Läkemedelsbehandling av depression, ångestsyndrom och tvångssyndrom hos barn och vuxna behandlingsrekommendation

aa Information från Läkemedelsverket Årgång 27 nummer 6 december 2016 sid 26 sid 11 Läkemedelsbehandling av depression, ångestsyndrom och tvångssyndrom hos barn och vuxna behandlingsrekommendation Depression och olika former av ångestsyndrom är vanliga orsaker till ohälsa och funktionsnedsättning. Denna behandlingsrekommendation har utarbetats efter ett expertmöte arrangerat av Läkemedelsverket och omfattar behandling av dessa tillstånd hos barn och ungdom, vuxna och äldre, samt vid graviditet och amning och vid samtidigt substansmissbruk. Många risker när antibiotika privatimporteras via datorn I årets operation Pangea beslagtogs ungefär 1 200 tabletter antibiotika, de flesta beställda från Indien efter inköp på internet. När köparna själva ställer diagnos blir vården dålig med risk för felbehandling. Uppföljning och smittspårning riskerar att utebli. Felaktig användning riskerar att bidra till resistensutveckling. Köparen vet inte heller vad tabletterna egentligen innehåller. sid 23 Förgiftningar av syntetiska cannabinoider sid 4 Insatser för säkrare läkemedelsanvändning för barn Giftinformationscentralen berättar om spicehösten 2014 när joursamtalen under några veckor plötsligt dominerades av förgiftningar orsakade av syntetiska cannabinoider. Händelserna kring detta tidsbegränsade utbrott visar den ständigt aktuella problematiken kring nätdrogerna, vars framfart hittills varit mycket svår att utbudsmässigt reglera och som innebär risker för förödande förgiftningar De läkemedel som finns godkända till barn täcker fortfarande inte barns behov av väldokumenterade, utvärderade och anpassade läkemedel. Internationellt och i Sverige pågår ett flertal insatser för att både öka tillgången på godkända läkemedel och öka kunskapen och säkerheten kring barns läkemedelsanvändning. Läkemedelsverket har nyligen rapporterat insatser inom regeringsuppdrag för barn och läkemedel. sid 66 Läkemedelsmonografier sid 72 TLV informerar Oktenidindihydroklorid/Fenoxietanol FGK 1 mg/ml + 20 mg/ml kutan spray, lösning (oktenidindihydroklorid/ fenoxietanol) Zavicefta (ceftazidim/avibaktam) approvals authorisation clinical trials communication competence cosmetics dialogue directiv efficacy environment evaluation guidelines harmonisation health economics herbals homeopathics informati inspection laboratory analysis market surveillance medicinal products medical devic narcotics public health quality registration regulations reliability risk/benefit safety scientific standardisati transparency vigilance approvals authorisation clinical trials communication competence cosmetics dialog directives efficacy environment evaluation guidelines harmonisation health economics herbals homeopathi information inspection laboratory analysis market surveillance medicinal products medical devices narcotics www.lakemedelsverket.se

LEDARSIDA Off label-förskrivning en möjlighet under ansvar Frågan om off label har länge diskuterats och det är nu dags för Läkemedelsverket att tydliggöra vår syn i frågan. Läkemedelsverkets utgångspunkt är att man i första hand alltid ska använda godkända läkemedel vid en behandling. Då har läkemedlet gått igenom en nytta/riskbedömning och står under regulatorisk uppföljning. Det är min och myndighetens utgångspunkt. Off label- förskrivning är en möjlighet för en läkare att behandla andra sjukdomstillstånd än det som läkemedlet är regulatoriskt godkänt för. Tillsynsmyndighet Läkemedelsverket är en tillsyns- och tillståndsmyndighet. Säkerhet är ledordet för vårt arbete. Innan vi godkänner ett läkemedel har det genomgått olika prövningar och rigorösa säkerhetskontroller. Men myndighetens ansvar för ett läkemedel slutar inte där. När vi godkänner en ny substans finns vi som myndighet med i hela läkemedlets livscykel, där patientsäkerhetsarbetet står i första rummet. En del av det arbetet handlar om säkerhetsuppföljning och då oavsett om läkemedlet ifråga har använts inom eller utanför godkännandet. Detta är viktigt att komma ihåg när vi pratar om off label-förskrivning och vår roll som tillsynsmyndighet. Tydlig medicinsk nytta Läkemedelsverkets ståndpunkt är att off label-förskrivning kan användas i de fall då det inte finns godkända läkemedel, då det finns en tydlig medicinsk nytta och erfarenhet av att behandla med icke godkända alternativ. I slutändan är det alltid den förskrivande läkarens ansvar och beslut. Det handlar om att i varje enskilt fall göra en individuell helhetsbedömning baserat på tillgängliga fakta och information. Du kan läsa mer om detta på sidan 13. Ny behandlingsrekommendation Depression, ångestsyndrom och tvångssyndrom är tyvärr vanliga besvär hos barn och unga i Sverige. Vilka behandlingsmetoder som finns och när de ska användas har länge varit ett omdiskuterat ämne. I februari i år anordnade Läkemedelsverket ett expertmöte för att ta fram en ny behandlingsrekommendation för depression, ångestsyndrom och tvångssyndrom hos barn och vuxna. Läkemedelsverkets huvudrekommendation är att psykopedagogisk basbehandling alltid ska vara det första steget i behandlingen och att läkemedel ska användas då det är effektivt och har god nytta/risk-balans. Arbetet med den nya behandlingsrekommendationen har skett i samverkan med Socialstyrelsen. Du kan läsa Läkemedelsverkets nya behandlingsrekommendation i det här numret samt på vår webbplats, www.lv.se/depression-angest. Under hösten har vi startat en kampanj för att få fler att biverkningsrapportera. För att nå ut med information till allmänheten har vi bland annat