Praktisk tolkning av de nya kraven inom GMP och GDP 15 april 2015 Tor Gråberg Chefsinspektör Läkemedelsverket 1
Disposition Läkemedelsverkets tillsyn Uppdaterad EU GMP samt EU GDP och dess tolkning Exempel på praktisk tolkning av kapitel 8 Implementering QRM Supply chain integrity Vanliga avvikelser under 2014 2015-04-15 2
3
Förutsättningar 2014 Antalet aktörer i Sverige med tillverkningstillstånd och partihandelstillstånd var 133 respektive 280 stycken vid årsskiftet 2014. Under det gångna året ansökte 27 företag om partihandelstillstånd. 11 företag ansökte om tillverkningstillstånd. På företagens egen begäran återkallades 18 stycken partihandelstillstånd och 7 tillverkningstillstånd under 2014. 2015-04-15 4
Tillsynsplan och tillsynsrapport Läkemedelsverket publicerar rapporter och planer för ett antal tillsynsområden. Planerna innehåller en presentation av respektive tillsynsområdes förutsättningar och arbetsmetoden för tillsynen. Rapporterna är en sammanfattning och analys över det gångna årets tillsyn 2015-04-15 5
Definitioner 1 (2) Ledstjärnan för både GMP och GDP är Quality Risk Management Kvalitetsriskhantering (Quality risk management) = En systematisk process för bedömning, kontroll, kommunikation och översyn av risker för läkemedlets kvalitet under hela dess livscykel. 2015-04-15 6
Nyheter inom EU-GMP 2014 Kapitel 2 (personal) uppdatering gäller från 16 februari 2014 Kapitel 6 (kvalitetskontroll) uppdatering gäller från 1 oktober 2014 Part II (API) uppdatering gäller från 1 september 2014 2015-04-15 7
Nyheter inom EU-GMP 2015 Kapitel 3 (lokaler och utrustning) samt kapitel 5 (produktion) gäller från 1 mars 2015 Kapitel 8 (reklamationer och indragningar) uppdatering gäller från 1 mars 2015 Annex 15 (kvalificering och validering) gäller från 1 oktober 2015 2015-04-15 8
Kommande nyheter inom EU-GMP Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities 1 June 2015 Part III: Riskvärdering för att säkerställa lämplig GMP för hjälpämnen (2015/C 95/02) 21 mars 2016 Annex 16 (certifiering av QP och batchfrisläppning) publik konsultation avslutad 2015-04-15 9
Kapitel 2 pkt 2.4 Senior management has the ultimate responsibility to ensure an effective quality management system is in place to achieve the quality objectives, and, that roles, responsibilities, and authorities are defined, communicated and implemented throughout the organisation. 2015-04-15 10
Kapitel 2 pkt 2.4 Senior management should. ensure continuing suitability and effectiveness of the quality management system and GMP compliance through participation in management review. 2015-04-15 11
Kapitel 6 Inclusion of a new section on technical transfer of testing methods and other items such as Out Of Specification results. 2015-04-15 12
Utfall 2014 (1) De regelverk som uppdaterats under 2014 har under året fått särskild uppmärksamhet under inspektioner. Dessa är GMP kapitel 2 (personal) och GMP kapitel 6 (kvalitetskontroll). Följsamheten hos de inspekterade företagen kring dessa områden bedöms god. 2015-04-15 13
Kapitel 3 Cross-contamination should be prevented for all products by appropriate design and operation of manufacturing facilities. The measures to prevent cross-contamination should be commensurate with the risks. Quality Risk Management principles should be used to assess and control the risks. Depending of the level of risk, it may be necessary to dedicate premises and equipment for manufacturing and/or packaging operations to control the risk presented by some medicinal products. 2015-04-15 14
Kapitel 3 Dedicated facilities are required for manufacturing when a medicinal product presents a risk because: i. the risk cannot be adequately controlled by operational and/ or technical measures, ii. scientific data from the toxicological evaluation does not support a controllable risk (e.g. allergenic potential from highly sensitising materials such as beta lactams) or iii. relevant residue limits, derived from the toxicological evaluation, cannot be satisfactorily determined by a validated analytical method 2015-04-15 15
