antal patienter Det ligger alltså ett långt, mödosamt och tidskrävande arbete bakom varje behandlingsform. Retinala degenerationer är ett kontinuerligt spektrum av besläktade sjukdomar. Man kan jämföra det med regnbågens alla färger, där varje färg är en specifik sjukdom men alla färger är en del av regnbågen. Genetiskt är det bättre att använda termen retinadegeneration (RD) istället för retinitis pigmentosa (RP) eller maculadegeneration (MD, degeneration av gula fläcken). Ibland ger mutationer i en del av genen en specifik sjukdom och en annan mu- -5 -
tation i en och samma gen ger upphov till en komplett annorlunda sjukdom. Exempelvis mutation i ABCR-genen kan ge upphov till RP men också till Stargardt s sjukdom Alla retinadegenerationer leder till ljusreceptorernas disfunktion och celldöd. Vi vet nu att celldöden sker genom apoptosis. Apoptosis betyder programmerad celldöd, det är ett program som finns i alla celler och kan utlösas av vissa mycket specifika signaler. Cellen får en signal att begå självmord. Detta är en väldigt bra egenskap om man har t ex cancer, men inte så bra om man har en mutation i en ljusreceptorcell. Med dagens kunskap förs tankarna till att en behandling för en specifik typ av RD kan vara av generell betydelse för alla RD-typer, med andra ord, om man kan förhindra ljusreceptorcellerna från att dö i en viss typ av RD då hjälper det kanske också i andra typer av RD. Det finns nu vissa belägg för att så är fallet. Det är också därför som allt fler behandlingsformer fokuseras på att rädda och bevara ljusreceptorerna. Hur bär man sig åt om man vill utforma en terapi och vilka problem måste man ta hänsyn till? - Ärftlig variabilitet dvs recessiv, dominant och könsbunden nedärvning av sjukdomen. - Den molekylära variabiliteten. - Vävnadsspecifika uttryck. Är bara gener för ljusreceptorer inblandade eller finns det också gener i andra organ och vävnader som är påverkade? Det är därför viktigt att förstå arvsgången, men det viktigaste i formandet av en terapi är att förstå molekylärgenetiken hos varje sjukdomstyp och de cellbiologiska mekanismer som leder till celldöd. Den moderna molekylärgenetiken kring RD började egentligen bara för 9 år sedan genom att doktorerna Humphry, Drya och Bersson identifierade den första RD mutationen i den gen som kodar Rhodopsin. De flesta av de presumtiva behandlingarna baseras på genetiska kunskaper eller blir förbättrade genom cellbiologiska kunskaper. Det finns i dag nästan hundra kända mutationer i över 30 gener. Dessa mutationer kan var och en leda till en RD med olika kliniska fenotyper. Denna heterogenitet kreerar inte bara problem utan den är upphov till möjligheter. Olika mutationer i samma gen, exempelvis rhodopsingenen, kan ge olika kliniska bilder. Möjligheten består i att gen terapi med endast rhodopsingenen skulle bota alla de olika typer av RD som beror på en eller flera mutationer i rhodopsin genen. Många av RD:s mutationer är i en gen som bara uttrycks i ljusreceptorceller. Terapimöjligheten blir då att den kan utformas för bara en celltyp nämligen ljusreceptorn. Med genterapi kan man göra det genom att använda sig av ett ljusreceptorcellspecifikt promotorelement vilket styr bara en gen i ljusreceptorerna. Det betyder att genen inte kommer att vara aktiv i andra celltyper. För närvarande görs detta bara på försöksdjur. -6 -
I djurmodeller är det länge sedan känt, som hos RP-råttan, att ha ett fel i pigmentepitelet som ger upphov till retinal dystrofi. Man har nyligen kunnat påvisa att mutationer i åtminstone två olika gener (GRALPB och RPE65) kan orsaka RD. Genterapi med en RPE-cellspecifik promotor eller ännu bättre RPE-celltransplantation vilket blir en på sätt och vis naturligare terapiform, eftersom den defekta genen blir utbytt mot en ny. Terapimöjligheter finns i vissa fall genom diet, t ex i gyrat atrofi, som orsakas av en hög halt av ornithin i blodet. Ornithin finns naturligt i havre. Denna sjukdom orsakas av en mutation i den gen som bryter ner ornithin. En hög halt av ornithin dödar ljusreceptorerna. Man har redan påbörjat kliniska prövningar med en diet med låg ornithinhalt. Man har också påbörjat kliniska prövningar av genterapi med att fibroblaster som innehåller höga halter med enzymer som bryter ned ornithin, kan transplanteras / införas i vilken kroppsdel som helst, t. ex. i benet eller i armen. Härmed kan man sänka ornitinhalten i blodet och fördröja RD. Alltså, genom att veta vilken gen som orsakar sjukdomen, har 2 olika kliniska prövningar med helt olika angreppsvinklar utvecklats. Ovanstående behandlingsförsök har nu initierats i USA vid National Institutes of Health (NIH). Den viktiga frågan är: Hur kan vi skapa en generell behandlingsstrategi för de komplexa situationer som de olika typerna av RD innebär? Svaret är: Det kan vi inte, men genom att utforma -7 - många olika strategier som baseras på vår kunskap om näthinnans cell- och