tagit fram två animerade filmer som visas i sjukvårdens väntrum. Rapporteringen är en viktig del i myndighetens säkerhetsarbete. Gå gärna in på vår webbplats, www.lakemedelsverket.se eller på YouTube där du kan se våra filmer. Catarina Andersson Forsman Generaldirektör Catarina.Andersson.Forsman@mpa.se Med en önskan om en God jul och ett Gott nytt år Fotograf: Helena Mohlin Information från Läkemedelsverket Box 26, 751 03 Uppsala Telefon 018-17 46 00 Telefax 018-54 85 66 E-post: tidningsredaktionen@mpa.se Ansvarig utgivare: Catarina Andersson Forsman Redaktion: Christina Hambn, Ulrika Jonsson, Helén Liljeqvist och Sophia Persson Käll Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Läkemedel i användning Tryckt version: ISSN 1101-7104 Elektronisk version: ISSN 2002-2441 Tryck: Taberg Media AB, 2016 Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev. 2 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016

INNEHÅLL Innehåll Nyheter och rapporter Säkrare läkemedelsanvändning för barn rapport av regeringsuppdrag...4 Läkemedelsverkets nya patient- och konsumentråd...10 Många problem när antibiotika privatimporteras via datorn...11 Läkemedelsverkets syn på användning av läkemedel utanför det regulatoriska godkännandet...13 Läkemedelsverket bidrar till FN:s Agenda 2030...14 Krav på säkerhetsdetaljer på läkemedelsförpackningar... 15 Läkemedelsverkets nya föreskrift om kliniska läkemedelsprövningar på djur (HSLF-FS 2016:78)...16 Uppdaterade kapitel i Läkemedelsboken...17 Läkemedelsverkets planerade expertmöten 2017 2018...17 Läkemedelsverket vill att fler rapporterar biverkningar...18 Föreskrift om förskrivning av vissa livsmedel ändrad...18 Risk för snabb batteriurladdning hos implanterade defibrillatorer...19 Cedax (ceftibuten) försvinner från marknaden alternativa behandlingsmöjligheter...19 EMA rekommenderar åtgärder för att garantera en säker användning av Keppra oral lösning...20 Metformin kan nu användas för att behandla diabetes typ 2 hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion...21 Frågor till Läkemedelsverket Frågor till Läkemedelsverket...22 Patofysiologi och farmakologiska mekanismer vid depression en översikt...60 Behandling av depression hos barn och ungdomar...60 Behandling av tvångssyndrom hos barn och ungdomar...61 Behandling av ångesttillstånd hos barn och ungdomar...61 Depression bakgrund och behandling...62 Behandling av ångestsjukdomar...62 Behandling av tvångssyndrom...63 Behandling av affektiv sjukdom och ångestsyndrom vid samtidig förekomst av substansbrukssyndrom...63 Behandling av depression och ångestsyndrom hos äldre... 64 Behandling av depression och ångestsyndrom under graviditet och amning...64 Behandling av depression och ångest vid somatisk samsjuklighet...65 Läkemedelsmonografier Oktenidindihydroklorid/Fenoxietanol FGK (oktenidindihydroklorid/fenoxietanol)...66 Zavicefta (ceftazidim/avibaktam)...67 Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket informerar TLV informerar...72 Giftinformationscentralen Giftinformationscentralen...23 Läkemedelsbehandling av depression, ångestsyndrom och tvångssyndrom hos barn och vuxna Behandlingsrekommendation...26 Bakgrundsdokumentation, sammanfattningar...60 Biverkningsblanketter Biverkningsrapport från sjukvården...75 Uppgift om biverkningar hos djur...77 Informationsblad om patientsäkerhet för medicintekniska produkter...78 Tidigare utgivna nummer Tidigare utgivna nummer...80 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016 3

NYHETER OCH RAPPORTER Nyheter och rapporter Söker du nyheter om bristsituationer, indragningar eller säkerhetsfrågor? På vår webbplats, www.lakemedelsverket.se, publicerar vi löpande information om detta, men även om större utredningar, lagändringar och mycket annat. Här följer artiklar om aktuella frågor vi vill informera om. Säkrare läkemedelsanvändning för barn rapport av regeringsuppdrag De läkemedel som finns godkända till barn täcker fortfarande inte barns behov av väldokumenterade, utvärderade och anpassade läkemedel. Internationellt och i Sverige pågår ett flertal insatser för att både öka tillgången på godkända läkemedel och öka kunskapen och säkerheten kring barns läkemedelsanvändning. Läkemedelsverket har nyligen rapporterat insatser inom regeringsuppdrag för barn och läkemedel. Läkemedelsverket arbetar sedan 2011 för att göra barns användning av läkemedel säkrare och mer jämlik i det löpande långsiktiga regeringsuppdraget: Utvidga kunskapen om barns läkemedel och deras användning. Inom regeringsuppdraget har Läkemedelsverket bland annat arbetat med att inventera barns användning av läkemedel och vårdens kunskapsbehov och utifrån identifierade behov tagit fram kunskapsunderlag och arbetat med kunskapsspridning, nätverk och uppföljning. Det senaste årets arbete sammanfattades i en statusrapport som lämnades till regeringen i slutet av oktober 2016. Bakgrund Barn utgör en femtedel av befolkningen och definieras som individer mellan 0 och 18 år. Barn är växande individer med en fysiologi och läkemedelsomsättning som skiljer sig från vuxnas och kontinuerligt ändrar sig med tilltagande ålder och mognad. Utvecklingen av läkemedel till barn har varit eftersatt och täcker inte barnens behov av utprovade, anpassade och godkända läkemedel. Det innebär att barn jämfört med vuxna inte har samma tillgång till läkemedel där man utvärderat effekt och säkerhet för dem. Bristen på anpassade läkemedel för barn innebär ökade säkerhetsrisker vid ordination och hantering av läkemedel (Figur 1). Barn har ibland ett biverkningsmönster som skiljer sig från vuxnas och symtomen kan vara svårare att identifiera eller tolka. Figur 1. Faktorer av betydelse för barns läkemedelsanvändning. Ofullständig kunskap om läkemedel till barn Otillräckligt barnanpassade IT-stöd Ordination Otillräcklig uppföljning av läkemedelsanvändning Ofta saknas lämplig läkemedelsform och styrka för barn Uppföljning Iordningställande Barn har svårare att kommunicera Administrering av läkemedel till barn är svårt Administrering Läkemedelsverket, enheten Läkemedel i användning 4 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016

