Klinik och Farmakoterapi Apotekarprogrammet 2014-10-28 Clas Malmeström Överläkare Neurolog/Klinisk immunologi Sahlgrenska Universitetssjukhuset Göteborg
1-2 /1000 invånare har MS, i Göteborg finns ca 1300 personer med MS, i Sverige ca 17000 Varje år insjuknar ca 5/100 000 personer i Sverige Förekomsten av MS varierar i olika delar av världen Sverige är högriskområde liksom övriga Nordeuropa
Kvinna Familjemedlem med MS Enäggstvilling med MS HLA-DR 2 Barn-sjd i rel hög ålder 2 ggr ökad risk 20-50 ggr 300 ggr 5 ggr 10 ggr Risk vid förstagradssläkting med MS således 2-5 %
Rökning OR 1.52 (1,21-1.83) ever / never smoke Även dosberonde har visats Gäller inte snus (!) Latitud / solljusexponering / D-vitamin Solljusexponering skyddar OR 0,32 Norska västkusten: kost rik på D-vitamin / Omega-3 skyddar Prospectiv cohort-studie på D-vitamin supplement: Riskreduktion 40 % Epstein-Barr virus infektion 99% MS vs 94% kontroller Mononucleos: Odds-ratio 2.3 (1,7-3,0) EBV neg: Odds-ratio 0.06 (0.03-0.13)
Normalrisk i Sverige 0,1-0,2 % Make/Maka till MS-patient 0,1-0,2 % Syskon till person med MS 2 % Tvåäggstvilling till person med MS 2 % Barn till person med MS 2 % Enäggstvilling till person med MS 30 %
Skov Progress Inflammation Neurodegeneration
Skovvis förlöpande MS Sekundärprogressiv Symtom Symtomtröskel Inflammation Förlust av nervceller
Symptom vid MS Vanliga Lokaler Storhjärnhemisfärerna Associerade symptom Stor variation av sensoriska och motoriska symptom. Äv kliniskt tysta lesioner Ger INTE kortikala symptom: afasi, neglekt, kramper Ryggmärgen ( Myelit ) Svaghet, Paraplegi, Spasticitet, Stickningar Blåspåverkan och sexuella störningar. L Hermittes tecken Synnerven ( Opticusneurit ) Nedsatt syn, Nedsatt färgseende Ögonrörelsesmärta Hjärnstammen Lillhjärnan Dysartri, Dubbelseende, Yrsel, Nystagmus Dysartri, Nystagmus, Intentionstremor, ataxi
Största kroniska sjukdomsgrupperna i i-länderna Kardiovaskulära sjukdomar Maligniteter Autoimmuna sjukdomar Diabetes, Reumatoid artrit, SLE, Inflammatorisk tarmsjukdom, Myastenia Gravis, MS mfl
Kroppens immunförsvar riktar ett angrepp mot kroppsegen vävnad. I fallet MS mot myelin Ingen aktuell infektion En tänkbar mekanismen är molekylär imitation, En korsreaktion mellan strukturer på mikroorganismer och egen vävnad.
Inflammatorisk sjukdom Genom blodkärlens väggar tar sig vita blodkroppar in i nervsystemet Bred attack mot myelinet (isoleringen runt nervtrådarna) Kvar blir nakna oisolerade nervceller. Till största del oskadade Inflammationen avklingar och kvar blir återbildat mindre välfungerande myelin. Detta är sklerotiskt (sjukdomens namn). De reparerade nervtrådarna leder impulser sämre och är känsliga i sin funktion. Dåligt i värme (feber, bastu osv.)
MS - Prognos RUNMARKER, B. & ANDERSEN, O. (1993) Prognostic factors in a multiple sclerosis incidence cohort with twenty-five years of follow-up. Brain, 116 ( Pt 1), 117-34.
Sjukhistoria, neurologisk undersökning Spridning i rum och tid Två kliniska skov Ett skov samt MR förändringar av olika ålder. Hjälpmedel; MRT, ryggvätskeprov och neurofysiologisk undersökning Inga symptom eller undersökningar/prover är helt unika för MS.
Sammanfattning Diagnos Dimsyn och smärta i vä öga. Gammal Inte Gd-laddande Ny +Gd-laddande Tysta laddande och icke laddande lesioner = dissemination in tid och rum via MRI Polman et al. Ann Neurol 2011
1. Klinisk: Neurologiska symptom spridda i tid och rum 2. Magnetkamera - MRT: Flera förändringar i olika delar av nervsystemet 10 % ger kliniska symptom Vanligast i anslutning till ventrikelsystemet, hjärnstam, synnerv,ryggmärg Kontrastladdande lesioner i samband med aktiva skov. 3. LP ryggvätskeprov - Likvor: Måttlig ökning av vita blodkroppar (infektionsförsvaret) Intakt blod-hjärnbarriär (nästan) Antikroppsbildning i likvor ( IgG-index patologiskt ) Oligoklonala band vid elektrofores. 4. Ingen annan sjukdom skall bättre förklara symptomen
Spasticitet Peroral Behandling: Baklofen dantrolene diazepam Fokal hämmande spasticitet: Botox ( botulinumtoxin inj lokalt i muskel ) Svår generell spasticitet: Baklofen intrathekalt via subcutan pump Miktionsstörningar Sexuella störningar Trötthet Depression Smärta Anticholinerga prep Viagra mfl Modiodal, Amfetamin-analoger SSRI Antiepileptika: Gabapentin Karbamazepin,
I första hand upptrappande behandlings-strategi med välbeprövade preparat med god säkerhetsprofil. Om tecken till fortsatt aktivitet trots detta byte till preparat med allt högre efficacy men mer uttalade biverkningar. Andra principen är induktionsterapi med mycket effektiva preparat redan från tidig sjukdomsfas. Kräver annan uppföljning avseende biverkningar
Interferon-beta Avonex 1999 Betaferon / Extavia 1997 Rebif 1999 Glatiramer-acetat Copaxon 2000 Natalizumab Tysabri 2006 Fingolimod Gilenya 2011
Tecfidera - dimetylfumarat Tabl 240 mg 2 ggr / dag Aubagio - teriflunomide Tabl 14 mg 1 ggr / dag Lemtrada - alemtuzumab Infusion 5-3 dagar / 1-2 gånger
Minskar skovens antal Minskar skovens svårhetsgrad Bromsar utveckling av handikapp Bromsar försämring av minnesfunktion Lokal reaktion vid stickstället Influensaliknande symtom Nedstämdhet Antikroppar kan minska effekten
Natalizumab Är en rekombinant anti-alfa4-integrin antikropp. Binder till integrin (= VLA-4) på lymfocyter. Hindrar transport av lymfocyter genom BBB.