molekylärbiologi, kommer vi att kunna bota sjukdomar genom - genbyte (genterapi) - cellbyte, transplantation - elektroniska ljusreceptorer (protes). Alternativt kan man tänka sig att sakta ner sjukdomsprocessen med hjälp av farmakologisk behandling som - diet (gyrat atropfi) - vitamin A - nervöverlevnadsfaktorer som förbättrar cellens hälsa - celldödsfaktorer som stannar celldöden. Genbyte När defekten är känd kan man genom genetisk ingenjörskonst byta ut genen i den drabbade cellen. För detta använder man en vektor, som beter sig som en bärare och för den friska genen in i den sjuka cellen. Vektorer är för det mesta ändrade viruspartiklar. För närvarande söker man efter en vektor som kan överföra gener som överlever en längre tid. Behandlingsmöjligheter kommer, i och med att nya vektorer håller på att utvecklas, som ger mindre problem än de som används för närvarande. Metoden har visats vara vetenskapligt hållbar genom att den nu är etablerad i djurmodeller som används för genterapi. RP-musen är en modell för autosomalt recessiv retinitis pigmentosa. Musen visar en snabb ljusreceptorcelldöd och den genetiska defekten är känd. Mutationen är lokaliserad till stavarna. Genbyte har utförts på dessa möss och doktorerna Bennet och Farber har
fått (begränsade) resultat med genterapi på musmodellen för RD. Det finns en motsvarande mutation hos några patienter med RP. Replacement therapy torde fungera hos dem. Farmakologisk behandling Utvecklingen inom detta område har formligen exploderat under det senaste året. Denna behandlingsform har som uppgift att sakta in sjukdomsprocessen eller till och med stanna upp den helt och hållet. Oftast läker de inte orsaken till sjukdomen. Substanser som undersöks på deras verkningar kan man dela upp i två huvudgrupper: - stora proteiner som gör att nervceller överlever - små molekyler som vitaminer, antioxidanter etc. I naturen förekommande som vitamin A eller syntetiska antioxidanter. De stora klasserna av substanser som studeras nu är - neurotrophic factors (ämnen som har en positiv effekt på överlevnad av ljusreceptorer) som nervtillväxtfaktorer - antiapoptosiska substanser (som hindrar cellen att begå självmord). Det har framgångsrikt genomförts en stor klinisk prövning där det har visat sig att ett litet antal patienter har fått en dramatisk förbättring genom att inta vitamin A. Undersökningen har gjorts på 600 patienter under en 6 års period. Dr Berson och hans kolleger fann att sjukdomsförloppet var i genomsnitt 20% långsammare hos patienter som fick 15000 IE vitamin A palmitate. per dag. Blir då alla patienter hjälpta genom vitamin A behandling? Svaret är nej. Bara vissa av patienterna fick från hygglig till stor förbättring. Man blir inte helt botad av denna behandling. Gravida bör inte ta vitamin A, för det kan vara farligt för fostret. Har man leverproblem skall man inte heller använda det, då A vitamin i så stora mängder är toxiskt. För rökare ökar A vitamin risken för cancer. Det finns dock en sjukdom, Sorsby s fundus dystrofi, som är en ovanlig form av makula dystrofi, där patienterna enligt Dr Jacobsson fick en dramatisk förbättring av synen efter en kort vitamin A-behandling. Flera studier är dock nödvändiga för att fastställa om den höga dosen är ofarlig och att effekten kvarstannar en längre period. 1983 meddelade Dr Converse att somliga patienter med RP hade en lägre halt DHA i blodet. DHA är en fleromättad fettsyra som finns i hög koncentration i ljusreceptorernas yttre segment. Det anses att DHA är viktigt för receptorernas normala funktion. Det finns också en hundmodell med RP som har lägre DHA halter i blodet en vad hundar utan RP har. För närvarande forskar Dr Birch på en grupp patienter med x-bunden RP genom att tillföra extra DHA till dieten. Samtidigt studerar Drs Aguirre och Andersson hundmodeller genom att tillföra DHA i dieten. Resultaten av dessa undersökningar kommer snart och kan ge en fingervisning om DHA-tillskott fördröjer sjukdomsförloppet. I försök på djur med RP-liknande åkommor har det visat sig att flera substanser förhindrar att ljusreceptorn dör. Doktorerna Lavail och Stein- -8 -
berg har visat att en substans som kallas Axokine är effektivt på flera försöksdjur med olika typer av RD. Denna substans skall nu genomgå klinisk prövning fas1. Det finns dock ett antal andra substanser som är lika effektiva och som kan ha mindre bieffekter än Axokine. Cellbyte Experiment på människor och klinisk prövning genomföres i dag, med att genom celltransplantation ersätta förstörda ljusreceptorer. Doktorerna Milan och Dujan har visat att många celler i den inre retina överlever en lång tid efter att synen har försvunnit. Dessa celler formar en vävnadsplattform där transplantatet kan införas, vävnadsplattformen har förbindelse med hjärnan. Eftersom fler substanser har celldödshämmande effekter undersöker vi vilken substans som är bäst för en viss form av RD. De