Förväntat godkännande I början av hösten 2017.

Biotin () (Qizenday, Cerenday) vid progressiv MS En preliminär bedömning Datum för färdigställande av rapport: 2017-04-19 Datum för leverans: 2017-05-24 Denna bedömningsrapport är utformad för att ge en bild av ett kommande läkemedels eller ny indikations potentiella värde och dess sannolika konsekvens för sjukvården. Rapporten är inte en läkemedelsvärdering utan ett tidigt underlag ämnat för landstingens förberedelser. Informationen om ett nytt läkemedel är vanligen begränsad innan det godkänts och slutsatserna som dras i detta dokument måste därför betraktas som preliminära. Rapporten gäller vid den tidpunkt den skrevs och revideras inte. Komplettering sker dock vad gäller viss regulatorisk information, såsom godkännandedatum för läkemedlet. Den tidiga bedömningsrapporten tas fram av 4-länsgruppen (VGR, SLL, RÖ och RS) på uppdrag av SKL. Bedömningsrapporten är främst ämnad för läkemedelsstrategiskt arbete i Sveriges regioner och landsting. Om annan organisation önskar tillgång till materialet ska denna kontakta koordinatorn (Anna Bergkvist Christensen) i Region Skåne. Rapport Allmänt om substansen (Qizenday, Cerenday) från MedDay Pharmaceuticals Paris, Frankrike, består av högdoserat biotin (vitamin B7) [1-3]. De doser som används är 10 000 gånger högre än det rekommenderade dagliga intaget i USA (nordiska rekommendationer saknas) [2, 4]. Biotin är ett koenzym för flera karboxylasenzymer involverade i glukos- och aminosyremetabolism samt vid syntes av fettsyror. Den föreslagna verkningsmekanismen för högdoserat biotin vid MS är dels en aktivering av acetylcoa-karboxylas (det hastighetsbegränsande enzymet i fettsyrasyntesen) som krävs för myelinreparation, samt en aktivering av citronsyracykeln med ökad energiproduktion, som skyddar mot axonal degeneration [5]. Möjlig indikation är icke-aktiv primär och sekundär progressiv multipel skleros (MS). I den mest omfattande studien användes biotin som kapsel i doseringen 300 mg/dygn [2]. Förväntat godkännande I början av hösten 2017. Kliniskt behov och patientpopulation Multipel skleros (MS) är en kronisk inflammatorisk sjukdom där olika delar av centrala nervsystemet (CNS) drabbas av återkommande, spridda inflammatoriska förändringar som resulterar i ärrbildning, skleros. Orsaken till MS är ofullständigt klarlagd och både miljöfaktorer och genetiska riskfaktorer har identifierats. Mycket tyder på att sjukdomen är autoimmun. Låg solljusexponering och vitamin D-status, infektion med Epstein-Barrvirus, cigarettrökning och övervikt är andra riskfaktorer. MS-debut sker vanligen mellan 15 och 60 års ålder men kan förekomma även hos barn och äldre. Sjukdomen är vanligare hos kvinnor (2:1). Runt 17 500 personer beräknas leva med MS i Sverige idag och cirka 1 000 personer insjuknar varje år [5-8]. För MS-diagnos krävs att patienten uppvisar karaktäristika för en inflammatorisk demyeliniserande sjukdom med spridning i tid (skov vid olika tidpunkter) och rum (olika delar av CNS). Innan MS-diagnos ställs så talar man om kliniskt (symtom) eller radiologiskt (MR-fynd) isolerat syndrom. 1

