Svår traumatisk hjärnskada kliniskt förlopp och prognostiska faktorer

Svår traumatisk hjärnskada kliniskt förlopp och prognostiska faktorer Maud Stenberg PhD, överläkare, Neurorehabiliteringen NUS, Neuro-, Huvud-, Hals-, Center, Norrlands Universitets sjukhus, Umeå Institutionen för samhällsmedicin och rehabilitering, enheten för Rehabiliteringsmedicin, Umeå universitet, Umeå 1

Multicenterstudien Probrain 2010-2012 Project Manager: Catharina de Boussard MD PhD Göteborg: Prof Katharina Stibrant-Sunnerhagen, Trandur Ulvarsson MD PhD Linköping: Per Erzgaard MD, Marie Lindgren MD Stockholm: Prof Jörgen Borg, Catharina de Boussard MD PhD Umeå: Prof Richard Levi, Adj prof Britt-Marie Stålnacke, Maud Stenberg MD PhD Uppsala: Alison Godbolt, MD PhD, Marianne Lannsjö MD PhD, Christer Tengvar MD PhD Reykjavik, Island: Gudrun Karlsdóttir MD 2

Bakgrund Traumatisk hjärnskada är en av de vanligaste orsakerna till funktionsnedsättning hos personer i arbetsför ålder. stort personligt lidande, drabbar även anhöriga stora kostnader för den enskilde och samhället De svåraste traumatiska hjärnskadorna, innebär resttillstånd med varierande svårighetsgrad och prognos 3

Epidemiologi Cirka 235/100 000/år Traumatisk hjärnskada i Europa Cirka 3-12 (30)/100 000/år Svår traumatisk hjärnskada, 2/3 är män Alkohol är ofta relaterat till svår traumatisk hjärnskada Är personen inte kontaktbar vid inkomst till sjukhus bedöms personen ha en Svår Traumatisk Hjärnskada. 4

Syftet med Avhandlingen Studie I: Att studera patienter med svår medvetandestörning vid 3 veckor, 3 månader och utfall vid 1 år. Studie II: Att studera relationen mellan vårdvägar och utfall vid 1 år. Studie III: Att studera kognitiva och emotionella funktionsnedsättningar upp till 1 år. Studie IV: Att studera kliniska förhållanden och vårdvägar för patienter från norra Sverige och utfall vid 3 månader. Studie V: Att studera kliniska förhållanden och relationen mellan akuta datortomografi undersökningar av hjärnan för patienter från norra Sverige med utfall vid 1 år. 5

Studier I. Disorders of consciousness after severe traumatic brain injury: a Swedish-Icelandic study of incidence, outcomes and implications for optimizing care pathways. Godbolt AK, DeBoussard CN, Stenberg M, Lindgren M, Ulfarsson T, Borg J. J Rehabil Med. 2013 Sep;45(8):741-8. II. Associations between care pathways and outcome 1 year after severe traumatic brain injury. Godbolt AK, Stenberg M, Lindgren M, Ulfarsson T, Lannsjö M, Stålnacke BM. Borg J, DeBoussard CN. J Head Trauma Rehabil. 2015 May-Jun;30(3):E41-51. III. Cognitive Impairment after Severe Traumatic Brain Injury, Clinical Course and Impact on Outcome: A Swedish-Icelandic Study. Stenberg M, Godbolt AK, Nygren DeBoussard CN, Levi R, Stålnacke BM. Behav Neurol. 2015;2015:680308. IV. Severe traumatic brain injuries in Northern Sweden: a prospective 2-year study. Stenberg M, Koskinen LO D, Levi R, Stålnacke BM. J Rehabil Med. 2013 Sep;45(8):792-800. V. Computed tomography and clinical outcome in patients with severe traumatic brain injury. Stenberg M, Koskinen LO D, Jonasson P, Levi R, Stålnacke BM. Brain Inj. 2017;31(3):351-358. 6

Design Studie I-III prospektiv multicenter observations studie med uppföljning vid 3 månader och 1 år Studie IV-V prospektiv populationsbaserad kohort studie med uppföljning vid 3 månader och 1 år 7