Kapitel 5 Changes have been made to sections 17 to 21, including adding a new section, to improve the guidance on prevention of crosscontamination and to refer to toxicological assessment. Changes were also introduced in sections 27 to 30, including adding a new section, on the qualification of suppliers in order to reflect the legal obligation of manufacturing authorisation holders to ensure that active substances are produced in accordance with GMP. The changes include supply chain traceability. Sections 35 and 36 are inserted to clarify and harmonise expectations of manufacturers regarding the testing of starting materials while section 71 introduces guidance on notification of restrictions in supply. 2015-04-15 16
Kapitel 5 pkt 5.71 The manufacturer should report to the marketing authorisation holder (MAH) any constraints in manufacturing operations which may result in abnormal restriction in the supply. This should be done in a timely manner to facilitate reporting of the restriction in supply by the MAH, to the relevant competent authorities, in accordance with its legal obligations. 2015-04-15 17
Kapitel 8 Anledning till genomförda omfattande ändringar: QRM-principer skall tillämpas vid utredning av kvalitetsdefekter och reklamationer Grundorsaker till kvalitetsdefekter ska identifieras Förebyggande åtgärder skall tas fram Ansvar för och förväntningar på rapportering till myndigheter förtydligas 2015-04-15 18
Kapitel 8 När nya Annex 16 träder i kraft behöver kvalitetsdefekter inte rapporteras till myndighet om kriterier i Annex 16 kap 5 (Handling of unplanned deviations) uppfylls: Kvalitetsdefekten får inte vara en OOS Avvikelsen är oplanerad Avvikelsen gäller tillverkningsprocess eller analysmetod Avvikelsen hanteras enligt QRM Ställningstagande krävs om påverkad tillverkningssats ska ingå i on-going stabilitetsstudieprogrammet 2015-04-15 19
8.2 Kapitel 8 Sufficient trained personnel and resources should be made available for the handling, assessment, investigation and review of complaints and quality defects and for implementing any risk-reducing actions. Sufficient trained personnel and resources should also be available for the management of interactions with competent authorities. 8.3 The use of inter-disciplinary teams should be considered, including appropriately trained Quality Management personnel. 2015-04-15 20
8.6 Kapitel 8 Special attention should be given to establishing whether a complaint or suspected quality defect relates to falsification. 8.15 Quality defects should be reported in a timely manner by the manufacturer to the marketing authorisation holder/sponsor and all concerned Competent Authorities in cases where the quality defect may result in the recall of the product or in an abnormal restriction in the supply of the product. 2015-04-15 21
8.23 Kapitel 8 The batch/product distribution records should be readily available to the persons responsible for recalls, and should contain sufficient information on wholesalers and directly supplied customers (with addresses, phone and/or fax numbers inside and outside working hours, batches and amounts delivered), including those for exported products and medical samples. 2015-04-15 22
8.25 Kapitel 8 Consideration should be given following consultation with the concerned Competent Authorities, as to how far into the distribution network a recall action should extend, taking into account the potential risk to public or animal health and any impact that the proposed recall action may have. The Competent Authorities should also be informed in situations in which no recall action is being proposed for a defective batch because the batch has expired (such as with short shelf-life products.) 2015-04-15 23