Vanligen debuterar sjukdomen med ett skov och majoriteten av patienter har skovvis förlöpande MS i början av sin sjukdom. Ett MS-skov definieras som en episod av neurologisk försämring med duration längre än 24 timmar som inte kan förklaras av annan orsak. De neurologiska symtomen kommer subakut, under några timmar, dagar eller veckor och avklingar typiskt över några veckor till månader. Tidigt i förloppet dominerar inflammatoriska mekanismer medan neurodegenerativa processer får större betydelse senare i förloppet [6-9]. MS delas vanligen in i följande typer: skovvis MS (relapsing-remitting, RRMS), med återkommande skov sekundärprogressiv MS (SPMS) hos patienter med tidigare skovvisförlöpande sjukdom som får successiv försämring utan identifierbara skov primärprogressiv MS (PPMS) där sjukdomen redan från början leder till successiv försämring utan identifierbara skov progressiv skovvis MS (progressiv relapsing MS, PRMS), med skovvis förlöpande sjukdom där patienten dock inte återhämtar sig mellan skoven Totalt finns ca 17 500 individer i Sverige som har MS-diagnos. Enligt en färsk publikation baserad på det svenska MS-registret så uppskattas 59 % (10 300) ha RRMS, 31 % (5 400) SPMS, 9,3 % (1600) PPMS och 1,4 % (240) PRMS, se diagram nedan [10]. Eftersom inflammation är vanligast tidigt i förloppet varierar andelen individer med inflammatorisk aktivitet bland både primär- och sekundärprogressiv MS. Hos individer under 50 år har uppskattningsvis hälften inte längre någon inflammatorisk aktivitet medan den andelen ökar till cirka 3/4 i gruppen över 50 år. Om biotinbehandling skulle godkännas för behandling av progressiv MS utan inflammatorisk aktivitet (vilket speglar den studie som visat någon effekt) skulle en ganska stor andel av patienterna med MS kunna vara aktuella för behandlingen [11]. Funktionsbedömning vid MS sker vanligen med EDSS-skalan, Extended Disability Status Scale (EDSS). Denna skala är väl validerad och används i såväl studier som i klinisk praxis för att mäta funktionsnivå vid MS [12]. 2

Förskrivarkategori Neurologer med subspecialisering på MS. Rekommenderad behandling idag För patienter med RRMS rekommenderas idag immunmodulerande behandling med interferoner, glatirameracetat teriflunomid, dimetylfumerat, anti CD-20-behandling (rituximab), fingolimod, natalizumab eller alemtuzumab. För patienter med PPMS eller SPMS saknas för närvarande effektiv sjukdomsmodulerande behandling [6, 7, 13] och inga läkemedel är idag godkända för behandling av PPMS eller SPMS [7]. För SPMS med pålagrade skov har en studie visat på en reducerad risk för bestående funktionsförlust vid behandling med interferon beta-1b. Baserat på i nuläget tillgänglig evidens ges följande rekommendationer i nationella riktlinjer [6]: Patienter med progressiv MS utan inflammatorisk sjukdomsaktivitet bör inte behandlas med sjukdomsmodifierande läkemedel. Hos yngre (<51 år) patienter med SPMS och inflammatorisk sjukdomsaktivitet på MRT har behandling med interferon beta-1a subkutant visats ha effekt på risk för fortsatt försämring. I avsaknad av andra tillgängliga behandlingsalternativ kan för yngre PPMS-patienter (<51 år) med inflammatorisk aktivitet påvisat radiologiskt med MRT ( 1 gadolinium-laddande lesion) sjukdomsmodifierande behandling med rituximab övervägas, detta baserat av subgruppsanalys av en fas 3-studie [6, 7, 14]. Klinisk effekt Det föreligger publicerade data ifrån en öppen fas II-studie [15] och en avslutad randomiserad, placebokontrollerad och dubbelblindad fas III-studie som fokuserat på funktion (MS-SPI) [2] samt ett pressmeddelande rörande en placebokontrollerad fas III-studie vid MSrelaterad