NYHETER OCH RAPPORTER Figur 2. Översiktlig bild över aktivitetsområden inom barnuppdraget. Utvidga kunskapen om barns läkemedel och deras användning Kunskapsbehov Patientsäkerhet Samla befintlig kunskap Kunskapsspridning Uppföljning Nätverk Långsiktigt regeringsuppdrag Barn har, liksom vuxna, rätt till väldokumenterade läkemedel som används på ett ändamålsenligt och säkert sätt. Sedan 2011 har Läkemedelsverket ett regeringsuppdrag att utvidga kunskapen om barns läkemedel och deras användning (Figur 2). Initiativ pågår globalt, inom EU och på nationell nivå för att stimulera utvecklingen av läkemedel för barn. Förändringarna kräver dock tid varför Läkemedelsverket ser regeringsuppdraget som ett långsiktigt åtagande för att skapa positiva förändringar i användningen av läkemedel för barn. Tidigare aktiviteter som Läkemedelsverket genomfört inom uppdraget har rapporterats regelbundet den senaste rapporteringen var den 31 oktober 2015. Inom regeringsuppdraget inventerar och prioriterar Läkemedelsverket kunskapsbehov i nära samverkan med företrädare för barnsjukvården. För områden som prioriterats och/eller är associerade med säkerhetsproblem har befintlig kunskap samlats in i form av expertmöten eller kartläggningar, som bearbetats och sammanfattats för att sen publiceras som kunskapsunderlag. Målet är ändamålsenlig läkemedelsanvändning för barn. Under det senaste året har Läkemedelsverket arbetat inom alla aktivitetsområden som visas i Figur 2) men särskilt fokuserat på att samla befintlig kunskap och sprida den på bästa sätt. Exempel på insatser under tidigare år Kartläggningar: Barns läkemedelsanvändning Läkemedelsverket har bidragit till nationella kartläggningar över barns läkemedelsanvändning via recept, på sjukhus och egenvård. Barn har en omfattande läkemedelsanvändning. En studie baserad på Socialstyrelsens läkemedelsregister visade till exempel att mer än 70 % av alla barn under två år fick minst ett receptbelagt läkemedel årligen. Många av de receptbelagda läkemedel som förskrivs till barn vid vanliga sjukdomar, till exempel antibiotika mot infektioner, är väldokumenterade för användning till barn. För andra läkemedel, framför allt för läkemedel som ges till nyfödda och/eller till allvarligt sjuka barn, är kunskapen fortfarande ofullständig och lämpliga läkemedel för barn saknas ofta. Att läkemedel som används till barn är otillräckligt dokumenterade behöver inte innebära att kunskap saknas; olika grader av evidens och klinisk erfarenhet finns vanligen. Kunskapsbehov: Hälso- och sjukvården vet var behoven är störst För att få kännedom om vilka kunskapsluckor som har störst betydelse för barnsjukvården har Läkemedelsverket anordnat möten med representanter för olika delar av barnsjukvården för att inventera behoven och identifiera kunskapsluckor. Dessa har lett fram till förslag på vilka delar av området Barn och läkemedel som bör prioriteras för till exempel behandlingsrekommendationer eller kunskapsdokument, se Tabell I. Samlad kunskap: Samverkan med hälso- och sjukvården Inom de områden som har prioriterats av barnsjukvården har Läkemedelsverket anordnat expertmöten för att sammanställa vetenskap och beprövad erfarenhet i form av kunskapsunderlag (se Tabell II). Alla kunskapsunderlag har tagits fram i nära samverkan med representanter för barnsjukvården och andra experter inom respektive område liksom med andra myndigheter. Där det varit relevant har representanter för patienter och vårdnadshavare bjudits in. Sammanställda kunskapsunderlag finns tillgängliga på Läkemedelsverkets webbplats under fliken Barn och läkemedel lv.se/barn. Tidigare publikationer har uppskattats och finns, förutom hos Läkemedelsverket, tillgängliga bland annat i den nationellt tillgängliga databasen för läkemedel till barn, eped (www.eped.se) samt länkat till från bland annat Rikshandboken för barnhälsovård, Barnläkarföreningen och aktuella underföreningar. Tabell I. Inventeringsmöten med barnsjukvård. Tvärprofessionell grupp Årtal Barn- och ungdomsmedicin 2011 Barn- och ungdomspsykiatri 2012 Barnanestesi och barnintensivvård 2013 Somatisk barnsjukvård 2015 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016 5

NYHETER OCH RAPPORTER Tabell II. Kunskapsdokument/behandlingsrekommendationer inom regeringsuppdraget 2011 oktober 2015. Kunskapsdokument /behandlingsrekommendation Publicering Samverkande myndigheter Neonatal sepsis 2013 Smittskyddsinstitutet/Folkhälsomyndigheten, Socialstyrelsen Smärtsamma procedurer behandling av barn i hälso- och sjukvård 2014 Socialstyrelsen Sömnstörningar hos barn 2015 Socialstyrelsen Handläggning av RSV-infektioner 2015 Folkhälsomyndigheten Tabell III. Genomförda expertmöten och publicerade behandlingsrekommendationer sedan november 2015. Behandlingsrekommendation Expertmöte Publicering Samverkande myndigheter Neuroleptika vid vissa barnpsykiatriska tillstånd hos barn och ungdomar Läkemedelsbehandling vid depression, ångest- och tvångssyndrom hos barn och vuxna 2015 juni 2016 Socialstyrelsen 2016 december 2016 Socialstyrelsen Säkrare ordination och läkemedelshantering till barn 2016 april/maj 2017 