Behandling av spridd prostatacancer

Behandling av spridd prostatacancer vad hjälper bäst? Anders Widmark Professor, överläkare Onkologi, Inst. för strålningsvetenskaper Pär Stattin Docent, universitetslektor och överläkare Urologi, Inst. för kirurgisk och perioperativ vetenskap ANDERS WIDMARK: Jag ska tala om behandling av spridd cancer i den fas när det finns cancerceller i kroppen som från början har svarat på hormonbe- handling, men som inte har dött och sedan fortsätter växa trots att mannen inte har något testosteron i kroppen. Sådana cancerceller kallar vi hormonoberoende e eller refraktära. Detta är en utmaning. I det här läget kan vi inte bota patienten, men vi ägnar oss åt lindrande eller förebyggande vård. Det finns olika former av bromsmedicin och om patienten har besvär av sin cancer behandlar man. Jag ska berätta lite om ett skelettstärkande medel, lite om nyheterna kring cytostatika, cellgifter, och lite om den forskning som vi håller på med här i Umeå just nu. Problemet är att vi inte förstår varför prostatacancer celler gillar att vara i närheten av ben. I benvävnaden finns benbyggande celler, osteoblaster och benrivande celler, osteoklaster. De här signalerar och samverkar på något sätt så att de stimulerar prostatacancercellerna att växa medan cancercellerna i sin tur stimulerar osteoblasterna att bygga mera ben. Möjligen kan benmärgsceller som tillverkar mängder av tillväxtfaktorer också bidra. Anders Bergh nämnde att prostatacancercellen utnyttjar det ställe där den hamnar och tar tillvara det systemet för att bättre överleva som cancercell. Hur det går till vet vi inte så mycket om. Om patienten får värk i skelettet strålar vi palliativt, t lindrande, mot det om- råde där det gör ont. En mindre revolution kom för bara några år sedan, då 52

man upptäckte att det gick lika bra att ge en stor dos istället för tio små doser vid smärtlindrande strålbehandling av skelettet. Det innebär att det numera bara tar en dag att ta bort värken i skelettet och sedan kan patienten fortsätta som förut. Vi kan också använda kortison som ett allmänt uppiggande medel. Sedan har vi behandlingar med benstärkare, cellgifter samt målsökande strålisotoper som jag ska berätta lite om. Vi måste studera effektiviteten med de nya medlen för att senare kunna använda dem tidigare i sjukdomsförloppet. På onkologkliniken och Institutionen för omvårdnad här vid Umeå universitet forskar vi tillsammans med doktoranden Olav Lindqvist i Skellefteå om livskvalitet även för den här gruppen av patienter. Han följer ett antal män med spridd prostatacancer och har visat att om patienten har ont blir han orolig och mår dåligt, men om man får bort värken känner mannen sig frisk igen. Vi har funnit att patienterna pendlar mellan att vara sjuka och känna sig helt friska. Våra studier visar att de trots att de är sjuka kan uppleva sig som friska när de inte har symtom. Benstärkare och cellgifter Det benstärkande läkemedlet Zometa har använts vid bröstcancer i många år. Pär Stattin talade om benskörhet, osteoporos, s och vi har nämnt den ske- letturkalkning som är en biverkan av hormonbehandling, s.k. kemisk kastration. I en studie där man jämfört Zometa med sockerpiller kunde man visa att 10 % färre patienter fick ny värk eller en ny fraktur bland dem som fick medlet. Tiden fram till det första nya besväret från skelettet förlängdes med fem månader. Man kunde däremot inte visa någon effekt på överlevnad, livskvalitet eller PSA-värde. Det finns alltså en skelettstärkande effekt men vi har inte riktigt förstått hur det här egentligen fungerar, så medlet används ganska lite idag. Vi har ingen överlevnadsvinst, men den här drogen har onekligen uppskjutit den tidpunkt när man får ont. Som cancerläkare har jag sedan 1988 fått höra att cellgifter, cytostatika, inte fungerar mot prostatacancer. Det var därför mycket intressant när det i mitten 1990-talet kom två nya studier av ett cellgift som heter Mitoxantrone. I dessa amerikanska studier hade man jämfört detta preparat med kortison. Det visade sig att effekten av en kombination av Mitoxantrone och kortison 53