synnedsättning (MS-ON) [1]. Fas II-studie En publicerad pilotstudie utan kontrollbehandling inkluderade 23 konsekutiva patienter med progressiv MS (PPMS n=14, SPMS n=9) och sjukdomsprogress under de senaste tolv månaderna men utan exacerbation under de senaste sex månaderna [15]. Biotindoserna varierade mellan 100 mg och 600 mg/dag (mediandos 300 mg/dag). Den genomsnittliga behandlingstiden var 9,2 månader (intervall 2-36 månader). Klinisk effekt mättes på olika sätt beroende på patienternas symtom och behandlande center (totalt 83 olika). För patienter med optikusneurit användes syntest, för patienter med ryggmärgssymtom EDSS eller TW25, videoinspelningar samt protokoll som samlade in vanliga MS-symtom som fatigue, dysfagi, dysartri samt urinvägsbesvär. Av 23 behandlade patienter bedömdes 21 (91 %) ha klinisk nytta av behandlingen enligt olika kriterier. Klinisk förbättring observerades mellan två till åtta månader (medelvärde = 3 månader) efter påbörjad behandling. Vid MS-relaterad optikusneurit med synpåverkan (n=4) noterades förbättring av synskärpan eller visuellt framkallade potentialer (VES = visually evoked potentials) efter tre månaders behandling med doser av 300 mg/dag. Av de 18 patienterna med MS-relaterat ryggmärgsengagemang (progressiv tetrapares eller parapares) förbättrades 16 inom två till åtta månader avseende EDSS (Expanded disability status scale; en neurologisk funktionsskattningsskala för MS) eller TW25 (Timed 25-foot walk test; gångtid för 25 fot eller 7,62 m). Hos sju patienter noterades förbättring redan på 100 mg/dag med ytterligare förbättring vid 300 mg/dag. Två patienter förbättrades på 200 mg medan sju patienter förbättrades vid 300 mg/dag. I subgruppen med tetrapares (n=11) förbättrades nio inom två till åtta månader. Två patienter i 3

denna grupp svarade inte på behandlingen. I subgruppen med parapares (n=7) förbättrades alla patienter inom två till fem månader. Fas III-studier MS-relaterad funktionsnedsättning Den publicerade randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade fas III-studien med (biotin; MS-SPI) inkluderade patienter från 16 centra i Frankrike. Totalt inkluderades 154 vuxna patienter (18-75 år) med PPMS eller SPMS (EDSS 4,5-7), vars sjukdom hade försämrats under de senaste två åren före studiestart och som under året före studiestart inte uppvisat tecken på inflammatorisk aktivitet vid radiologisk undersökning [2]. Andelen med PPMS var högre i -gruppen 42/103 (40,8 %) jämfört med 13/51 (25,5 %) i placebogruppen. Patienterna randomiserades till med dosering 100 mg x 3 (n=103) eller placebo x 3 (n=51) under ett år. Studien förlängdes med ytterligare ett år där samtliga patienter fick möjlighet att behandlas med i samma dos. Medelvärdet för EDSS var omkring sex i båda grupperna vid studiestart. Av de inkluderade patienterna hade 42/103 (40,8 %) i -gruppen och 20/51 (39,2 %) i placebogruppen erhållit sjukdomsmodifierande behandling (DMT). Ungefär hälften av patienterna hade erhållit fampridin eller amifampridin: 45/103 (43,7 %) i -gruppen och 28/51 (54,9 %) i placebogruppen. Primärt effektmått var andelen patienter som visade förbättring av MS-relaterad funktionsnedsättning (EDSS) efter såväl nio månaders som tolv månader. Förbättring definierades som en minskning i EDSS ( 1 poäng vid baseline-edss 4,5-5,5 och 0,5 poäng vid baseline-edss 6-7) eller en förbättring med