Socialstyrelsen Långvarig smärta hos barn och vuxna 2016 juni 2017 Ett urval av det senaste årets insatser Samla befintlig kunskap Utifrån de kunskapsbehov som identifierats av barnsjukvården och utifrån möjliga säkerhetsproblem och förväntad nytta har Läkemedelsverket fortsatt samla befintlig kunskap, se Tabell III. Neuroleptika till barn och ungdomar Neuroleptika har stor betydelse för behandlingen av allvarliga psykiatriska tillstånd, men biverkningar är vanliga och ibland svåra. Dessa läkemedel rekommenderas främst vid svåra psykiska sjukdomstillstånd som mani och schizofreni. Barn och ungdomar har större risk än vuxna för vissa allvarliga biverkningar av neuroleptika, som exempelvis snabb viktuppgång och neurologiska biverkningar. I november 2015 genomförde Läkemedelsverket ett expertmöte om behandling av vissa barnpsykiatriska tillstånd med särskilt fokus på neuroleptika. Mötet planerades och genomfördes i samverkan med Socialstyrelsen och Svenska föreningen för Barn- och Ungdomspsykiatri (SFBUP). Syftet var att samla kunskapen på området och bidra till en ändamålsenlig läkemedelsanvändning där patient, sjukvård och myndigheter samverkar. Experternas rekommendationer utifrån aktuell vetenskap och erfarenhet sammanställdes i en behandlingsrekommendation: Neuroleptika vid vissa barnpsykiatriska tillstånd hos barn och ungdomar, som nås via länken: lv.se/neuroleptikatillbarn. Behandlingsrekommendationen riktar sig till samtliga förskrivare av neuroleptika till barn och ungdomar och publicerades i juni 2016. Ett genomgående budskap är vikten av att undvika onödig användning genom en noggrann individuell bedömning av behov och nytta/risk innan läkemedelsbehandling eventuellt startas, med tanke på att risken för metabola och neurologiska biverkningar är större hos unga. För andra diagnoser än psykoser inkluderar det att andra behandlingsalternativ ska ha provats innan neuroleptika övervägs. En tydlig plan för uppföljning av effekt och biverkningar ska finnas, med tidig kontroll av metabola störningar, till exempel snabb viktuppgång (se Figur 3 från behandlingsrekommendationen). Depression, ångest- och tvångssyndrom Depression, ångest- och tvångsyndrom är vanliga besvär hos barn och ungdomar. Besvären kan variera alltifrån enstaka symtom till en uttalad sjukdomsbild. I februari 2016 genomförde Läkemedelsverket ett expertmöte om behandling av depression, ångest- och tvångssyndrom. Mötet planerades och genomfördes i samverkan med Socialstyrelsen och specialistföreningar såsom Svenska föreningen för Barn- och Ungdomspsykiatri (SFBUP). Behandlingsrekommenationen innehåller rekommendationer för behandling av både barn, ungdomar och vuxna och publiceras under december 2016. Läkemedelsverket har samverkat med Socialstyrelsen och deras parallella uppdrag att ta fram nationella riktlinjer inom området. 6 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016

NYHETER OCH RAPPORTER Figur 3. Schematisk överblick av barnpsykiatriska sjukdomar/tillstånd och behandlingsåtgärder (figur från behandlingsrekommendationen lv.se/neuroleptikatillbarn). Manisk episod Schizofreni Psykos Beteendestörning, aggressivt utagerande Emotionellt instabil Autism Tics Anorexi personlighetsstörning MULTIMODALT BEHANDLINGSPROGRAM För tillståndet ändamålsenlig annan behandling än neuroleptika Identifiera och behandla samsjuklighet och tilläggsproblem BEHANDLING MED SGA-NEUROLEPTIKA Låg startdos, ökas långsamt Lägsta effektiva måldos, nära den nedre gränsen för rekommenderat dosintervall Korttidsbehandling med planerad utsättning Allvarliga tillstånd som bipolär sjukdom, schizofreni, psykos motiverar längre behandling Utsättning gradvis under veckor till månader, i stabilt läge då andra insatser fungerar Otillräcklig effekt? RISK/NYTTA-ANALYS UPPFÖLJNING AV BEHANDLING MED SGA-NEUROLEPTIKA Skriftlig plan för medicinsk uppföljning och genomförande Alla som är delaktiga i barnets omsorg och vård bidrar till att planen följs Information och livsstilsråd till patient/närstående för att förebygga och tidigt upptäcka negativa effekter Kontinuerlig utvärdering av effekt på målsymtom samt biverkningar. Vidta åtgärder tidigt vid negativa effekter Uppföljning enligt Tabell I. Vikt, midjemått, BMI, glukos, lipidstatus följs kontinuerligt. Klozapin följs även upp enligt Faktaruta 1. OBS! Vikt följs upp efter 2 veckor på grund av ökad risk för metabol störning Samma principer gäller för alla barn och ungdomar oavsett vårdorganisation Läkemedelsverket, enheten Läkemedel i användning 2016 Säkrare ordination och läkemedelshantering till barn Risken för felanvändning och negativa läkemedelshändelser, till exempel överdosering, underdosering och administreringsfel, är större hos barn än hos vuxna. En viktig faktor är bristen på läkemedelsformer som är lämpliga för barn. Det innebär att läkemedel ofta måste manipuleras, det vill säga tabletter måste sönderdelas i små bitar eller lösningar spädas i flera omgångar för att motsvara önskad dos till framför allt yngre barn. Säkerhetsmarginalerna vid feldosering hos barn, framför allt yngre barn, är snävare än för vuxna och utifrån det stora viktspannet kan det vara svårt att avgöra om en dos är rimlig. Läkemedelshantering omfattar de aktiviteter som ingår i patientens läkemedelsprocess, från ordination till administrering av ett läkemedel, och inkluderar både det fysiska handhavandet av läkemedlet och informationsöverföring, oavsett vem som hanterar läkemedlet. Figur 4 illustrerar hur ett barn kan se på att få läkemedel. I maj 2016 genomförde Läkemedelsverket ett expertmöte inom det av barnsjukvården prioriterade området