försök som gjordes med Axokine gav bästa resultat på djurmodeller som har PDE defekt. Andra neurotrofa eller apoptosis-hämmande substanser är kanske mera effektiva på andra former av RD. Det är alltså viktigt att känna till genotypen. Om man vet genmutationen kan man få en bättre behandling genom genetiskt riktad terapi. Det återstår dock en hel del frågetecken. Eftersom det handlar om stora molekyler som måste injiceras direkt i ögat och tillföras under en lång tid är inte injektioner så lämpliga. Därför arbetar flera forskningsprojekt med att genetiskt modifiera celler som, om de transplanteras i ögat, kan utsöndra den aktiva substansen och då slipper man att injicera. Den celltyp som man använder är pigmentepitelceller som har visat sig tåla transplantation. Det arbetas också med att få fram minipumpar som kan opereras in i ögat och som kan fyllas på från utsidan. -9 - Ingen transplantation med ljusreceptorer har hittills visat sig vara effektiv i djurmodeller för RD. Den transplanterade näthinnan växer utmärkt i ögat men problemet hittills har varit att den vägrar göra kontakter med värdnäthinnan. Professor Berndt Ehinger i Lund har kunnat påvisa en del kontakter i transplantat på kaninretina och dr Aramat i USA har rapporterat bättre morfologi genom att använda ett tunt avhyvlat lager av fotoreceptorer. Det görs stora ansträngningar att förbättra metoden och genom de framsteg som har gjorts med olika neurotrofiska faktorer, kan man se anknytningspunkter inom transplantationsområden. Transplantation av nervceller för att bota Parkinsons sjukdom har gjorts under en längre tid bl a i Lund. Det har nu visat sig att om man utsätter transplantatet, innan den transplanteras för anticelldödsfaktorer, så kommer cellerna att överleva bättre, längre och göra bättre kontakt. Elektroniska ljusreceptorer Vid RD dör ljusreceptorerna. De flesta av de övriga cellerna i näthinnan är dock relativt väl bevarade en längre tid. Detta gör det möjligt att implantera en elektronisk ljusomvandlare för att ersätta de försvunna ljusreceptorerna. För närvarande finns det 5 grupper i
världen, 2 i Tyskland och 3 i USA som gör sådana försök. En grupp i USA experimenterar även med att implantera en sensor direkt i hjärnan. Sensorn gör att det inte alls behövs några celler i näthinnan. Man har nått stora framgångar i de teoretiska aspekterna av elektroniska implantat och även i djurförsök. Jag hoppas klinisk prövning kan ske i snar framtid. Slutord Som det förhoppningsvis har framgått, är det utomordentligt viktigt att det finns djurmodeller tillgängliga inte bara för att studera degenerationens förlopp men också för att kunna studera behandlingsformer. Forskningen i dag inriktar sig mycket på att hitta behandlingsformer och förbättra de terapier som fungerar på försöksdjur, men som måste finslipas för att med säkerhet kunna användas hos människor. Vi i Göteborg arbetar framgångsrikt med en retinakultur i vilken vi kan testa alla de nya substanserna och utvärdera effektiviteten i att förhindra celldöd. Vi har kunnat visa att det finns förbättringar att göra genom att använda flera av de aktuella substanserna i olika kombinationer. Den organkultur som vi har utvecklat är unik och forskningen finansieras delvis av Foundation fighting blindness i USA och delvis med medel från NFR i Sverige. Europeiska forskargrupper har kontaktat oss för att samarbeta kring undersökningar av apoptoshämmande faktorer i odlingen. Även läkemedelsföretag så som Ciba Geigy, ingår i den gruppbildning som nu tillsammans med oss söker pengar från EU. En mycket positiv sak är att genom forskningssamverkan i Europa, med 30 olika laboratorier, kommer den synergistiska effekten patienterna tillgodo. Jag är optimistisk om att i en nära framtid kommer flera kliniska prövningar att visa att det går att, om inte ännu att bota så i alla fall bromsa förloppet som leder till celldöd och därmed blindhet. Beträffande utvecklingen och resultaten av synproteser och transplantationer är förhoppningen om framsteg också stor men i ett längre tidsperspektiv. Man kan naturligtvis inte köpa forskningsframgångar men man kan göra förutsättningarna för forskningsframsteg bra, och detta görs på flera håll i världen. Bl a satsar Tyska staten stora belopp för utveckling av synproteser. Vi har i dagarna fått veta att Wallenbergstiftelsen har beviljat medel för ett retinacenter, som skall finnas i Lund. Vi i Göteborg, är medverkande i detta projekt och har redan under flera år haft samarbete med Lund. Det beviljade anslaget kommer att fördjupa vårt samarbete ytterligare och att bidra till att vi kan samordna forskningen för att nå optimala resultat. -10 -