Material och Metod Inklusion: Svår traumatisk hjärnskada; 18-65 år, som krävt neurokirurgisk vård Svår traumatisk hjärnskada baseras på respons vid bedömning med GCS alternativt RLS reaktionsskalor Sämsta icke-sederade reaktion inom de första 24 timmarna -Glasgow Coma Scale (GCS) 3-8 -Reaction Level Scale (RLS 85) 4-8 Exklusion: avliden inom 3 veckor Multicenter studien PROBRAIN Studie I-III 5/6 neurotraumacenter i Sverige och ett på Island ca 4.7 miljoner invånare (18-65år) Del av Multicenterstudien PROBRAIN Studie IV-V Subpopulation; norra Sverige ca 525 000 invånare (18-65 år) 8

Datainsamling Kontakt med neurotraumacenter en gång i veckan Informerat godkännande av närstående eller patient Socioekonomiska data Medicinska bakgrunds data Akut prognostisk data Uppföljning 3 veckor 3 månader 1 år 9

Kognitiv och beteendemässig återhämtning enligt Rancho Los Amigos Scale of Cognitive Function Revised, RLAS-R Nivå I-Nivå X Nivå Rancho Los Amigos Scale of Cognitive Function Revised RLAS-R I Ingen respons Total assistans II Generaliserad respons Total assistans III Lokaliserad respons Total assistans IV Konfusorisk/agiterad Maximal assistans V Konfusorisk olämpligt beteende Icke agiterad maximal assistans VI Konfusorisk ändamålsmässigt beteende Måttlig assistans VII Automatiskt lämpligt Minimal assistans för dagligt liv VIII Målmedveten lämpligt Stand by assistans IX Målmedveten lämpligt Stand by assistans på förfrågan X Målmedveten lämpligt Modifierat oberoende 10

Glasgow Outcome Scale Extended GOSE Återhämtning med avseende på att vara beroende/oberoende i och utanför hemmet, komma åter till arbete,/studier/sociala och fritidsaktiviteter, samt bedömning av familje och vänskapsförhållanden. Dålig återhämtning GOSE 1-4 God återhämtning GOSE 5-8 1 Död 2 Vegetativ nivå 3 Svår hjärnskada Helt beroende av annans hjälp 4 Svår hjärnskada Delvis beroende av annans hjälp, skulle klara sig själv i hemmet under max 8 timmar vid behov men behöver inte göra det. 5 Medelsvår hjärnskada Kan inte återta tidigare aktiviteter, helt sjukskriven eller arbetar i skyddad verksamhet, oförmögen att delta i eller sällan i sociala aktiviteter och fritidsaktiviteter. 6 Medelsvår hjärnskada Kan delvis återta tidigare aktiviteter, minskad arbetskapacitet, deltar mindre än hälften så ofta i sociala och fritidsaktiviteter. Alternativt: God återhämtning GOSE 7-8 7 God återhämtning Kan återta tidigare aktiviteter men har besvär, deltar minst hälften så ofta i sociala aktiviteter och fritidsaktiviteter. (lätta hjärnskadesymtom) Lindsay Wilson JT, Pettigrew LEL, Teasdale GM. Structured Interviews for the Glasgow Outcome Scale and the Extended Glasgow Outcome Scale: Guidelines for their use. J of Neurotrauma 1998;15: 573-80. 8 God återhämtning Kan återta tidigare aktiviteter och har inga besvär 11

CRASH prognostiska kalkylator Land Ålder Reaktionsnivå enligt GCS Pupillreaktion för ljus Andra stora skador DT hjärna Ja/nej? (om ja 5 olika fynd) http://crash2.lshtm.ac.uk/risk%20calculator/index.html 12

Resultat Inkluderade i multicenterstudien Probrain 114 personer Vid 1 år hade 7 personer avbrutit studien och 7 avlidit. De som avled var äldre och svårare skadade. Studie I: 47 personer var medvetandesänkta eller sövda vid 3 veckor och studerades vidare. Studie II: vårdvägar för 100 personer följdes upp vid 1 år Studie III: 42/75/78 personer vid de tre mätpunkterna klarade av att genomföra kognitiv screening samt genomföra självskattning för ångest och depression. Studie IV-V: 37 personer från norra Sverige som ingick i multicenterstudien studerades. Kliniska faktorer, vårdvägar, samt utfall vid 3 månader och 1 år. Samt den prognostiska möjligheten att med resultaten från två tidiga datortomografiundersökningar av hjärnan jämföra utfall vid 1 år och CRASH. 13