var betydligt större än av enbart kortison, särskilt för de patienter som kunde få en halvering av PSA-värdet. Man såg ingen skillnad i överlevnad mellan de båda grupperna, men de som fick kombinationen hade mindre smärfi ta. Kanske fungerar den t.o.m. lite bättre på den grupp som hade smärtor när de fick läkemedlet: Man såg både smärtlindring och en minskning av canfi cercellernas aktivitet. Det finns också en studie där man testade Mitoxantrofi ne till patienter som inte hade smärta, alltså lite mindre sjuka, och på dem såg man en tendens till ännu bättre effekt av medlet. Studierna ledde i varje fall till att Mitoxantrone godkändes som bromsmedicin för hormonrefraktär (dvs. som inte svarar på hormonpåverkan) prostatacancer i USA. Den används rätt mycket i USA, men överlevnadsvinsten på ett par månader var inte säkert bevisad. Hösten 2004 kom två nya stora studier (på 1 006 resp. 770 patienter), där man hade jämfört ett nytt läkemedel, docetaxel, plus kortison, något som också används mot bröstcancer och lungcancer. Det jämfördes i s.k. randomiserade (lottade) studier med den tidigare nämnda kombinationen Mitoxantrone och kortison. Det är så man måste göra, och det är därför det tar så lång tid att få veta om läkemedlen verkligen gör nytta. Forskarna kunde visa en säkerställd vinst i överlevnad av docetaxel vid hormonoberoende och metastaserande prostatacancer. Medlet godkändes 2004 under handelsnamnet Taxotere och är det första cellgift som har påvisad effekt på prostatacancer. e Frågan är om det är ett verkligt genombrott. Min chef här i auditoriet, som håller i landstingets pengar, funderar just nu på fördyringen, för det kostar en slant att ge det här medlet liksom alla nya cancermedel. Vi har våra debatter om detta, men Taxotere fungerar och är godkänt i Sverige och EU för användning mot prostatacancer. I en av studierna jämförde man Mitoxantrone med Taxotere varje vecka och Taxotere var tredje vecka. Det testades på vanliga prostatacancerpatienter i 70- årsåldern med PSA-värden omkring 100 och alla hade metastaser som växte trots hormonbehandling. Taxotere varje vecka hade något färre biverkningar. Hur stora är vinsterna då? Ja, effekten av Taxotere veckovis var inte bättre än Mitoxantrone, så det alternativet har i princip försvunnit som behandling mot prostatacancer. Däremot fann man en vinst på ungefär 2,5 månader i överlevnadstid vid behandling var tredje vecka med Taxotere. Patienternas 54

livskvalitet var bättre, trots biverkningar som en sänkning av antalet vita blodkroppar, vilket kan ge infektion och feber. Andra biverkningar, som går över när behandlingen avslutas, är håravfall, trötthet, nagelförändringar, lite illamående och nervpåverkan. Men då ska man ha klart för sig att man kan få upp till tio behandlingar, en var tredje vecka under 30 veckor. Taxotere är en ganska etablerad behandling. Vinsterna ligger i längre överlevnad, sänkning av PSA, mindre smärtor och bättre livskvalitet. Trots att behandlingen är jobbig för patienterna mådde de ändå bättre på längre sikt. Det har lett till att vi idag är i ett läge där Taxotere har en bevisad effekt på prostatacancer, men mest pga. ekonomiska konsekvenser diskuterar vi omfattningen av Taxotere-behandling till patienter med prostatacancer. Frågan är om alla ska ha medlet eller om det bara är vissa. Sannolikt är det de personer som svarar på de första 3 4 behandlingarna som tjänar mest. Det är ju bra om man vet hur stor effekt och nytta det kan ge. Figur 1. Genom att kombinera cellgift med en radioaktiv isotop, som binder sig till skelettet, får man en effektivare behandling. Bilden, en s.k. scintigrafi, visar hur medlen efter en halvtimme har koncentrerats i skelettet (Roi 0, 3, 4) och området kring prostata är en ansamling i urinblåsan när strålningen försvinner med urinen. 55