minst 20 procent avseende TW25. Exempel på sekundära effektmått var förändringar i EDSS, TW25 och klinisk globalt intryck utvärderad av läkaren (CGI) och av patienten (SGI) vid månad tolv. Totalt 13/103 (12,6 %) uppnådde det primära effektmåttet i -gruppen jämfört med ingen 0/51 (0 %) i placebogruppen (p=0,005). Mätt med EDSS förbättrades 10/103 (9,7 %) med jämfört med 0/51 med placebo. Endast tre patienter förbättrades avseende TW25 och någon skillnad mellan grupperna noterades ej (Tabell 2). I en förutbestämd subgruppsanalys fann man att det primära effektmåttet hade uppnåtts oftare hos -behandlade patienter som inte tagit fampridin eller amifampridin (12/58; 20,3 %) än hos patienter som behandlats med fampridin eller amifampridin (1/45; 2,3 %). Dessutom noterades det att patienter med baseline-edss 4,5 5,5 (6/28; 21,4 %) hade ett bättre behandlingssvar jämfört gruppen med EDSS 6-7 (7/75; 9,3 %). medförde signifikanta skillnader jämfört med placebo efter 12 månaders avseende förändring av EDSS, CGI och SIG, men inte TW25%. Efter förlängningsstudien där alla behandlades med noterades ingen skillnad avseende EDSS, CGI eller SGI mellan patienter som behandlades med under 24 månader och de som behandlades med under 12 månader efter 12 månader med placebo. Studieupplägget och resultaten för den dubbelblinda delen och den öppna förlängningen av studien sammanfattas i tabell 2. 4

Optikusneurit Syftet med den andra fas III-studien (MS-ON), som inkluderade 93 patienter från Frankrike och Storbritannien, var att påvisa en bättre effekt med avseende synförbättring hos MS-patienter med synbortfall på grund av optikusneurit (ON) [16]. Preliminära data från denna studie har presenterats i ett pressmeddelande [1]. Man inkluderade patienter med MS och ON inom tre år före studiestart med bestående synpåverkan. Såväl patienter med ickeprogressiv ON under minst sex månaders observation (n=62) som patienter med progressiv ON vid två separata undersökningar (n=31) rekryterades. Patienterna randomiserades till 100 mg x 3 (n=65) eller placebo x 3 (n=28) under 24 veckor. Under en förlängningsfas (24 veckor) erhöll samtliga patienter (n=92) i samma dos som tidigare. Det primära effektmåttet var den genomsnittliga förändringen av den korrigerade synskärpan (VA = visual acuity) vid 100 procent kontrast för det ögat med den mest nedsatta synskärpan. Resultaten från denna studie sammanfattas i tabell 4. Enligt pressmeddelandet [1] tyder resultaten på att patienter som fått förbättrats något mer än patienter som fått placebo (placebogruppen förbättrades med 1,8 bokstäver medan -gruppen ökade i genomsnitt 3,1 bokstäver). Skillnaden var dock inte statistisk signifikant. Såväl de patienter som behandlats med under 24 veckor som gruppen som hade fått placebo under 24 veckor förbättrades under den 24 veckor långa förlängningsfasen med i genomsnitt 4,0 bokstäver i placebogruppen som övergick till jämfört med 4,25 bokstäver i den ursprungliga -gruppen) [1]. Utifrån en subgruppsanalys verkar det som om endast patienter med progressiv ON (n=31) har nytta av. Dessa patienter förbättrades med i genomsnitt 2,75 bokstäver efter 24 veckor och med 4,55 bokstäver efter sammanlagt 48 veckor. Synskärpan för patienter med progressiv ON som fått placebo under 24 veckor förändrades med -1,45 bokstäver i genomsnitt och stannade på -1,2 efter förlängningen på 24 veckor med. I den