Studie I Studie II Studie III Studie IV Studie V Recruited, n (%) 103 (90) 114 (100) 114 (100) 37 (33) 37 (33) 3 weeks, n (HD) 102 (0) 111 (1) 111 (1) 37 (1) - 3 months, n (HD) 96 (3) 105 (5) 105 (5) 32 (5) 32 (5) 1 year, n (HD) 78 (5) 100 (7) 100 (7) - 31 (6) Follow-up 1 year 1 year 1 year 3 months 1 year Approximated number of adults aged 18-65 years 4,700,000* 4,700,000* 4,700,000* 525,000** 525,000** Age at injury, years, median, 41 (17 65) 42 (17-65) 42 (17-65) 45 (17-64) 45 (17-64) (range) Worst unsedated GCS score during first 24 h, median (range) 5 (3-8) 5 (3-8) 5 (3-8) 5 (3-8) 5 (3-8) Gender Male/female/missing % 67/24/9 66/23/11 66/23/11 70/30/0 70/30/0 Previous brain injury requiring 15 (15) 18 (16) 18 (16) 12 (32) 12 (32) Hospitalization, n (%) Known drug or alcohol abuse at time of injury n (%) Length of stay in intensive care, LOSIC, days, median (range) 27 (26) 34 (28) 34 (28) 11 (30) 11 (30) 17.5 (1-54) 17 (1-78) 17 (1-78) 17(2-54) n=34 16 (2-54) GOSE 1, n (%) 5 (5) 7 (6) 7 (6) 5 (14) 6 (16) GOSE 2 n (%) 6 (6) 7 (6) 7 (6) 2 (5) 1 (3) GOSE 3 n (%) 22 (22) 23 (20) 23 (20) 9 (24) 5 (14) GOSE 4, n (%) 6 (6) 6 (5) 6 (5) 2 (5) 1 (3) GOSE 5, n (%) 10 (10) 12 (11) 12 (11) 7 (19) 2 (5) GOSE 6, n (%) 0 (0) 12 (11) 12 (11) 3 (8) 0 (0) GOSE 7, n (%) 19 (19) 21 (18) 21 (18) 2 (5) 9 (24) GOSE 8, n (%) 12 (12) 17 (15) 17 (15) 6 (16) 13 (35) Missing n (%) 3 (3) 2 (2) 2 (2) 1 (3) 0 (0) Withdraw n (%) 18 (17) 7 (6) 7 (6) 0 (0) 0 (0) Total n 101 114 114 37 37 14

Studie I DISORDERS OF CONSCIOUSNESS AFTER SEVERE TRAUMATIC BRAIN INJURY: A SWEDISH ICELANDIC STUDY OF INCIDENCE, OUTCOMES AND IMPLICATIONS FOR OPTIMIZING CARE PATHWAYS Alison K. Godbolt, MBChB, MD, Catharina Nygren DeBoussard, MD, PhD, Maud Stenberg,MD, Marie Lindgren, MD, Trandur Ulfarsson, MD and Jörgen Borg, MD Bakgrund: Mycket svår traumatisk hjärnskada kan orsaka svår medvetandestörning såsom 1) koma, 2) icke responsivt vakenhetstillstånd/vegetativt tillstånd eller 3) minimalt medvetande tillstånd, det sistnämnda beskrevs först 2002. Syfte: Att fastställa antalet patienter med sänkt medvetandet vid 3 veckor, 3 månader och 1 år efter svår traumatisk hjärnskada och jämföra medvetandetillstånd vid 3 veckor med utfall vid 1 år. Design: 1)Koma, 2) icke responsivt vakenhetstillstånd/vegetativt tillstånd och 3)minimalt medvetande tillstånd, baserades på klinisk undersökning och Coma Recovery Scale Revised (CRS-R). Utfall vid 1 år enligt Glasgow Outcome Scale Extended (GOSE). J Rehabil Med 2013; 45: 741 748 15