8.30 Kapitel 8 The effectiveness of the arrangements in place for recalls should be periodically evaluated to confirm that they remain robust and fit for use. Such evaluations should extend to both within office-hour situations as well as out-of-office hour situations and, when performing such evaluations, consideration should be given as to whether mockrecall actions should be performed. This evaluation should be documented and justified. 2015-04-15 24
Tillsynsrapport för 2014 Under 2014 skedde 93 partihandelsinspektioner och 65 inspektioner av tillverkare, varav 10 i utlandet. Vid inspektionerna noterades drygt 1250 avvikelser, av dessa var ca 80 större. Drygt 680 avvikelser berörde GMP, dvs. tillverkning av läkemedel, ca 570 berörde GDP, dvs. partihandel. Tillsynsrapporten finns publicerad på: www.mpa.se 2015-04-15 25
Utfall 2014 (2) Avvikelser från GMP-riktlinjerna berör främst kvalitetssystem (kapitel 1) dokumentation (kapitel 4) lokaler och utrustning (kapitel 3) 2015-04-15 26
Utfall 2014 (3) Avvikelser kring API-tillverkning refereras till GMPriktlinjerna del II. Avvikelserna berör främst kvalitetskontroll (kapitel 11) dokumentation (kapitel 6) kvalitetssystem (kapitel 2) 2015-04-15 27
EU GDP (2013/C 343/01) Guidelines on Good Distribution Practice of medicinal products for human use. Dokumentet trädde i kraft 5 november 2013 Är översatt till svenska (av Kommissionen) 2015-04-15 28
EU GDP API (2015/C 95/01) Good Distribution Practice of active substances for medicinal products for human use Dokumentet träder i kraft 21 september 2015 Är översatt till svenska (av Kommissionen) 2015-04-15 29
Definitioner 2 (2) Partihandel: Verksamhet som innefattar anskaffning, innehav, export, leverans eller sådan försäljning av läkemedel som inte är att anse som detaljhandel. Def. enligt Lag (2009:366) om handel med läkemedel 2015-04-15 30
GDP 1994 vs. 2013 GDP 94/C 63/03 Inledning Princip Personal Dokumentation Lokaler och utrustning Leveranser till kunder Returer Egeninspektioner GDP 2013/C 343/01 Inledning 1. Kvalitetsstyrning 2. Personal 3. Lokaler och utrustning 4. Dokumentation 5. Verksamhet 6. Reklamationer, returer, misstänkta förfalskningar och indragningar 7. Verksamhet på entreprenad 8. Egeninspektioner 9. Transport 10. Förmedlare Ordlista 2015-04-15 31
Direktiv 2011/62/EU = Falsified Medicines Directive (FMD) API (tillverkare, importör samt distributör) ska anmälas till nationell myndighet Förmedlare ska anmälas till nationell myndighet Granska hela distributionskedjan via auditering och inspektioner Ytterligare krav (säkerhetsdetaljer och e-verifikationssystem) kommer att införas under 2017-2018 genom så kallade Delegerade akter 2015-04-15 32
Partihandel Information kring partihandel finns publicerade på Läkemedelsverkets hemsida: http://www.lakemedelsverket.se/malgrupp/foretag/lake medel/tillsyn-och-uppfoljning---gmpgdp/partihandelmed-lakemedel-gdp/ 2015-04-15 33
Partihandlare får Anskaffa läkemedel endast från den som får bedriva partihandel med läkemedel Ta emot och lagra godkända lm från annan partihandlare eller tillverkare i EU/EES Sälja och distribuera till annan partihandlare apotek / detaljhandel sjukvårdsinrättning (kräver partihandelstillstånd utfärdat i Sverige) 2015-04-15 34
LVFS 2014:8 partihandelsföreskrift Gäller från och med 14 augusti 2014 Ersätter 2013:2 och 2009:11 Tydligare hänvisning till GDP Bara vissa nationella kompletteringar Ny vägledning är mer omfattande 2015-04-15 35
Vägledning Innehåller information som syftar till att öka förståelsen för regelverkets krav Är inte rättsligt bindande Innehåller rekommendationer och exempel till hjälp för tolkningen av regelverket Gäller både partihandelsföreskriften och GDP 2015-04-15 36