största subgruppen bestående av patienter med icke-progressiv kronisk ON (n=62) noterades ingen förbättring. Kliniska observanda Under den dubbelblinda fasen i MS-SPI [2] var andelen patienter med studieavbrott lägre med än i placebogruppen. Biverkningar i denna studie sammanfattas i tabell 3. Allvarliga biverkningar (SAE) noterades hos 20/103 (19,4 %) med och hos 12/51 (23,5 %) med placebo efter tolv månader. En allvarlig biverkning som möjligen ansågs vara kopplad till var ett mukokutant utslag. Efterföljande lapptest var dock negativt för biotin. Hos -behandlade patienter inträffade ett dödsfall (suicid som inte bedömdes som behandlingsrelaterad). Elva fall av misstänkt hyperthyreos (lågt TSH och högt T3/T4) registrerades som biverkningar i -gruppen, men det visade sig senare att biotin interfererade med laboratorietester som använde sig av biotinylerade antikroppar. Endast en av de dessa elva patienter uppvisade en histologisk verifierad hyperthyreos. Efter tolv månader gjordes MR undersökningar hos cirka hälften av patienterna i MS-SPI. I gruppen som hade behandlats med noterades MS-specifika lesioner hos 11/47 (23,4 %) jämfört med 3/23 (13 %) som fick placebo, en skillnad som inte var statistiskt signifikant, men framhölls utgör ett viktigt observandum och huruvida biotin har en proinflammatorisk effekt bör enligt artikelförfattarna utvärderas i kommande studier. 5

Avseende biverkningar i MS-ON studien föreligger endast pressmeddelandet där tillverkaren anger att resultaten från både MS-SPI och MS-ON studier visar att förefaller tolereras väl och att förekomsten av biverkningar var likartad i de två grupperna i båda studierna [1]. Andra avslutade och pågående studier med aktuell substans Ytterligare en fas III-studie på patienter med progressiv MS planeras (NCT02936037), men rekrytering har inte påbörjats. Det pågår en randomiserad, dubbelblind fas III-studie på vid adrenomyeloneuropati (AMN), även kallad -AMN [17]. En fas IIstudie på ALS med 30 individer har registrerats av EMA (Eudract 2015-005810-31). Andra substanser i pipeline för samma indikation En sammanställning av andra substanser i pipeline för progressiv MS listas i en nyligen publicerad översiktsartikel [18]. Enligt våra uppgifter från en sammanställning av kliniska prövningar vid PPMS eller SPMS så befinner sig ocrelizumab, masitinib, laquinimod, siponimod och olesoxim inom fas III och ocrelizumab är filat för indikation PPMS och RRMS. Flera substanser såsom natalizumab, fingolimod, MPB8298, rituximab, ocrelizumab, glatirarmer och dronabinol har testats vid progressiv MS utan positiv effekt [19]. Kostnad Säkra kostnadsuppgift saknas. Det finns olika uppgifter om månadskostnad i Frankrike på 100 respektive 600 euro. Sjukdomsmodifierande behandling för MS ligger på årskostnader i spannet 25 000-240 000 kr. Den lägsta kostnaden avser rituximab, ett preparat som inte har MS som registrerad indikation, interferonerna ligger runt 70 000 kr årligen och de högre kostnaderna avser behandling med perorala medel eller behandling vid högaktiv MS. Kostnadsmässiga och andra konsekvenser för vården Behandlingen är peroral och ges som tillägg till befintlig behandling. Uppföljningsmöjligheter Läkemedelsregister och kvalitetsregister inom MS. MS-registret har en täckningsgrad på drygt 80 % och innehåller information om sjukdomstyp, radiologiska fynd, funktionsgrad och