Coma Recovery Scale Revised, (CRS-R) Bedömning av personer med mycket svår medvetande störning, påverkad medvetandgrad och vakenhetsgrad: 1) Koma ej spontan ögonöppning, respiratorberoende 2) Vegetativt tillstånd/icke responsivt vakenhets tillstånd Spontan ögonöppning utan tecken på medvetande, har sömn och vakenhetscykler 3) Minimalt medvetandetillstånd Reproducerbar (ej konsekvent ) viljemässig respons till stimuli som tecken på medvetande CRS-R bedömer respons för stimuli: Auditivt (0-4) Visuellt (0-5) Motoriskt (0-6) Oralmotoriskt/verbalt (0-3) Kommunikation (0-2) Vakenhet (0-3) Giacino JT, Kalmar K, Whyte J. The JFK Coma Recovery Scale- Revised: measurement characteristics and diagnostic utility. Arch Phys Med Rehabil 2004; 85: 2020 2029. Vakenhet och medvetande Medvetandegrad Svensk version av Godbolt A, Jonasson K, Sörbo A, Tengvar C, Borg J 2008-2009. Laureys S. Eyes open, brain shut. Sci Am. 2007;296:84-9 Narrkos Koma Klardrömmande REMsömn Djup sömn Medveten vakenhet»locked-in syndrome«dåsighet Ytlig sömn Minimalt medvetande tillstånd Vegetativt tillstånd Vakenhetsgra d 16

1 ÅR Ej medvstörning 9 personer (82%) 1 ÅR Minimalt Medv tillst 2 personer Svår medvetandestörning (n=36) vid 3 veckor och utfall vid 1 År 3 veckor Sederade eller sövda 11 personer 103 personer Avbröt studien 1 person 3 veckor Coma 6 personer 3 veckor Vegetativt tillstånd 17 personer 3 veckor Minimalt medvetande tillstånd 13 personer 1 4 1 4 2 1 9 13 1 ÅR Avliden 5 personer 1 ÅR Vegetativt tillstånd 6 personer 1 ÅR Minimalt Medvetande tillstånd 2 personer 1 ÅR Ej medvetandestörning 22 personer (61%) 17

Sammanfattning Patienter som var i ett minimalt medvetandetillstånd eller var sövda vid 3 veckor hade bättre utfall enligt GOSE vid 1 år än de som var i coma eller /ickeresponsivt tillstånd/vegetativt tillstånd. 18

Studie II Associations Between Care Pathways and Outcome 1 Year After Severe Traumatic Brain Injury Alison K. Godbolt, MD, MBChB; Maud Stenberg, MD; Marie Lindgren, MD; Trandur Ulfarsson, MD; Marianne Lannsjö, MD, PhD; Britt-Marie Stålnacke, MD, PhD; Jörgen Borg, MD, PhD; Catharina Nygren DeBoussard, MD, PhD Syfte: Att studera verkliga vårdvägar under första året efter svår traumatisk hjärnskada jämfört med utfall vid 1 år. Där hypotesen var att följande hade negativ påverkan på utfallet; svårighet av skada, förlängd neurointensivvård, fördröjd ankomst till rehabilitering, många förflyttningar innan rehabilitering. Tidigare medicinska problem och post-akuta komplikationer. Design: Retrospektiv uppföljning av vårdvägar ffa 1)antal dagar inom neurointensivvård, 2) tid mellan neurointensivvård och ankomst till rehabilitering, 3) akuta markörer för svårighetsgrad av skada, 4) tidigare sjukdom och 5) post-akuta komplikationer studerades i relation till utfall vid 1 år enligt GOSE. Head Trauma Rehabil Vol. 30, No. 3, pp. E41 E51 19

Resultat 100 personer följdes upp efter 1 år 97 personer fick inneliggande rehabilitering vid något tillfälle under första året Av dessa följdes 90 personer upp vid 1 år (2 döda, 4 avbröt studien, 1 saknades data) Dåligt utfall GOSE 2-4; 36% (GOSE för 2 personer saknades) Tid mellan neurointensivvård och rehabilitering; median 13 dagar (range 0-176 dagar) En avsevärd andel fick vänta flera veckor på rehabilitering Neurointensivvård---- Neurorehabilitering 24% Neurointensivvård-- Neurokirurg avd-- Neurorehabilitering 26% Neurointensivvård---->Kirurgisk avd---- Neurorehabilitering 20% Neurointensivvård--- Avdelning(n=1-5) Neurorehabilitering 30% Antalet förflyttningar var ej signifikant associerat med utfall vid 1 år CRASH korrelerade svagt med utfall vid 1 år Längden på vårdtid inom neurointensivvård och tiden mellan neurointensivvård och rehabilitering var starkare korrelerat till utfall vid 1 år 20