Cellgift tillsammans med strålande isotoper År 2000 kom en intressant studie där man hade blandat cellgift och en strålande isotop som binds till skelettmetastaser. Figur 1 visar en s.k. scintigrafi av en prostatacancerpatient som fått cytostatika tillsammans med en isotop som binder sig till skelettet. När man i en studie jämförde patienter som fick enbart cytostatika med patienter som fick cytostatika plus strålande isotoper förlängdes tiden till nya smärtor från 7 månader till 14, alltså en dubblering av den smärtfria tiden hos patienter som fick kombinationen. Man såg också en dubblerad överlevnadstid vid kombinationsbehandlingen. Trots att det här var en väldigt liten studie väcker det spännande tankar för oss som sysslar både med strålning och cellgift: att man kan kombinera de två. Det ledde till att vi i Umeå har jobbat i några år med att försöka utveckla en kombinationsbehandling med cytostatika och strålande isotoper. Tanken är att cellgiftet Taxotere ska slå på cancercellerna och isotopen Samarium ska förstärka effekten på prostatacancerceller i skelettet så att man får en samverkan, kuren kallas TAXSAM, se Figur 2. Figur 2. Koncentration i bäckenbenen hos en prostatacancerpatient i 30 minuter efter det att en kombination av den radioaktiva isotopen Samarium och cellgiftet Taxotere injicerats. Värdena visar hur istopen snabbt koncentreras till tumören. På x-axeln anges tiden (i sekunder) efter injektionen. 56

Vi genomförde sedan en studie för att kontrollera vid vilken tidpunkt man har mest radioaktivitet i metastasen och minst i den friska benmärgen. Den senare tar ju bara stryk av strålningen, och patienten får låga blodvärden. Då såg vi att medlet binds väldigt snabbt till skelettmetastaserna: Efter 30 minuter är det dubbelt så mycket strålning i metastaserna och efter 8-18 timmar når man maximal skillnad 3-4 gånger högre strålning i skelettmetastsen jämfört medi friskt bend se Figur 2. Det ledde fram till att vi gjorde en behandlingsserie med TAXSAM tillsammans med Sundsvall och Uppsala där man fick då en injektion Taxotere i veckan under fem veckor, och den här kom- binationen med Samariumstrålning ges 18 timmar före 4:e veckans cellgifter nästa morgon. Då har det mesta av radioaktiviteten i det friska benet sköljs ut men sitter kvar i skelettmetastaserna och kan samverka med cellgiftet när det ges. Figur 1 (s. 57). Den studien gjordes under 2004 och vi hoppas att få data nu under hösten 2005. Det har sett väldigt bra ut och vi har kunnat upprepa proceduren hos dom flesta patienterna. Det har visat sig att 3-veckorskurer med Taxoter är effektivare än veckovisa men lite giftigare. Det har tagit oss ett halvår att hitta en lagom mängd av blandningen Taxotere var 3:e vecka och Samarium. Nu kommer vi att lotta ett patientmaterial så att hälften får enbart cellgift och hälften cellgift tillsammans med isotopen. Syftet är att bevisa att kombinationsbehandlingen fungerar och är effektivare än enbart cellgifter. Varför just skelettet? Det andra forskningsfält som jag tänkte berätta om är att vi i Umeå har ett stort samarbetsprojekt mellan onkologer, ortopeder, patologer, urologer, radiologer och odontologer vid enheten för oral mikrobiologi, där Ulf Lerners forskargrupp är väldigt duktiga på inflammation i tänder och benvävnad. Syf- tet är att gå tillbaka till de gamla frågeställningarna: Varför sprider de här metastaserna sig till skelettet? Vilka prostatatumörer kan leva vidare, vilka kan smita undan den första behandlingen? Vi ska försöka förstå mer av vad som händer genom att ta biopsier från metastaserna och med Pernilla Wikströms teknik försöka förstå vad som händer i dem. Vi ska ta prover från skelett operationer där man sparar benbitar från skelettmetastaserna för att studera dem. Vi tar även prover från skelettmetastaser med röntgen direkt från den höft- 57

Figur 3. Mikroskopibilder av biopsier från en prostatacancerpatient. Det ljusare området är hårt skelett och där finns det benmärg (mörkare partier). kammen. Frågan är vad som händer vid hormonbehandling och när man ger cellgift vilka celler blir kvar efter behandling? När man tittar lite närmare på de båda biopsierna på Figur 3 ser man att de riktigt mörka prickarna är cancerceller, som kan bilda egna öar inne i benmärgen och kommunicera med omgivande celler för att utnyttja de tillväxtfaktorer som finns och börja växa. I den framtida behandlingen av prostatacancer, som jag ser det, kommer nya cytostatika och målsökande behandling att finnas med. Det pågår idag mycket diskussioner om målsökande mediciner. Vi har inte talat så mycket om angiogenes, nybildning av blodkärl, men de första medlen som häm- mar kärlnybildning i tumörer har nu börjat komma. Dessutom finns prepa- rat som hämmar olika tillväxtfaktorer och cancervacciner som vi tidigare inte har trott på. Rapporter om överlevnadsvinster efter vaccinationsbehandling av prostatacancer har nyligen rapporterats. En annan möjlig framgångsväg är att tidigare sätta in tilläggsbehandling på patienter med hög risk för att cancern spridit sig. Det finns en studie där man på denna grupp av patienter jämfört en grupp som tidigt fick cytostati- ka, med en grupp som inte fick. Resultatet visade att om man hade fått cell- gift hade färre patienter fått återfall av sjukdomen. 58