Att leta efter nålen i höstacken av forskaren Kristina Mieziewska Jag forskar på näthinnedegenerativa sjukdomar vid Zoologiska Institutionen, Göteborgs Universitet. Som zoolog har jag en grundutbildning i biologi. Inriktningen mot ögon kom genom att jag började som doktorand på Zoologiska Institutionen i Lund. Där arbetade många med neurobiologi och syn. Jag har studerat näthinnedegenerationer hos djur i flera år, speciellt hos hund och mus. Jag vill tacka er för inbjudan till årsmötet samt för resestipendiet som jag fick av er. Det kommer att användas till att resa till den årliga ögonkonferensen ARVO i Florida nästa år. Det är Det Stora Mötet för ögonläkare och forskare med över 8000 deltagare från hela världen. Där redovisas allt som hänt under det gångna året. Den forskning som man som utomstående oftast kommer i kontakt med är den kliniska, eller applicerade, forskningen där man går in och påverkar näthinnan på ett specifikt sätt, med en kemisk substans eller med operativa ingrepp. Jag tänkte ta er med in i laboratoriet för att visa vilka problem jag försöker att lösa. Det är det lilla, det enkla, det som vi inte vet än, det oförutsägbara. Jag arbetar med att utöka den grundläggande kunskapen om näthinnan. Jag vill veta hur det fungerar. Jag undersöker näthinnans celler genom att ställa frågorna: vad är det som sker, hur sker det, när och varför, och sedan; hur kan jag påverka detta? Samma frågor ställer jag när jag undersöker den sjuka näthinnan. En förutsättning för att veta när något är fel är att veta när det är rätt. Därför måste jag först veta vad som är normalt. För än så länge vet vi inte allt om hur näthinnan fungerar normalt, därmed är det också svårt att förstå allt som händer i den sjuka näthinnan, för att inte tala om när vi försöker påverka den med våra ingrepp. Många av mina problem är av praktisk natur. Även om man oftast har en klar bild över vad man vill med en studie är det som att leta efter nålen i höstacken. Även om du skaffar dig en magnet visar det sig att nålen är gjord av icke-magnetiskt material. Låter du en ko äta bort höet äter hon naturligtvis upp nålen också. OK, tänker du, den kommer väl ut i andra änden, men det gör den inte Mitt arbete innehåller många långa problem av oklar natur. Månader av problemlösning och felsökning föregår korta stunder av insikt och klarhet. Jag har dock åratals samlad kunskap om näthinnan att luta mig mot. Vi som forskar är många och när vi alla säger att det är sannolikt att det är på detta viset Så är det så. I alla fall med största sannolikhet. Säkrare än så får vi inte vara. Det finns inget facit. Det är den stora utmaningen. -11 -
Jag berättade att jag arbetar med det enkla. Jag skall förtydliga mig själv med att säga att jag försöker strukturera det komplicerade, det nya, eller obegripliga. Jag kan studera ett visst protein eller en händelse. En händelse är till exempel när ljus träffar fotoreceptorer. Händelsen kan inbegripa ett stort antal olika molekyler som gör olika saker. Vad jag än studerar måste jag ha redskap så att jag antingen kan markera eller isolera det som jag letar efter. Jag använder till exempel antikroppar, samma som vi har i vår kropp för att bekämpa virus och bakterier. Jag har antikroppar som fäster på de proteiner jag vill hitta. På antikropparna har jag sedan fäst stora molekyler som man lätt upptäcker. Allting som händer i näthinnan har en orsak och ett syfte. Problemet är att det händer så mycket hela tiden. Med sådana redskap som antikroppar kan jag ta fram bara det som jag vill se just nu och ignorera resten. Jag studerar bland annat ett nytt protein som kan vara utsöndrat av en cell för att cellen vill påverka sin eller andra cellers utveckling i en viss riktning. Proteinet är troligtvis ett meddelande. Jag försöker reda ut vad meddelandet innebär. Just nu arbetar jag med möss men jag har även studerat hundar med näthinnedegenerationer. I vissa hundraser märks inte problemen förrän bäraren varit i avel ett antal år. Dessa näthinnedegenerationer hos djuren är spontant uppkomna. Det kan ju vara intressant att veta att djuren drabbas av liknande problem som vi människor även när det gäller ögonsjukdomar. Vi kan då studera dessa djur för att förstå vad som händer vid RP. Våra möss är visserligen inavlade för att behålla sin ögonsjukdom, men de är friska och pigga. Djuren är förutsättningen för att vi skall kunna öka vår kunskapsnivå. Mössen reproducerar sig fort, de får en kull ungar på 21 dagar och kan få ungar året runt. De hjälper mig att kartlägga vissa händelseförlopp som innefattar det ovannämnda proteinet. Jag studerar vad som händer i sjukdomen innan fotoreceptorn dör. Fotoreceptorns utveckling i den lilla musungen följer ett genetiskt program där en liten felaktighet får stora konsekvenser. Hela den fortsatta utvecklingen stoppar och fotoreceptorerna dör. Även om den genetiska defekten är känd så är vägen mellan den och celldöden delvis okänd. I denna undersökning så är frågan när väldigt viktig eftersom både utveckling och degeneration är genetiskt definierade i tid och rum. Allt sker i en korrekt ordningsföljd. När talar om för mig vad som kommer före och efter - orsak och verkan. Min forskning är en byggsten i den samlade kunskapen, den applicerade forskningen och nyttan. Målet är att besegra denna ögonsjukdom. Ni är välkomna att höra av er om ni vill veta mera detaljer om mitt arbete. -12 -