Sammanfattning Längre vårdtid vid neurointensivvård och längre tid mellan neurointensivvård och intag på vårdavdelning för rehabilitering var faktorer som var associerade med ett sämre utfall enligt GOSE. Antalet förflyttningar mellan olika vårdavdelningar under tiden mellan utskrivning från neurointensivvård och rehabilitering var inte signifikant associerat med utfall vid 1 år. 21

Studie III Cognitive Impairment after Severe Traumatic Brain Injury, Clinical Course and Impact on Outcome: A Swedish-Icelandic Study Maud Stenberg, Alison K. Godbolt, Catharina Nygren De Boussard, Richard Levi, and Britt-Marie Stålnacke Syfte: Att undersöka kliniska förloppet av kognitiva och emotionella funktionsnedsättningar från 3 veckor till 1 år, jämfört med utfall vid 1 år. Metod. Kognitiva och emotionella funktionsnedsättningar undersöktes med Barrow Neurological Institute Screen for Higher Cerebral Functions (BNIS) och Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) från 3 veckor till 1 år jämfört med utfallet vid 1 år för GOSE och (RLAS-R). Behavioural Neurology Volume 2015, Article ID 680308, 12 pages 22

BNI Screen for Higher Cerebral Functions BNIS Fokala eller diffusa hjärnskador Affektiva funktioner och egen insikt Basal bedömning, inför vidare åtgärder Tar ca 20 minuter och kan genomföras bedside Prescreening medvetande, basal språkfunktion, grad av medverkan Delskalor Tal Språk (max=15) Orientering (max=3) Uppmärksamhet/koncentration (max=3) Visuospatial förmåga visuell problemlösning (max=8) Minne (max=7) Affekt (max=4) Medvetenhet (max=1) Totalpoäng delskalor (max=41) Validerad för svenska förhållanden 23

Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) Självskattning av ångest och depression 7+7 frågor >8 cut off för sannolika symtom 24

Resultat Screening av kognitiv förmåga bedömdes enligt BNIS, vid 3 veckor kunde 42 personer genomföra testet, vid 3 månader 75 personer och vid 1 år 78 personer av totalt 100 inkluderade. Kognitiv funktionsnivå förbättrades över tid och föreföll vara stabil från 3 månader till 1 år. BNIS delskalor orientering och visuospatial och visuell problemlösning var associerade med gott utfall enligt GOSE och RLAS-R vid 1 år. Ingen association mellan HADS (ångest och depression) vid 3 månader och 1 år enligt GOSE. 25

Sammanfattning Eftersom screening av kognitiv funktion var relaterat till utfall enligt GOSE och RLAS-R vid 1 år och detta indikerar att screening av kognitiva funktioner kan vara av värde vid planering av vidare rehabiliteringsåtgärder. 26

Studie IV SEVERE TRAUMATIC BRAIN INJURIES IN NORTHERN SWEDEN: A PROSPECTIVE 2-YEAR STUDY Maud Stenberg, MD, Lars-Owe Koskinen, MD, PhD, Richard Levi, MD, PhD and Britt-Marie Stålnacke, MD, PhD Syfte: Att studera kliniska parametrar, vårdvägar fram till 3 månader och utfall vid 3 månader. Metod: Patienterna behandlades akut enligt ett intrakraniellt tryckmätningsorienterat protokoll baserat på Lundamodellen och studerades med avseende på kliniska parametrar och vårdvägar upp till 3 månader. Uppföljning av kognitiv och beteendemässig återhämtning vid 3 veckor och 3 månader med RLAS-R och utfall enligt GOSE vid 1 år. J Rehabil Med. 2013 Sep;45(8):792-800. 27

Resultat Totalt var 37 patienter inkluderade. Ingen avbröt studien. Inom 3 månader hade 5 patienter avlidit. Efter 3 månader hade RLAS-R signifikant förbättrats, 8 patienter, nästan 1/4 hade gott utfall enligt en hög nivå på båda skalorna; dvs GOSE 7-8, och RLAS-R IX-X. Det var 34 patienter (92%) som initialt vårdades vid neurocentrum i norra Sverige. Efter neurointensivvård förflyttades patienterna tillbaka till länssjukhus eller lokala sjukhus och en del hade flera förflyttningar mellan sjukhus och olika avdelningar. 28