Screening med PSA-test? PÄR STATTIN: Jag tänkte summera vad som sagts hittills och sammanfatta var vi står idag vad gäller screening, dvs. massundersökning av män i riskzonen, för prostatacancer med PSA. Är det befogat? Vi vet att PSA-prov kan ge en diagnos 5 15 år innan symtomen utvecklas. Vi vet att då hittar vi oftast tumörer i ett behandlingsbart skede, men det skulle också innebära att många beskedliga tumörer, som aldrig skulle givit upphov till besvär, behandlas. Vilka skulle i så fall screenas? Eftersom prostatacancer är sällsynt före 50 års ålder finns det ingen anledning att mäta PSA hos yngre män än så, om det inte finns en ärftlig belastning. Eftersom prostatacancer i regel har ett lång- samt förlopp är det dessutom osannolikt att PSA-test med efterföljande behandling skulle vara bra för symtomfria män över 75 års ålder eller för något yngre män med allvarliga sjukdomar. Men frågan om PSA-screening och tidig behandling bland män i åldern 50 75 år är är bra eller inte, den har vi inget svar på. Det pågår en rad screeningstudier, men vi kommer att få vänta minst fem år på resultaten från dem. Den officiella fi hållningen i Sverige är fortfarande den som presenterades 1995 av en grupp inom SBU, Statens Beredning för utvärdering av medicinsk teknologi: Det saknas vetenskapligt belägg för att hälsokontroller med rektalpalpation och/eller analys av PSA för tidig upptäckt av prostatacancer är av nytta. Allmän screening [dvs. att man går ut till allmänheten och ber dem komma in för provtagning] eller opportunistisk screening [dvs. när provet tas hos enskilda patienter på läkares eller patients initiativ] rekommenderas därför inte. Figur 1. Förväntat utfall av screening för prostatacancer: Bland 1 000 undersökta män bör 20 30 prostatacancerfall påträffas. Nu ska vi ta en titt på vad man har sett i de här screeningstudierna jag beskrev, se Figur 1. I regel har män mellan 50 och 70 ingått. Principen har varit ungefär att man slumpvis har valt ut ett antal män ur befolkningen som 59

kallats till PSA-provtagning. Om undersökningen kallade 1 000 män hade i dessa studier 900 män ett normalt PSA medan 100, alltså 10 procent av alla, har haft ett PSA över 3 eller 4 ng/ml; man har använt lite olika gränsvärden. Av dessa män med ett måttligt förhöjt PSA har 80 haft en normal biopsi medan man har hittat en cancer hos 20 eller 30 av dem. De flesta av männen där man hittat prostatacancer har sedan behandlats, men om de har en minskad dödlighet jämfört med en kontrollgrupp vet vi ännu inte. Jag skulle vilja säga att det viktiga innan man gör ett PSA-test är att noggrant fundera på konsekvenserna av provet. Att man har tänkt på de osäkerhetsfaktorer som faktiskt fortfarande finns. När testet väl utförs rullar i regel undersökningen på och få vill nog avstå från vidare utredning av ett avvikande prov. En studie i England visade emellertid att när män fått en noggrann information om PSA-testet avstod ungefär hälften från att ta provet. Att dämpa spridd prostatacancer Det finns många effektiva sätt att behandla och bromsa även spridda tumörer som utgår från prostata. Traditionellt sett har man inom cancerbehandlingen skilt på kurativ (botande) och palliativ (symtomlindrande) behandling. Jäm- för med andra sjukdomsgrupper, t.ex. högt blodtryck, kärlkramp och diabetes: Man botar inte dessa kroniska sjukdomar utan man dämpar eller tar bort symtomen. På motsvarande sätt kan man bromsa och dämpa spridd prostatacancer. Den kan inte botas, men vi har effektiv bromsmedicin. Figur 2. Utvecklingen av antalet nya fall per år av spridd prostatacancer i Sverige (Måttet är fall per 100 000 män efter åldersstandardisering). 60