Exempel på förtydliganden Tydliggöra krav på partihandlare som även har tillstånd såsom öppenvårdsapotek Läkemedels återstående hållbarhet vid leverans till apotek Verifiering av transportbetingelser Rapporteringsskyldighet till e-hälsomyndigheten 2015-04-15 37
Förfalskade läkemedel 1994 Förfalskade läkemedel ska tas om hand, märkas tydligt och separeras från andra läkemedel. Myndigheter och MAH ska informeras. 2013 Alla tillgängliga medel ska användas för att minimera risken för att förfalskade läkemedel kommer in i den lagliga distributionskedjan. Myndigheter och MAH måste omedelbart underrättas vid misstanke eller upptäckt! 2015-04-15 38
Förebyggande åtgärder för att förhindra falska läkemedel Kvalificering av leverantörer Leverantörer måste ha tillverknings- eller partihandelstillstånd Återkommande kontroll av giltiga tillstånd EudraGMDP databasen Kvalificering av kunder Mottagare måste ha rätt att ta emot läkemedel Tredjepartslogistiker ska ha partihandelstillstånd Krav på frisläppningsintyg på mottagna batcher Förmedlare ett helt nytt begrepp 2015-04-15 39
Förebyggande åtgärder Specifika krav för utvärdering av nya leverantörer Värdering av: Leverantörens renommé Högriskprodukter Misstänkt stora kvantiteter Onormalt pris Övervaka transaktioner för att finna oegentligheter 2015-04-15 40
Säkerställande av hela distributionskedjan Good Distribution Practice of Medicinal Products for Human Use (2013/C 343/01) + Lag (2009:366) om handel med läkemedel + Partihandelsföreskrift LVFS 2014:8 + Vägledning 2015-04-15 41
Utfall 2014 (4) De vanligaste avvikelserna gäller vilka styrande instruktioner som ska finnas hos en partihandlare (kapitel 4) 95 avvikelser vilken utbildning personal som arbetar med partihandelsverksamhet ska ha (kapitel 2) 42 avvikelser vad som ska ingå i en partihandlares kvalitetsystem (kapitel 1) 32 avvikelser 2015-04-15 42
Internationellt samarbete Både EMA och HMA WGEO har utarbetat två varianter av Rapid Alerts, som ska användas vid snabb och tydlig information mellan medlemsstaterna. Detta omfattar ex vis information om misstanke av eller konstaterade kvalitetsdefekter samt förfalskningar. Därutöver finns informationskanaler för att rapportera ex vis biverkningar. 2015-04-15 43
EudraGMDP databas EudraGMP databas administreras via EMA http://eudragmdp.eudra.org Innehåller register över tillverkningstillstånd och GMP certifikat (lm och API) från inspektioner inom EU samt från 3:e land Innehåller register över partihandelstillstånd och GDP certifikat (lm och API) Publicering av sk non-compliant GMP certifikat Databasen är publik avseende de flesta delar 2015-04-15 44
Erfarenheter från (egen-)inspektioner Fokusera på system istället för enskilda detaljer. En inspektion/audit är ett verktyg som ska ge underlag till kontinuerligt förbättringsarbete. 2015-04-15 45
Sammanfattning GDP krav och GMP krav blir alltmer lika Uppdaterade krav i EU GMP behöver bevakas kontinuerligt Arbetet med att förhindra att förfalskade produkter når den legala kedjan är ett ständigt pågående arbete Kommande krav kring säkerhetsdetaljer och e-verifikation Säkerställande av hela distributionskedjan 2015-04-15 46
Tillsynsplan för 2015 fokusområden Nationellt fokus på omfattning, integritet, säkerhet samt kontroll inom försörjningskedjan (dvs. supply chain integrity) Implementering av uppdateringar av EU-GMP regelverket hos berörda aktörer Parallellimportörer/parallelldistributörer och ompackare Aktörer som har tillstånd både som öppenvårdsapotek och som partihandlare Tillsynsplanen finns publicerad på: www.mpa.se 2015-04-15 47
GDP: Har ni ytterligare några frågor går det bra att kontakta mig. tor.graberg@mpa.se http://ec.europa.eu/health/humanuse/good_distribut ion_practice/index_en.htm#geninf EU-GMP: http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/v ol-4/index_en.htm 2015-04-15 48