Nationellt forskningscentrum för näthinnesjukdomar i Lund av professor Berndt Ehinger Knut och Alice Wallenbergs stiftelse har den 25 maj 1999 beslutat ge 15 miljoner kronor i bidrag till bildandet av Wallenberg retinacentrum, Nationellt forskningscentrum för degenerativa sjukdomar i ögats näthinna. Projektet leds av professor Berndt Ehinger vid ögonkliniken i Lund. Grå starr (= grumlingar i ögats lins) och operationer mot grå starr har väckt mycket stort intresse för ögonsjukvård de senaste 10-20 åren. Framstegen har varit stora, och har varit till mycket stor glädje för framför allt personer i 65-årsåldern och äldre. Problem i ögats och näthinnans nerver är väl så vanliga, men har uppmärksammats mindre, kanske därför att det inte funnits bra behandlingar för dem. Just därför har vi länge arbetat med dem, och därtill också för att de drabbar människor redan i unga år, tjugo- eller trettioårsåldern. Forskning på nerver och nervers funktion har dessutom gamla och mycket ärorika traditioner i Lund som vi gärna vill försöka föra vidare. Jag tycker det är synnerligen glädjande att Wallenbergsstiftelsen nu sett behoven och möjligheterna till utveckling av läkekonsten också i ögats bakre delar, i nerverna. Det är en fin satsning till patienters glädje, inte minst för dem som är unga och i aktiv ålder. Säkert är det också i någon mening rättvist att det nu är deras tur att känna förhoppningarna växa en smula. Det är ju de äldre som har kunnat glädja sig åt framgångarna med gråstarrsoperationerna de senaste decennierna. Vi är fyra huvudintressenter i projektet. Professor Theo van Veen är naturvetare (zoologi) i Göteborg och specialist på de ljuskänsliga tapparna och stavarnas utveckling och ämnesomsättning. Han har länge samarbetat med oss på ögonkliniken i Lund och kommer nu att utvidga detta. Docent Kjell Johansson är också zoolog och arbetar på ögonklinikens forskningslaboratorium i Lund. Han har specialiserat sig på hur nervceller skickar signaler till varandra när de styr varandras ämnesomsättning, utveckling och underhåll. Docent Sten Andréasson är ögonläkare i Lund och specialist på elektriska undersökningar av hur näthinnan fungerar på patienter. Tillsammans med kemister och ögonläkare i både Lund och många andra länder över hela världen skapar han bättre metoder att precis kunna peka på var i det biokemiska maskineriet det är som felet sitter när näthinnan förtvinar. Det finns många hundra tänkbara olika ställen. Första förutsättningen för att kunna besegra en fiende är att man vet var han finns brukar man ju säga, och man kan säga det är den positionsbestämningen docent Andréasson sysslar med. Själv är jag (Berndt Ehinger) ögonlä- -13 -
kare med neurobiologisk grundutbildning och har sysslat med näthinnans byggnad, nervceller och signalsystem i över tre decennier. Pengarna från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse är tänkta för både utrustning och drift av laboratorier vid Universitetssjukhuset i Lund liksom för utbildning av nya ögonforskare. Vi kommer att arbeta både med ren grundforskning och med tillämpad forskning på patienter, och detta tycker vi är mycket viktigt. Grundforskningen har nämligen kommit mycket långt, men det finns en flaskhals att komma igenom när kunskapen skall ut i praktisk tillämpning. Vi tror vi kan vara pådrivande i den flaskhalsen eftersom vi har både grundforskare och kliniskt verksamma läkare i laget. Jag ser anslaget som starthjälp för att få igång forskning som leder till att nya behandlingsmetoder för tidigare inte behandlingsbara sjukdomar kommer att utvecklas, nämligen mot olika degenerationer av näthinnan. Vi kan i Lund glädja oss åt möjligheten att koppla avancerad forskning med framstående kliniskt arbete vid ett ryktbart sjukhus. Näthinnan i ögat kan liknas vid filmen i en kamera. Näthinnan sitter i bakre delen av ögat och fångar upp ljuset som faller in genom linssystemet i ögats främre delar. I näthinnan omvandlas ljuset till nervsignaler som leds i hjärnan via synnerven. Näthinnan är ett högt specialiserat organ som ofta degenererar. Man räknar med att var tretusende invånare i Sverige är drabbad. Detta gör att detta är bland de allra vanligaste orsakerna till synskada på människor i arbetsför ålder. Tar man med åldersberoende degeneration av näthinnans gula fläck blir siffrorna ännu mycket högre. Bortåt var fjärde eller var femte av oss kommer att förlora läsförmågan på grund av problem med gula fläcken de sista åren av vår levnad, en mycket hög siffra. Någon riktigt bra behandling finns ännu inte, men den mycket snabba utvecklingen av kunskaper om hur nerver i näthinnan fungerar har lett till att jag vågar börja tro att bra