Antalet nya fall per år av spridd prostatacancer har faktiskt minskat under de senaste åren, se Figur 2. Amerikanen Charles Huggins (1901 1997) upptäckte 1941 att om man ger östrogen till patienter med prostatacancer försvinner symtomen på sjukdomen. Det dröjde ända fram till 1966 innan han fick Nobelpriset för den här upptäckten, men den är fortfarande basen för vår behandling av spridd prostatacancer. De bromsmediciner vi använder bygger nämligen på principen att prostatacancer behöver manligt könshormon (androgener) för att till- Figur 3. Principskiss som visar kroppens reglering av nivåerna av könshormon (androgener, varav den viktigaste testosteron) och vid tvärstrecken några olika sätt att häva deras tillväxteffekt på prostata och därmed på cancertumörer från prostata. Tillförsel av östrogen hämmar bildandet av GnRH; att operera bort testiklarna (ablatio testis) tar bort testosteronproduktionen och antiandrogena substanser förhindrar att testosteron binder till androgenreceptorn i prostatacellen. växa, och om man kraftigt sänker den hormonnivån kommer många tumörceller att dö medan andra lägger sig i ett slags vilofas. Figur 3 visar principen för hur kroppens hormonnivåer regleras och några sätt att påverka detta. Hypothalamus i hjärnan utsöndrar hormonet Gonadotropine Releasing Hormone (GnRH). Det stimulerar hypofysen till att utsöndra gul- kroppshormon, på engelska Luteinizing Hormone (LH). Det i sin tur stimu- lerar testikeln till att bilda testosteron som i sin tur kan stimulera tillväxt av både prostata och prostatacancer. Det Huggins gjorde var att tillföra östrogen. På så sätt fick han en feedback som gör att GnRH-stimuleringen av hypofy- sen uteblir. Därmed hejdas också insöndringen av testosteron från testikeln och på så vis sänker man testosteronhalterna i blodet. Behandlingen bygger på det faktum att höjda östrogennivåer hämmar frisättningen av GnRH till 61

hypothalamus, en s.k. feedback-mekanism i kroppens hormonspel. Det var den första typen av behandling vi hade, den kom på 1940-talet. Man kan också nå samma effekt genom att operera bort testiklarna, s.k. ablatio testis. Det är ett litet kirurgiskt ingrepp där man tar bort båda testiklarna via ett snitt på pungens framsida. Det medför en väldigt snabb sänkning av testosteronet, på ungefär 6 timmar uppnår man samma effekt som vid kastrering. Det finns också andra sätt. GnRH-analoger, som infördes på 1980-talet, sti- mulerar GnRH-receptorer i hypofysen. När de konstant blir stimulerade konstant av en GnRH-analog blir de celler som innehåller sådana receptorer uttröttade och orkar inte längre insöndra LH. Det betyder att man först får en ökning av LH en nedgång, men sedan en nedgång och efter ungefär en månads behandling blir det samma effekt som om man hade tagit bort testiklarna. Den här uppgången i början brukar man stävja med en antiandrogen. Den fungerar genom att blockera testosteronreceptorn i prostatacellen. På så sätt kommer man att blockera testosteronets effekt inuti prostata trots normala nivåer av cirkulerande testosteron i blodet. Vilka är då fördelarna med GnRH- och kastrationsbehandling? Vi vet att de har god effekt vid spridd och symtomgivande prostatacancer. Antiandrogenet fungerar bra vid en lokal, avancerad tumör och har lite mindre biverkningar, även om en biverkan är att mannen ofta får förstoring av bröstkörtlarna, s.k. gynekomasti. Hormonbehandling med kastration eller GnRH-analoger ger biverkningar framför allt i form av förlorad sexlust. Om behandlingen pågår under lång tid kan mannen också drabbas av benskörhet. När ska man sätta in behandling? Man kan säga att vi har gått in i ett skede där vi ger hormonbehandlingen tidigare i sjukdomsförloppet. Vi har en hel del indikationer på att man vid lokalt avancerad eller spridd sjukdom har nytta av tidig behandling men då är det fråga om en balansgång mellan biverkan och nytta. 62