läkemedelshantering. Mötet planerades och genomfördes i samverkan med Socialstyrelsen, experter från olika specialistföreningar och en patientrepresentant. Behandlingsrekommendationen är tänkt att utgöra ett samlat kunskapsstöd med generella principer, kunskapskrav och praktisk vägledning för ett säkrare förfarande vid ordination och hantering av läkemedel vid behandling av barn, samt beskriva viktiga patientsäkerhetsrisker och behovet av proaktiva åtgärder för säkrare läkemedelshantering. Dokumentet ska kunna användas som utbildningsunderlag för grundutbildning och kompetensutveckling för läkare, sjuksköterskor och farmaceuter inom barnsjukvården samt som stöd vid framtagande av lokala rutiner och annat förbättringsarbete vid läkemedelsbehandling av barn. Publicering av kunskapsunderlaget planeras till kvartal 2 2017 då vi strävar efter att samordna den med publiceringen av Socialstyrelsens nya förskrift inom området. Figur 4. Läkemedelsadministrering till barn sett ur ett barns perspektiv. Henrik 8 år INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016 7

NYHETER OCH RAPPORTER Långvarig smärta hos barn och vuxna Vid inventeringsmötet 2015 prioriterade representanter för barnsjukvården behovet av behandlingsrekommendationer för behandling av långvarig smärta hos barn högt. Läkemedelsverket hade då redan planer för ett expertmöte om kronisk smärta hos vuxna och det fanns möjligheter till synergism mellan expertgrupperna och samordning av rekommendationerna. I oktober 2016 hölls därför ett gemensamt expertmöte om behandling av långvarig smärta med experter på smärtbehandling både till barn och vuxna, för att ta fram behandlingsrekommendationer för båda grupperna parallellt. Publicering av behandlingsrekommendationen planeras till kvartal 2 2017. Kunskapsspridning Nyhetsbrev Sedan februari 2016 publicerar Läkemedelsverket nyhetsbrev om barn och läkemedel, lv.se/barnnyheter. I nyhetsbrevet kommuniceras Läkemedelsverkets framtagna behandlingsrekommendationer, säkerhetsmeddelanden eller andra sammanställningar, men även insatser inom området barn och läkemedel från andra myndigheter eller organisationer lyfts fram. Hittills har fyra utskick gjorts, se Figur 5. Figur 5. Huvudet på nyhetsbrevet Barn och läkemedel. Läkemedelsverkets barnsidor På barnsidorna (lv.se/barn) på Läkemedelsverkets webbplats publicerar vi löpande information och strävar efter att utveckla och förbättra den tillgängliga informationen. Genom en direktlänk för kontakt via barnsidan hoppas vi öka dialogen med intresserade. Uppföljning kartläggningar Användning av neuroleptika till barn Vid inventeringsmötet med representanter för barnpsykiatrin 2012, lyftes användningen av neuroleptika till barn som ett område med behov av att samla kunskap. För att öka kunskapen om hur användningen till barn och ungdomar ser ut gjorde Läkemedelsverket i samverkan med Socialstyrelsen en kartläggning av hur användningen ser ut i förhållande till ålder, diagnoser och annan medicinering. Användning av neuroleptika bland barn och ungdomar har ökat under perioden 2006 2014 (12). Ökningen ses hos både pojkar och flickor. Under 2014 hade 1 322 pojkar och 881 flickor i åldern 10 17 år minst ett uttag på recept av neuroleptika. Motsvarande för åldersgruppen 5 9 år var 323 pojkar och 88 flickor. Majoriteten av barnen fick kontinuerlig behandling med minst tre uttag under året. Risperidon var mest förskrivet följt av aripiprazol. Flertalet barn som behandlas kontinuerligt med neuroleptika använde även andra psykiatriska läkemedel regelbundet. Hos barn och ungdomar med långtidsanvändning av neuroleptika skiljde sig de psykiatriska diagnoserna åt mellan pojkar och flickor (Figur 6). Framför allt vid förskrivning av neuroleptika till pojkar och flickor i åldersgruppen 10 17 år förekommer psykiatriska diagnoser som inte ingår i de godkända indikationerna enligt produktinformationen. Socialstyrelsen har rapporterat en högre förskrivning av neuroleptika till barn placerade utanför hemmet jämfört med andra barn. Barn och läkemedel fortsatta insatser Exempel på planerade aktiviteter inom uppdraget 2017/2018 Kunskapsbehov Hålla ett gemensamt inventeringsmöte för barnmedicin, barnpsykiatri med representanter för barn och föräldrar, för att få en samlad helhetssyn med patientperspektiv på de kunskapsbehov som finns inom somatisk och psykisk ohälsa hos barn och ungdomar. Patientsäkerhet Publicering och uppföljning av behandlingsrekommendationerna för säkrare läkemedelshantering till barn. Öka medvetenheten om risken för negativa läkemedelseffekter hos barn, till exempel genom att presentera och publicera information om läkemedelssäkerhet hos barn. Samla befintlig kunskap Behandlingsrekommendationerna Säkrare ordination och läkemedelshantering till barn och Långvarig smärta hos barn och vuxna kommer att publiceras under 2017. Vätskebehandling till barn har lyfts av barnsjukvården som ett område där det finns behov av att samla kunskap. Barn har behov av salt-vätskelösning vid ett flertal vanliga tillstånd, exempelvis vid infektioner i mag-tarmkanalen och i samband med kirurgi. Många barn behandlas utanför specialiserade barnkliniker. Det är känt att rubbningar i salt-vätskebalansen ofta förekommer trots intravenös salt-vätsketillförsel. Experter anser att en mer adekvat behandling skulle minska dessa problem och därför planeras ett expertmöte för att ta fram behandlingsrekommendationer för Vätskebehandling till barn. Andra möjliga områden i behov av samlade kunskapsunderlag är Behandling av vanliga mag-tarmproblem hos barn och Behandling av förhöjt blodtryck/hjärtsvikt hos barn. 8 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016