Resultat Vid 3 månader var antalet personer: 6 på vårdavdelning (2 i vegetativt tillstånd, 3 totalt hjälpbehov) 1 särskilt boende 25 i hemmet (varav 5 i hemmet med helt hjälpbehov) 5 avlidna 29

Resultat 30

Resultat 31

Sammanfattning Som helhet var utfall vid 3 månader förvånansvärt bra i denna grupp av svårt skadade patienter. Rutinerna för akuta transporter och vårdkedjan till det enda neurocentrat med en välmonitorerad neurointensivvård i norra Sverige inom ett geografiskt stort glesbygdsområde verkar fungera mycket bra. De postakuta vårdvägarna är ej lika väldefinierade varför dessa bör ses över liksom strategi för rehabilitering. 32

Studie V Computed Tomography and clinical outcome in patients with severe traumatic brain injury Maud Stenberg, MD, Lars-Owe D. Koskinen, MD, PhD, Per Jonasson, MD, Richard Levi, MD, PhD, Britt-Marie Stålnacke, MD, PhD Syfte: Att studera metoder för att prognostisera utfall enligt GOSE och återhämtning enligt RLAS-R: 1) akut datortomografi av hjärnan 2) kliniska faktorer 3) prognostisk CRASH modell. Metod: Akut prognostisk klassificering enligt Marshall och Rotterdam av datortomografi (DT) hjärna som genomfördes direkt efter skadan och den närmast 24 timmar. Jämförelse med CRASH prognostiska modell och utfall vid 3 månader och 1 år. Submitted 33

Marshall datortomografi klassifikation Marshall CT classification Diffuse injury I Diffuse injury II Diffuse injury, no visible intracranial pathologic change seen on CT Cisterns are present with shift 0-5 mm and/or lesion densities present No high or mixed density lesion >25 ml. May include bone fragments and foreign bodies. Diffuse injury (swelling) III Cisterns compressed or absent with shift 0-5 mm. No high or mixed density lesion >25ml Diffuse injury (shift) IV Shift >5 mm No high or mixed density lesion > 25 ml Evacuated mass lesion (EML) V Non-evacuated mass lesion (NEML) VI Any lesion surgically evacuated. High or mixed density lesion > 25 ml, not surgically evacuated Marshall CT classification Marshall LF, Bowers Marshall S, Klauber MR, van Berkum Clark M, Eisenberg H M, Jane JA, et al. A new classification of head injury based on computerized tomography. J Neurosurg 1991;75: S14 S20 34

Rotterdam CT score Score Basal cisterns Normal 0 Compressed 1 Absent 2 Midline shift No shift or shift < 5 mm 0 Shift > 5 mm 1 Epidural mass lesion Present 0 Absent 1 Intraventricular blood or subarachnoid haemorrhage Absent 0 Present 1 Sum score +1 Maas AI, Hukkelhoven CW, Marshall LF, Steyerberg EW. Prediction of outcome in traumatic brain injury with computed tomographic characteristics: a comparison between the computed tomographic classification and combinations of computed tomographic predictors. Neurosurgery. 2005 Dec;57(6):1173-82; discussion 1173-1182. 35

Resultat Dessa klassifikationer för DT var bara relaterade till GOSE och RLAS-R vid 3 månader. GOSE och RLAS-R förbättrades signifikant från 3 månader till 1 år. En prognostisk modell baserad på akuta data (CRASH) predicerade dåligt utfall för 81% av patienter med dåligt utfall och för 85% av patienterna med gott utfall enligt GOSE vid 1 år. 36

Sammanfattning Gott utfall enligt GOSE och RLAS-R vid 1 år för majoriteten av patienterna. Varken resultat från DT hjärna eller CRASH var av klinisk nytta för att predicera utfall efter 1 år. Bristen på tillförlitliga prognostiska faktorer understryker vikten av att erbjuda alla patienter med svår traumatisk hjärnskada såväl aktiv neurointensivvård som efterföljande specialiserad hjärnskaderehabilitering och fortsatta uppföljningar av dessa svårt skadade patienter. 37

Tack för mig! 38