läkemedelsbehandling [18]. Sedvanlig läkemedelsstatistik. Andra marknader är ännu inte registrerat på någon marknad. Temporärt godkännande i Frankrike 1 juni 2016 med möjlighet till förskrivning endast av neurologer [3]. Troliga framtida försäljningsargument Det faktum att inga andra behandlingar är registrerade på denna indikation kommer säkert att lyftas fram i marknadsföringen. Prof. Ayman Tourbah [1], Principal Investigator of the studies, CHU de Reims, Department of Neurology, France, sade: Full results of the MS-SPI study are especially remarkable. This is the first time that a drug has reversed the progression of the disease in a statistically 6

significant proportion of patients. In addition, if we look at the mean Expanded Disability Scale (EDSS) change, the data compare very favourably with all previous trials that looked at the same endpoint. Almost no progression was observed in patients treated with for 24 months and this has never been observed before. When we compare these results to other trials in progressive MS that involved more than 6000 patients overall, this is clearly the best effect size ever observed. Författare Alaa Falemban ST-läkare Klinisk farmakologi Karolinska Universitetssjukhuset Carl-Olav Stiller Docent, överläkare Klinisk farmakologi Karolinska Universitetssjukhuset Mia von Euler Docent, specialistläkare i neurologi och klinisk farmakologi Klinisk farmakologi Karolinska Universitetssjukhuset Potentiella bindningar eller jävsförhållanden Inga 7

Tabell 1. Öppen pilotstudie [15] Studiens förkortning Antal patienter Inklusionskriterier Exklusionskriterier n=23: PPMS (n=14), SPMS (n=9), optikusneurit (ON, n=4), tetrapares (TP, n=11), parapares (PP, n=7) PPMS, SPMS sedan 12 månader Oklart om hårda exklusionskriterier tillämpades. Man undvek att introducera behandling med cyklofosfamid, azatioprin eller fampridin under studien. Funktionsförbättring EDSS, TW25, synskärpa, VES 2-36 månader, medelbehandlingstid 9,2 månader Primär utfallsvariabel Uppföljningstid Jämförelsearmar - Dos Biotin () 100-600 mg/dag (median 300 mg/dag) Resultat 21/23 (91 %) hade klinisk nytta av behandlingen. 4/4 med ON förbättrades 9/11 med TP förbättrades 7/7 med PP förbättrades 8

Tabell 2. Randomiserad dubbelblind fas III-studie (MS-SPI-studien) [2] Del 1 dubbelblind Del 2 öppen förlängning Antal pat 154 133 (n= 103) PPMS 42/103 (40,8 %) SPMS 61/103 (59,2 %) Placebo (n = 51) PPMS 13/51 (25,5 %) SPMS 38/51 (74,5 %) Inklusionskriterier 18-75 år PPMS SPMS, EDSS 4,5-7 funktionsförsämring under de senaste 2 åren Exempel på exklusionskriterier Kliniska eller radiologiska tecken på inflammatorisk aktivitet året före inklusion (efter 12 m) n=91 Uppföljningstid 12 månader 12 månader Info saknas angående fördelning PPMS mot SPMS (efter placebo 12 m) n=42 18-75 år PPMS eller SPMS och deltagit i den randomiserade delen av studien Kliniska eller radiologiska tecken på inflammatorisk aktivitet året före inklusion Jämförelsearmar Placebo, armen med tidigare placebobehandlade patienter Dos 100 mg x 3/d 100 mg x 3/d Primär utfallsvariabel Primärt effektmått (95 % KI) Positivt behandlingssvar: EDSS (0,5 p eller 1 p) * eller TW25 ( 20 %) efter 9 och 12 månader Positivt behandlingssvar: EDSS (0,5 p eller 1 p) # eller TW25 ( 20 %) efter 18 och 24 månader Placebo (efter 12 m) (efter placebo 12 m) Positivt behandlingssvar 12 m Positivt behandlingssvar 