NYHETER OCH RAPPORTER Figur 6. Förekomst av olika psykiatriska diagnoser åren 2012 2014 bland barn och ungdomar med kontinuerlig neuroleptikabehandling år 2014 (%). Procent 70 Pojkar 5 9 år Flickor 5 9 år Pojkar 10 17 år Flickor 10 17 år 60 50 40 30 20 10 0 Substansbruk Schizofreni Bipolära tillstånd Depression Ångest Sömn- eller ätstörningar Personlighetsstörningar Utvecklingsstörning Autismspektrum m. fl. Adhd Utagerande beteendestörning Tics Kunskapsspridning För att öka kunskapen och förbättra användningen av läkemedel till barn kommer Läkemedelsverket att fortsätta spridningen av framtagna behandlingsrekommendationer och annan kunskap om barn och läkemedel, bland annat via Läkemedelsverkets nyhetsbrev om barn och läkemedel och samlad barnsida på vår webbplats. Läkemedelsverket kommer att genomföra en webbaserad enkätundersökning i syfte att få hälso- och sjukvårdens uppfattning om nyttan med Läkemedelsverkets aktiviteter inom barn- och läkemedelsområdet, samt möjliga förbättringsbehov. Vi kommer att utvärdera möjligheterna att ta fram ett informations- och utbildningsmaterial riktat direkt till patienter och vårdnadshavare, baserat på behandlingsrekommendationen för Säkrare ordination och läkemedelshantering till barn. Uppföljning Systematisk uppföljning av läkemedelseffekt och -säkerhet i klinisk användning är särskilt viktigt inom områden där vetenskaplig kunskap ännu saknas, vilket ofta är fallet när det inte finns godkända läkemedel för barn. Användning av registerdata för systematisk uppföljning kan då vara en förutsättning för att få information som kan leda till ökad säkerhet och ändamålsenlig läkemedelsanvändning. En fördjupad registeruppföljning av barns användning av sömnläkemedel diskuteras i samverkan med Socialstyrelsen. Syftet är att kartlägga användningen av melatonin och andra sömnläkemedel för att via den kunskapen bedöma behov av vidare forskning eller direkta åtgärder för att bidra till mer ändamålsenlig användning av melatonin till barn och ungdomar. Nätverk Eftersom det finns särskilda behov av och utmaningar med klinisk läkemedelsforskning för barn, ser Läkemedelsverket att det är viktigt att nätverk för att stödja klinisk läkemedelsforskning för barn får en tydlig plats inom den satsning som görs på klinisk forskning i Sverige. Slutsats De förändringar som pågår på internationell och nationell nivå för att öka kunskapen och förbättra läkemedelsanvändningen hos barn har effekt, men kräver tid och ytterligare åtgärder. Uppdraget ses därför som ett långsiktigt åtagande för ökad jämlikhet och positiv förändring avseende barns läkemedelsanvändning. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016 9

NYHETER OCH RAPPORTER Läkemedelsverkets nya patient- och konsumentråd Den genomgående samhällstrenden både i Sverige och internationellt lyfter behovet av delaktighet och ökad samverkan med patienter och konsumenter för att förbättra läkemedelsanvändningen och folkhälsan. I Sverige ses detta till exempel i den nya patientlagen, i arbetet inom rådet för styrning med kunskap och i den nationella läkemedelsstrategin som nu har med patient som en av tre perspektivgrupper. Myndigheter och landsting efterfrågar i allt högre grad patient- och funktionshinderrörelsens erfarenheter och kunskaper, även om det i många fall saknas tydliga strategier och rutiner för samverkan. Läkemedelsverket har beslutat att inrätta ett patient- och konsumentråd som kommer ha sitt första rådsmöte i början av nästa år. Detta råd ska fungera i likhet med Läkemedelsverkets vetenskapliga råd. Fokus ska vara på tvåvägskommunikation och inriktas särskilt mot att stärka och utveckla former för samverkan med patienter och konsumenter. Interaktionerna ska vara till nytta för både Läkemedelsverket och rådsrepresentanterna och deras medlemsorganisationer och nätverk. Syftet med att inrätta ett patient- och konsumentråd är att Läkemedelsverket ska samverka med patienter och konsumenter för att: a) öka Läkemedelsverkets kunskap om deras erfarenheter av och syn på läkemedelsanvändning och sjukdom, för att med detta som utgångspunkt verka för effektivare, säkrare och mer jämlik läkemedelsanvändning och förbättrad folkhälsa b) bidra till en mer riktad och effektiv kommunikation till patienter och konsumenter från Läkemedelsverket c) öka patienters och konsumenters förståelse för Läkemedelsverkets verksamhet. Arbetet med rådet är ett projekt som leds av rådsansvarig Lena Ring på Läkemedelsverket med stöd av en verksövergripande arbetsgrupp. Samverkan kommer till att börja med att gälla mer generella frågor än direkt involvering i produktspecifika aktiviteter (se vänster sida i Figur 1). Inbjudningarna till att delta i rådet skickas ut senast i början av nästa år till olika patientorgansationer och företrädare och initialt planeras två rådsmöten per år. Projektet kommer att utvärderas efter två år och erfarenheterna kommer då att ligga till grund för en utformning av Läkemedelsverkets fortsatta samverkan med patienter och konsumenter. Vid frågor kontakta Lena Ring. Telefon växel: 018-17 46 00, telefon direktnummer: 018-17 48 92 E-postadress: lena.ring@mpa.se Figur 1. Samverkansmodell patienter/konsumenter kan representera såväl olika organisationer som sig själva i rollen som expert. Viktiga komponenter i samverkan är erfarenhetsutbyte och utbildning. Interaktioner kan ske kring generella frågor eller olika produktspecifika aktiviteter. 10 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016