Binder adhesionsmolekyl på cirkulerande lymfocyter. Blockerar transport av lymfocyter genom blod-hjärn barriären till CNS Reducerar skov med ca 60% >90% reduktion av nya MR-lesioner Ges som infusion på mottagning 1 gång i månaden Risk för opportunistisk infektion PML (progressiv multifokal leukoencephalopati)
Tysabri - effekt på olika effektmått 72% Inga skov 97% Inga Gd+ lesioner 1 37% Fri från sjukdomsaktivitet 83% Ingen EDSS försämring 1 Inga nya T2 lesioner 1 57% Patienter utan sjukdomsaktivitet under 2 år Placebo 7% (n=315) TYSABRI 37% (n=627) 1 Polman CH, et al. N Engl J Med. 2006;354:899-910. 2 Galetta SL, et al. Presented at: American Academy Chicago April 2008 P 02.156
S-1-P receptor-blockerare: Sfingosin-1-fosfat. blockerar lymfocyter i perifer lymfkörtel
2:a linjen : Alemtuzumab Lemtrada. Anti-CD52. Lansering 2014 Dropp som ges 5 dagar i rad därefter 3 dager ett år senare. Ingen behandling däremellan. Effektiv mot att hindra skov 30 % av patienterna får sekundär autoimmun sjukdom, bland annat i thyroidea Rituximab / Mabthera Anti CD20 Används idag bl a vid Reumatism Inom MS vid bland annat vid terapisvikt på natalizumab
Benmärgs-transplantation (Stamcellstransplantation) Eventuell framtida behandlig Restorativ ( Reparerande behandling med stamceller)
Beta-interferon: Avonex Betaferon Rebif 22 / 44 mg Glatirameracetat Copaxone im 1 / vecka sc var annan dag sc 3 ggr / vecka sc dagligen Fingolimod Gilenya Tabl 1 / dag Dimetylfumarate Tecfidera Kaps 2 ggr / dag Teriflunomide Aubagio Tabl 1/dag
Sjukhusbunden vård Natalizumab - var 4:e vecka Antikropp mot adhesionsmolekyl Rituximab - var 6:e mån 3 år Anti CD20 Alemtuzumab - - 1 kur / år x 2 år Anti-CD52
Interferoner Vaccin, tolerans-beh. = Oral Administration = Injectable Fc-IFN beta Fas I Fas II Fas III Godkända Peg IFN beta Betaferon /Extavia (BIIB017) Avonex Rebif Antiproliferativa ämnen Azathioprine Novantrone Teriflunomide Copaxone Pixantrone B-cell inriktad mabs/fc-ab Lymfocyttrafficking CS-0777 ATL-1102 Firategrast BAF312 Fingolimod Tysabri Laquinimod Tecfidera ONO-4641 RG3477 Riluzole Daclizumab Sativex Immun-reglering Copaxone generics x2 Alemtuzuma Fampyra ATX-MS-1467 b PI2301 Ocrelizumab Nerispirdine RTL1000 LY-2127399 Symptomlindran Ofatumumab de behandling Belimumab Product Developer Launch Avonex Biogen L Betaferon/Extavia Bayer Schering/Novartis L Copaxone Teva L Rebif Serono/Pfizer L Novantrone Serono L Tysabri Biogen/Elan L Sativex GW Pharma L Azathioprine Generic L Fampridine SR Acorda/Biogen 2010 Cladribine Merck-Serono 2010 M356 (GA generic) Novartis 2010 GA generic Mylan 2010 Fingolimod Novartis 2010 Teriflunomide Sanofi-Aventis 2012 Laquinimod Active Biotech 2012 BG-12 Biogen IDEC 2012 PEG-IFN beta Biogen IDEC 2012 Campath Bayer-Schering 2012 Daclizumab PDL/Roche/Biogen 2015 Ocrelizumab Roche (Biogen royalties) 2015 Ofatumumab GSK 2015 BAF312 Novartis 2015 RG3477 Actelion 2015 Nerispirdine Sanofi-Aventis 2016 Firategrast (T-0047) GSK 2016 LY2127399 Lilly 2016 Riluzole Academic 2016 Pixantrone Novuspharma 2017 Belimumab Human Genome Sc/GSK 2017 Fc-IFN-beta Merck-Serono 2017 ATL 1102 Teva/Antisense 2018 PI2301 PeptImmune/Novartis 2018 ATX-MS-1467 Merck-Serono 2018 ONO-4641 ONO 2018 CS-0777 Daiichi-Sankyo 2018 RTL1000 Artielle Immunotherapeutics 2019