24 m (p = 0,005) 13/103 (13 %) (6,9 % 20,6 %) 0/51 (0 %) 14/91 (15,4 %) 5/42 (11,9 %) Exempel på sekundära effektmått (medelvärde ± SD) EDSS progression från baslinjen EDSS progression från baslinjen (ns) (p<0,01) -0,03 ± 0,50 0,13 ± 0,33 0,04 ± 0,62 0,15 ± 0,37 TW25 (% ;ns) TW25 (%; ns) 67,71 ± 203,27 98,18 ± 253,73 95,77 ± 221,66 121,51 ± 256,29 CGI (p<0,001) CGI (ns) 4,05± 0,81 4,62 ±0,75 4,17 ± 0,97 4,21 ± 0,75 SGI (p = 0,009) SIG (ns) 4,27 ± 1,05 4,76 ± 0,89 4,47 ± 1,07 4,41 ± 0,87 * EDSS förbättring från baseline med 0,5 poäng vid EDSS 6-7 och med 1 poäng vid EDSS 4,5-5,5 9

Tabell 3. Biverkningar MS-SPI-studien [2] Del 1 dubbelblind Del 2 öppen förlängning Placebo (efter 12 m) (efter placebo 12 m) SAE 20/103 (19,4 %) 12/51 (23,5 %) 14/91 (15,4 %) 6/42 (14,3 %) Studieavbrott 12/103 (11,7 %) 9/51 (17,6 %) 17/91 (18,6 %) 4/42 (9,5 %) Studieavbrott pga 6/103 (5,8 %) 7/51 (13,7 %) 2/91 (2,2 %) 1/42 (2,4 %) biverkningar MS skov 5/103 (4,9 %) 4/51 (7,8 %) 7/91 (7,7 %) 2 /42 (4,8 %) MRT-lesioner* 15/47 (31,9 %) 3/23 (13,0 %) 4/40 (10,0 %) 1/18 (5,6 %) SAE=serious advers events (allvarliga biverkningar) *MRT undersökning gjordes som del av en substudie hos 74 av studiedeltagarna. MRT-lesion avser ny eller förstorad jämfört med studiestart. Tabell 4. MS-ON [1, 16] Del 1 dubbelblind Del 2 öppen förlängning Antal pat 93 92 (n=65) Placebo (n =28) Inklusionskriterier 18-75 år med MS, akut ON inom 3 år följd av icke progressiv kronisk ON under minst 6 månader (n=62) eller progressiv ON (n=31). VA 5/10 Exempel på exklusionskriterier Primär utfallsvariabel (efter 24 v) (n=?) (efter placebo 24 v) (n =?) Deltagit i den randomiserade delen av studien ON-återfall inom senaste tre månader, andra ögonsjukdomar, synskärpa <1/20, ny behandling inom 3 månader (en månad för fampridin) före start. Förändring av synskärpa (VA) vid Förändringen av synskärpa (VA) vid 100 % kontrast efter 24v 100 % kontrast efter 48v Uppföljningstid 24 veckor 24 veckor Jämförelsearmar Placebo, armen tidigare placebobehandlad 24 v Dos 100 mg x 3/dag 100 mg x 3/dag Studietyp Randomiserad dubbelblind fas III Öppen förlängning Primärt effektmått** Positivt behandlingssvar 24v (ns) Positivt behandlingssvar 48v (ns) 3,1 bokstäver Placebo 1,8 bokstäver (efter 24 v) 4,25 bokstäver (efter placebo 24 v) 4,0 bokstäver **Den prospektivt definierade subgruppsanalysen visade att bara patienter med progressiv optikusneurit (n=31) förbättrades. De patienter med progressiv optikusneurit som behandlades med förbättrades med i snitt 2,75 bokstäver medan placebobehandlade försämrades med i snitt 1,45 bokstav. I den öppna förlängningen, del 2, fortsatte förbättringen till i snitt 4,55 bokstäver i den ursprungliga behandlingsgruppen och försämringen hos de som fick efter 24 veckors placebobehandling avstannade [1]. 10

Referenser 1. MedDay-Pharmaceuticals. MedDay reports full data from pivotal Phase IIb/III MS- SPI / MS-ON studies with in Multiple Sclerosis at AAN. 2016 Thursday, April 21, 2016 [cited 2016 11 15]; Available from: http://www.meddaypharma.com/news-and-events/medday-reports-full-data-from-pivotal-phase-iib-iii-msspi-ms-on-studies-with-md1003-in-multiple-sclerosis-at-aan/. 2. Tourbah, A., et al., (high-dose biotin) for the treatment of progressive multiple sclerosis: A randomised, double-blind, placebo-controlled study. Mult Scler, 2016. 22 (13): p. 1719-1731. 