NYHETER OCH RAPPORTER Många problem när antibiotika privatimporteras via datorn I årets operation Pangea IX beslagtogs ungefär 1 200 tabletter antibiotika, de flesta beställda från Indien efter inköp på internet. När köparna själva ställer diagnos blir det en dålig vård, smittspårning uteblir och onödig användning riskerar att bidra till resistensutveckling. Köparen vet inte heller vad det egentligen är i tabletterna. Alla svenska apotekskedjor erbjuder idag försäljning av läkemedel via internet. Apotekens e-handel ökar kraftigt (1). Utöver godkända apotek finns dock många oseriösa aktörer på internet som säljer receptbelagda läkemedel, inklusive antibiotika, utan att följa lagar och regler. I en enkätundersökning som genomfördes av Folkhälsomyndigheten under 2016 tog de allra flesta deltagarna avstånd från påståendet att det är bra att kunna köpa antibiotika via internet, utan att träffa läkare (2). I en SIFO-undersökning genomförd på uppdrag av Läkemedelsverket 2014 svarade en av sex tillfrågade att man kan tänka sig att köpa receptbelagd antibiotika via internet utan recept. Väldigt få uppgav dock att man hade gjort det (3). Köpprocess som börjar med att kunden väljer läkemedel Inom EU säljs läkemedel, inklusive antibiotika, från både apotek som är lagliga och från säljare som inte är det. Det finns webbsidor kopplade till apotek som ser ut att vara lagliga i Storbritannien, som säljer antibiotika och läkarkonsultation online. Läkare inom EES uppges bedöma webbformulär som patienten fyllt i och för patienten är läkarens legitimitet ofta svår eller omöjlig att kontrollera. Köpprocessen börjar ofta med att kunden klickar på önskad produkt, till exempel ett antibiotikum (Figur1). Antibiotika i postflödet under operation Pangea Läkemedelsverket har för åttonde året i rad deltagit i operation Pangea, som totalt har genomförts nio gånger, tillsammans med Tullverket och Polisen. Syftet med operationen, som är global och samordnas av Interpol, är att motverka handel med olagliga läkemedel och att upplysa om riskerna med att handla läkemedel på fel sätt. En del av operationen är kontroller i postflödet från utlandet. Faktaruta 1. Antibiotika beslagtagen under operation Pangea 2016. Amoxicillin Azitromycin Klaritromycin Cefixim Ciprofloxacin Varje dag, året runt, kommer 160 000 försändelser till Sverige via postterminalen på Arlanda. Tullverket fokuserar på till exempel narkotika, dopningsmedel och vapen. Tillförlitlig statistik över antibiotika som privatimporteras via nätinköp finns därför inte. Beslagen under operation Pangea kan ses som en ögonblicksbild. Det handlar om produkter funna efter det att man kontrollerat ett litet antal försändelser under en mycket begränsad tid. Under den vecka som operationen varade beslagtogs totalt 1 200 tabletter eller kapslar med antibiotika i postflödet på Arlanda, i totalt 16 försändelser. Av dessa bedömdes merparten vara inköpta via internet från säljare i Indien. Varje försändelse innehöll mellan 10 och 230 tabletter eller kapslar. Merparten kom som lösa blisterkartor utan ytterförpackning. Aktiva substanser i beslagtagen antibiotika under operation Pangea redovisas i Faktaruta 1. Analyser vid Läkemedelsverkets laboratorium visade kvalitetsproblem Merparten av antibiotikan analyserades av Läkemedelsverkets laboratorium (Figur 2). Analyserna visade att produkterna innehöll de aktiva ämnen som angavs på förpackningarna i korrekt mängd, vilket dock inte säger något om kvaliteten hos ett annat antibiotikum inköpt från osäker källa. Produkterna hade brister i kvaliteten då tablett var trasig inne i blisterbubbla (Figur 3), kapslar var krossade och blisterbubblor var öppnade. Figur 2. Beslagtagen antibiotika. Doxycyklin Metronidazol Nitrofurantoin Rifaximin Figur 1. Exempel på köpprocess via internetapotek i EU Foto: Läkemedelsverket Kunden väljer läkemedel/ antibiotika Kunden fyller i webbformulär med hälsofrågor och betalar Kunden får hem preparat tillsammans med recept som uppges vara från läkare i EES INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016 11

NYHETER OCH RAPPORTER Figur 3. Blisterkarta med trasig tablett. Figur 4. Säker distributionskedja för läkemedel. Industri Grossist Apotek Patient Foto: Läkemedelsverket En produkt som innehöll azitromycin visade sig vid analys innehålla små mängder paracetamol, vilket inte deklarerats på förpackningen. Detta tyder på bristande kvalitet i tillverkningsprocessen, exempelvis bristande rengöring av tillverkningsutrustning mellan olika tillverkningssatser. Denna gång undersöktes enbart mängd och halt av ingående aktiva ämnen. Andra parametrar med stor betydelse för effekt och säkerhet, som exempelvis föroreningar och upplösning undersöktes inte. Budskap till din patient Uppmana alltid din patient att handla receptbelagda läkemedel från godkända apotek, även när man handlar via internet. Idag erbjuder alla svenska apotekskedjor försäljning av receptfria och receptbelagda läkemedel via internet. Godkända apotek i Sverige skyltar med den nationella apotekssymbolen, även på sina webbsidor. Apotek med tillstånd av Läkemedelsverket Informera din patient om att alla aktörer som säljer läkemedel på internet i EU måste skylta med en EU-symbol. När man klickar på symbolen så kommer man till ansvarig läkemedelsmyndighet i landet där säljaren är registrerad och kan på så vis kontrollera att försäljningen är laglig. Flera problem med att köpa antibiotika utan recept på internet Läkemedelsverket ser flera olika problem kopplade till att man köper antibiotika på internet utan recept: Dålig vård. Patienten ställer sin egen diagnos och riskerar därmed att få fel behandling och onödiga biverkningar. Behandlingen följs aldrig upp. Utebliven smittspårning. För