behandlingsmetoder kan komma fram inom inte alltför orimligt lång tid, kanske redan om några år, inte genast alltså, men ändå inte så långt bort att det verkar alldeles hopplöst. Synen åter med mikrochips i ögat referat av Maud Sandström Enligt en artikel i Illustrerad Vetenskap nr 6:99 har femton blinda personer fått uppleva det otroliga att de från att se ingenting, nu kan registrera ljus och se enkla former som siffror, bokstäver och enkla figurer. Det är forskare från Johns Hopkins University i Baltimore, USA, som fått de epokgörande forskningsresultaten. Metoden går ut på att operera in ett microchips i ögat. Chipset tar emot signaler från en liten kamera, som byggs in i ett par glasögon. Metoden kan bara användas på blinda, vars stavar och tappar i näthinnan förstörts, men vars synnerv är intakt. Dett gäller t ex vid RP. Chipset ersätter de förstörda syncellerna och sänder signalerna vidare till synnerven, varifrån beskedet går vidare till hjärnans syncentrum. Forskarna hoppas kunna utveckla tekniken för praktiskt bruk inom fem år. -14 -
Avhandling om näthinnetransplantationer Den 16:e april i år framlade Rajesh Kumar Sharma, MD, DO, MS, Lic. Med. Sc. sin avhandling i Lund angående näthinnetransplantationer. Avhandlingen har titeln Retinal Transplants: Growth Differentiation Integration Organization and Survival. RP-föreningen gratulerar Rajesh och önskar honom lycka till i sin framtida forskning. Nedan föjer ett populariserat sammandrag av avhandlingen: -15 - Gruppen ärftliga degenerativa näthinnesjukdomar är en viktig orsak till blindhet världen över. Man har uppskattat frekvensen till 1 på 3 4000 vilket motsvarar omkring 1,5 miljoner människor i världen som helhet. Den vanligaste orsaken till en sådan sjukdom är ett fel i en gen för ett funktionellt eller strukturellt protein. Mer än hundra sådana gendefekter är kända idag, och antalet ökar kontinuerligt. I vissa av dessa sjukdomar är det exakta biokemiska felet känt vilket möjliggör en specifik terapi, men endast ett fåtal patienter är drabbade av en sådan sjukdom. För de flesta av sjukdomarna saknas effektiv terapi. Senare tids forskning har emellertid öppnat nya möjligheter, till exempel genom att placera en frisk gen i arvsmassan, genom att kontrollera oönskade effekter av den sjuka genen, eller genom att ersätta de felaktiga cellerna genom transplantation. En svårighet i utvecklandet av specifika behandlingar av degenerativa näthinnesjukdomar är att varje felaktig gen kräver sin egen unika behandling. Därför försöker man istället utveckla ospecifika antidegenerationsbehandlingar. I detta sammanhang har man undersökt tillväxtfaktorer, som är ämnen som nervcellerna själva använder för sin utveckling och överlevnad. En annan forskningslinje är att försöka påverka apoptosen, som är den process som slutligen orsakar nervcellernas död i degenerativa näthinnesjukdomar. En tredje väg är att försöka ersätta de sjuka cellerna genom transplantation av friska näthinneceller, något som redan har prövats på människor. Dessa initiala transplantationsförsök har givit intressanta resultat, men också visat att mera experimentellt arbete återstår innan man kan gå vidare. Huvudsyftet med denna studie var att bättre förstå tillväxten, utvecklingen, integrationen, organisationen och överlevnaden av näthinnetransplantat, med förhoppningen att så småningom kunna utveckla näthinnetransplantation till en kliniskt användbar behandlingsmetod för degenerativa näthinnesjukdomar såsom retinitis pigmentosa. Omogen näthinna överlever en transplantation bra men utvecklas inte helt normalt. Till exempel så utvecklas cellerna i små bollar, så kallade rosetter,
och även om många givarnäthinnor transplanteras tillsammans så förblir transplantatet litet. Den transplanterade näthinnan utvecklar bara ett fåtal förbindelser med värd-näthinnan, och transplantatet får svårt att förmedla nervsignaler till värden på rätt sätt. På många patienter måste transplantatet överleva i värdögat mycket länge, men näthinne-transplantatets förmåga till långtidsöverlevnad är inte känd. Denna studie adresserar en del av dessa problem. För att undersöka varför näthinnetransplantatens tillväxt är begränsad jämfördes celldelningen i näthinnetransplantat med celldelningen i normal näthinna med syfte att se om transplantatcellerna betedde sig onormalt. Med immunohistokemi identifierades ett protein (Ki-67) som finns enbart under celldelningen. Transplantatceller visar därvidlag samma mönster som normal näthinna, men delar sig inte lika frekvent. Dessutom delar sig gliaceller (stödjeceller) kraftigt i gränsen mellan värd och transplantat. Kväveoxid (NO) spelar en roll i synapsutvecklingen i centrala nervsystemet. För att undersöka om transplanterad näthinna bibehåller sitt normala utvecklingsmönster jämfördes kväveoxidsyntasförekomsten (ett enzym som bildar kväveoxid) i transplantat med normal näthinna. Inga skillnader