3. Agence national de securité du médicament et des produits de santé. Qizenday 100 mg, gélule. 2016 [cited 2016 12 31]; Available from: http://ansm.sante.fr/activites/autorisations-temporaires-d-utilisation-atu/atu-decohorte-en-cours/liste-des-atu-de-cohorte-en-cours/qizenday-100-mg-gelule. 4. Livsmedelsverket. Biotin. [cited 2017-02-20]; Available from: https://www.livsmedelsverket.se/livsmedel-och-innehall/naringsamne/vitaminer-ochantioxidanter/biotin/?_t_id=1b2m2y8asgtpgamy7phcfg%3d%3d&_t_q=biotin&_t _tags=language%3asv%2csiteid%3a67f9c486-281d-4765-ba72- ba3914739e3b&_t_ip=192.44.242.19&_t_hit.id=livs_common_model_pagetypes_ ArticlePage/_ac891707-939a-4d67-bddd-4d34fd6d0129_sv&_t_hit.pos=1. 5. Sedel, F., et al., Targeting demyelination and virtual hypoxia with high-dose biotin as a treatment for progressive multiple sclerosis. Neuropharmacology, 2016. 110(Pt B): p. 644-653. 6. Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för vård vid multipel skleros (MS). 2016 [cited 2016 12 05]; Available from: http://www.socialstyrelsen.se/sitecollectiondocuments/2016-12-1- Kunskapsunderlag-MS.pdf. 7. Läkemedelsverket. Läkemedelsbehandling av multipel skleros (MS) behandlingsrekommendation. 2015:(26):6 [cited 2016 11 15]; Available from: https://lakemedelsverket.se/upload/halso-ochsjukvard/behandlingsrekommendationer/lakemedelsbehandling_av_multipel_skleros_ MS_behandlingsrekommendation_webb.pdf. 8. Polman, C.H., et al., Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol, 2011. 69(2): p. 292-302. 9. Lublin, F.D., et al., Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology, 2014. 83(3): p. 278-86. 10. Westerlind, H., et al., A significant decrease in diagnosis of primary progressive multiple sclerosis: A cohort study. Mult Scler, 2016. 22(8): p. 1071-9. 11. Prof Fredrik Piehl, Karolinska Universitetssjukhuset, Personlig information 2016-11- 26. Antal patienter med PPMS och SPMS inom SLL. 2016. 12. Meyer-Moock, S., et al., Systematic literature review and validity evaluation of the Expanded Disability Status Scale (EDSS) and the Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) in patients with multiple sclerosis. BMC Neurol, 2014. 14: p. 58. 13. MS-Sällskapet. Immunmodulerande behandlingar med MS-indikation 2015 [cited 2016 11 15]; Available from: www.mssallskapet.se/lakemedel.html. 14. Hawker, K., et al., Rituximab in patients with primary progressive multiple sclerosis: results of a randomized double-blind placebo-controlled multicenter trial. Ann Neurol, 2009. 66(4): p. 460-71. 15. Sedel, F., et al., High doses of biotin in chronic progressive multiple sclerosis: a pilot study. Mult Scler Relat Disord, 2015. 4(2): p. 159-69. 11

16. ClinicalTrials.gov. NCT02220244, Effect of in Chronic Visual Loss Related to Optic Neuritis in Multiple Sclerosis (MS-ON). September 21, 2015; Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct02220244. 17. Peyro Saint Paul, L., et al., Pharmacokinetics and pharmacodynamics of (high-dose biotin) in the treatment of progressive multiple sclerosis. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2016. 12(3): p. 327-44. 18. Hillert J, Stawiarz L. The Swedish MS registry clinical support tool and scientific resource. Acta Neurol Scand. 2015. 132(199): p. 11-9. 19. Ontaneda, D., et al., Progressive multiple sclerosis: prospects for disease therapy, repair, and restoration of function. Lancet, 2016. 12