kunde påvisas. Vidare kunde långa cellutskott innehållande kväveoxidsyntas påvisas i rätt cellager (det inre plexiforma cellagret) i värdnäthinnan, vilket visar att transplanterade näthinneceller kan nå fram till värdnäthinnan och kanske även utveckla cellkontakter på rätt ställe. För att utveckla en metod för att få rosettfria näthinnetransplantat och för att jämföra dess utveckling på olika transplantationsplatser transplanterades stora bitar embryonal kanin-näthinna epiretinalt och subretinalt på vuxna kaninögon med en ny transplantationsteknik. Detta gav transplantat som var rosettfria utom på platser där givarnäthinnan hade skadats under transplantationen. Vidare utvecklades transplantaten bättre subretinalt än epiretinalt. I kliniska situationer måste transplantaten överleva under mycket lång tid. Därför studerades långtidsöverlevnaden i transplantaten (upp till 2 år). Nervceller överlever i vissa transplantat även om gliaceller ibland tar överhanden. Fotoreceptorer överlever bara om de får god kontakt med pigmentepitelet. Som tidigare påpekats så utbildar transplantaten förbindelser med värdnäthinnan. Det är viktigt att åtminstone den inre delen av värdnäthinnan fortsätter att fungera och har kvar förmågan att ta emot förbindelser från transplantatet. Våra observationer visar att även om den yttre delen av värdnäthinnan (som har kontakt med transplantatet) degenererar, så fungerar fortfarande den inre delen och har kvar sin förmåga att ta hand om signaler från transplantatet. -16 -
Skall vi vägra Viagra? IRPA:s vetenskapliga råd gjorde i juni 1998 ett uttalande om Viagra. Svante Anderson har med benäget bistånd från professor Berndt Ehinger översatt och bearbetat texten. Synstörningar observerade efter intagande av Viagra - särskilt vid näthinnedegeneration: Hur skall de tolkas? Sildenafilcitrat (Viagra, Pfizer) är en ny medicin, Sedan hösten 1998 är den registrerad i hela Europa. Medicinen är ämnad för patienter som lider av erektionsstörning. Den verkar genom att blockera nedbrytningen av cykliskt guanosinmonofosfat (cgmp) som produceras i den glatta muskelvävnaden i corpora cavernosa i penis som svar på sexuell stimulation. Med relativt hög sannolikhet leder Viagra till förlängd och starkare erektion hos patienter med erektionsstörning. Några patienter klagat över huvudvärk, ökat perifert blodflöde (som yttrar sig som rodnad i skinnet), illamående, och nästäppa när de använt medicinen. Två till tre procent av patienterna drabbas av milda och övergående synstörningar vid den rekommenderade dosen på 50 mg. De får ökad känslighet för starkt ljus, förändringar i sin färguppfattning, och de ser blå kanter runt föremål. Vid den maximala rekommenderade dosen på 100 mg får 10% av patienterna sådana biverkningar. Höjs dosen till 200 mg, dvs. över den rekommenderade maxdosen, får 45% av patienterna dessa synstörningar. I USA noteras det på bipacksedeln i tablettförpackningen: En minoritet av patienter med ärftlig Retinitis Pigmentosa (RP) har en genetisk defekt i fosfodiesteraset i sin näthinna. Det finns inga undersökningar som dokumenterar effekterna av Viagra på patienter med RP. Därför bör Viagra användas endast med försiktighet av dessa patienter. I Europa har CPMP angivit att Viagra inte skall användas på patienter med ovanliga degenerativa ärftliga tillstånd i näthinnan då det inte finns några kliniska data för bedömning av skadlighet för dessa patienter. Vilka slutsatser bör man dra från dessa upptäckter? Den aktiva substansen i Viagra är en fosfodiesterasinhibitor. Detta är också ett nyckelenzym i ögat. En något modifierad form (fosfodiesteras typ 6) är nödvändig för att omvandla ljus till en elektrisk signal. I fotoreceptorernas yttersegment ökar halten av aktivt fosfodiesteras när de träffas av ljus. Detta leder till en minskning av cykliskt GMP, vilket har till uppgift att hålla natriumkanalerna i membranet i dessa yttersegment öppna i mörkret. Detta leder i sin tur till en stängning av natriumkanalerna och insidan av cellen blir negativt laddad i förhållande till cellens utsida. Detta leder till att koncentration av syncellens transmittorsubstans (glutamat), vilket leder till en elektrisk signal och ett synintryck. -17 -
Även om Viagra påverkar halten av phosphodiesterase i ögat 10 gånger mindre än i könsorganen (som har fosfodiesteras typ 5) så leder det ändå till en förändring av fotoreceptorernas känslighet och därmed till de synstörningar som beskrivits ovan. Experiment med andra fosfodiesterasinhibitor hos människor (Zrenner et al., 1998, Schneider & Zrenner, 1987) och i djurögon (Schneider & Zrenner, 1985, 1986) visade en speciell effekt på elektroretinogrammet, som är ögats elektriska svar på ljus. Det observerades också störningar av färguppfattningen med en stark påverkan på blåkänsliga tappar och deras samverkan med rödoch grönkänsliga tappar. Å andra sidan så har Sildenafil noggrant undersökts av Pfizer med avseende på dessa effekter i flera vetenskapliga studier. En koncentration på 1 µmol, vilket motsvarar 40 gånger den rekommenderade dagliga maxdosen, resulterade i en ökning av svarets fördröjning och en minskning av dess storlek i stavelektroretinogrammet i isolerad genomspolad näthinna. En dos som motsvarade 40 gånger den rekommenderade maximala behandlingsdosen ökade på samma vis svarets fördröjning och minskade dess storlek i stavelektroretinogrammet på sövd hund. Effektens halveringstid var 2 timmar. Hundar som behandlats i 12 månader och råttor behandlade i 2 år med dessa höga doser (40 till 60 gånger den rekommenderade dosen) visade inga i mikroskop påvisbara effekter på näthinnan. I försöken inför registrering togs elektroretinogram på några i en särskilt studerad grupp av 31 patienter som tog Viagra (observera - ERG gjordes på endast 8 individer; på alla de 31 individerna gjordes en eller flera av de beskrivna synfunktionstesterna, men ERG gjordes inte på dem alla). Synfält, kontrastkänslighet, synskärpa och färguppfattning testades också. Med den rekommenderade dosen Viagra kunde inga effekter på elektroretinogrammen påvisas. På grund av det lilla antalet patienter i denna studie är dock resultaten inte tillräckliga för att medge att man skall kunna dra några slutsatser. I en större icke maskerad ettårig studie rapporterade 60 av 435 patienter synstörningar, vilka för det mesta började inom 2 timmar efter första intagandet av medicinen och varade mindre än 8 timmar. Endast 3 av dessa 60 patienter kände sig subjektivt begränsade i sin verksamhet på grund av dessa störningar. Allt som allt så har mer än 2000 patienter till dags dato (6 juni 1998, övers. anm.) behandlats i mer än 1 år. Tillbuden av synstörningar ökade inte med fortsatt exponering. De verkar vara en biverkan till den önskade effekten på ett annat organ som hos normala, friska patienter (liksom också hos diabetiker) behandlade i 1 år med den rekommenderade dosen inte tycks ge upphov till skador i ögat. Hur som helst bör man vara försiktig vid vissa ögonsjukdomar. Patienter med en ärftlig form av näthinnedegeneration av typ Retinitis pigmentosa lider av förändringar i de yttre segmenten hos fotoreceptorerna. Inom den här gruppen av patienter finns en stort antal som har ett fosfodiesteras med en förändrad beta eller alfa-del som leder till näthinnedegeneration under -18 -
loppet av flera tiotals år. Det finns inga data om effekten av Viagra på yttersegmenten hos syncellerna i denna grupp patienter. Då det verkar troligt att Viagra påverkar dessa enzym som är förändrade hos patienter med retinitis pigmentosa, uppmanas tillsvidare patienter i USA med denna sjukdom att använda försiktighet vid bruk av Viagra. De Europeiska granskande organen tycker att dessa patienter inte skall få Viagra förrän det finns bättre möjligheter att bedöma riskerna för patienter i denna grupp. - Vi vill att ni skall känna till detta innan ni drar era egna slutsatser. Emellertid bör patienter med ärftlig form av näthinnedegeneration som får recept på Viagra kontakta sin ögonläkare om de får synstörningar och diskutera dessa oönskade symptom. Om möjligt bör de få upprepade elektroretinogram gjorda eftersom det inte finns några undersökningar som berör säkerheten hos Viagra vid dessa näthinnesjukdomar. IRPA rekommenderar patienter som lider av ärftlig näthinnedegeneration att inte ta VIAGRA tills relevanta undersökningar på denna patientgrupp blir tillgängliga. På gång Lördag den 21 augusti RP-gruppen i Västmanland träffas i Västerås. Då kommer vi att förutom att arbeta med kursmaterialet, få vägledning i djupavslappning och meditation. Vår vägledare blir Håkan Lindqvist. Hösten 99 Den tredje lokala RP-träffen i Västerbotten. Efter Umeå och Skelefteå kommer nu turen till retinitiker bosatta i inlandet. Platsen blir givetvis Lycksele. Vill du veta mer kontakta Åke Burvall tel. 0910-167 34. Fortsatt inflöde i fonden av Lars Görtz Fram till början av juni hade medlemmarna bidragit med 76 800 kr till föreningens forskningsfond. Därmed har vi nått målet att under året få in 75 000 kr till fonden. Men det behöver inte stoppa där! Ett stort tack till alla medlemmar som bidragit hittills under året och till er som kommer att bidra under resten av året. -19 -
Returadress: Svenska RP-föreningen Brukarhuset Box 11 054 100 61 STOCKHOLM FÖRENINGSBREV Återsändes därför att adressaten är okänd adressaten har flyttat ny adress är: BEGRÄNSAD EFTERSÄNDNING. Vid definitiv flyttning, återsänd med uppgift om nya adressen. Glöm inte Ditt bidrag till vår forskningsfond, postgiro 24 75 19-2. Utgivningsplan för RP-info under 1999 Nr 4 Nr 5 20 september 20 november RP-info utkommer på storstil, kassett och punktskrift. Tala om önskemål om ändrat läsmedium eller adressändring på tel nr 08-756 9000. Manusstopp för nr 4:99 är den 1 september 1999. Tryck KTH, Högskoletryckeriet, Stockholm 1999