sjukdomar som omfattas av smittskyddslagen är risken stor att smittspårning aldrig genomförs om patienten får läkemedlen utan kontakt med svensk sjukvård. Sjukdomar som klamydia och gonorré riskerar då att spridas vidare. Onödig användning av antibiotika kan bidra till resistensutveckling. Statistik över antibiotikaförsäljning på svenska apotek under de senaste åren visar att det skrivs ut allt mindre antibiotika på recept (4). Det är dock viktigt att vi hela tiden tillsammans fortsätter att arbeta för att bibehålla en korrekt användning av antibiotika, och då också är medvetna om att antibiotika säljs på fel sätt via internet. Köper man antibiotika, eller andra läkemedel, från andra källor än godkända apotek har man inte någon garanti för att produkten innehåller det som deklarerats på förpackningen eller att den har god kvalitet i övrigt. Det går inte att se på en tablett vad den egentligen innehåller. Det enda sättet att handla läkemedel säkert är att handla på godkända apotek. En säker distributionskedja i alla led med full spårbarhet är helt nödvändig för att kunna garantera patienten säkra och effektiva läkemedel med god kvalitet (Figur 4). Referenser 1. Sveriges Apoteksförening. Branschrapport 2016. 2016-04-28. http://www.sverigesapoteksforening.se/wp-content/uploads/ Branschrapport-2016.pdf 2. Folkhälsomyndigheten. Antibiotikaanvändning och antibiotikaresistens. Attityder och kunskaper hos ett slumpmässigt urval ur Sveriges befolkning mellan 18 och 74 år. 2016-09-07. https://www.folkhalsomyndigheten.se/pagefiles/29928/allmanhetens-kunskaper-attityder-antibiotika-16110.pdf 3. Läkemedelsverket. Köp av receptbelagda läkemedel från osäkra källor på internet en enkätundersökning. 2015-06-18. https://lakemedelsverket.se/upload/om-lakemedelsverket/rapporter/rapport_ Kop_av_receptbelagda_lakemedel_fran_osakra_kallor_pa_internet_ enkatundersokning_plus_bilaga.pdf 4. Folkhälsomyndigheten. Svenskt arbete mot antibiotikaresistens. Verktyg, arbetssätt och erfarenheter. 2014-05-05. https://www. folkhalsomyndigheten.se/publicerat-material/publikationsarkiv/s/ Svenskt-arbete-mot-antibiotikaresistens/ 12 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016

NYHETER OCH RAPPORTER Läkemedelsverkets syn på användning av läkemedel utanför det regulatoriska godkännandet Frågan om off label-användning har under lång tid varit ett ämne för diskussion. Nu presenterar Läkemedelsverket sin syn i denna fråga. Sammanfattning Godkänt läkemedel med godkänd indikation bör vara förstahandsval. Dokumenterad vetenskap och beprövad erfarenhet ska ligga till grund för användning av ett godkänt läkemedel på icke-godkänd indikation, så kallad off label-användning. Behandlingen sker på den förskrivande läkarens ansvar. Bakomliggande dokumentation granskas inte av Läkemedelsverket vid användning utanför godkänd indikation och den strukturerade uppföljning som verket gör vid ett formellt godkännande saknas. Omfattande användning utanför det regulatoriska godkännandet bör ske inom ramen för klinisk forskning för att bidra till vetenskapligt underlag och beprövad erfarenhet. Bakgrund Termen off label-användning definieras enligt Socialstyrelsens termbank som användning som avviker från den godkända produktresumén, såsom användning på icke godkänd indikation, avvikande dos eller avvikande administreringssätt. Detta dokument fokuserar på användning på icke godkänd indikation (1). All förskrivning under den så kallade fria förskrivningsrätten, såsom förskrivning av godkända läkemedel utanför godkänd produktinformation eller av licensläkemedel, sker på den förskrivande läkarens ansvar och ska alltid kunna motiveras utifrån vetenskap och beprövad erfarenhet. Läkemedelsverket värnar den fria förskrivningsrätten Den fria förskrivningsrätten, det vill säga rätten att, baserat på vetenskap och beprövad erfarenhet, förskriva läkemedel utanför godkänd indikation, är viktig för att möjliggöra för den enskilda förskrivaren att ge adekvat läkemedelsbehandling till enskilda patienter, även om behandlingen inte helt uppfyller produktresuméns uppsatta kriterier men förväntas ge medicinsk nytta. Särskilt inom områden med få godkända alternativ kan det finnas behov av att använda den fria förskrivningsrätten. Vid behandling av barn används till exempel ofta läkemedel godkända enbart för behandling av vuxna. Dokumentation för behandling av barn kan saknas eller vara otillräcklig för ett regulatoriskt godkännande, alternativt finns sådan dokumentation men någon ansökan för godkännande för barn har ej lämnats in av berört företag. I många fall har sjukvården emellertid stor erfarenhet av att behandla med icke godkända alternativ. Den fria förskrivningsrätten ger en nödvändig möjlighet att behandla sjukdomstillstånd och patienter i denna situation. För läkemedel som inte är godkända i Sverige kan Läkemedelsverket ge tillstånd för försäljning via licens i de fall då godkända läkemedel saknas eller inte kan användas. Både användning av läkemedel off label och på licens sker på den förskrivande läkarens ansvar och ska vila på vetenskap och beprövad erfarenhet. När läkemedel med regulatoriskt godkännande för en indikation finns tillgängliga ska dessa användas i första hand En ansökan om regulatoriskt godkännande av ett läkemedel för en viss indikation innehåller dokumentation som gör det möjligt att värdera läkemedlets nytta och risker. Ett godkännande innebär att det för angivna indikationer finns dokumenterad kvalitets-, effekt- och säkerhetsprofil som stödjer en positiv nytta-riskbalans. När det gäller effektdata värderas generellt sådan information endast för indikationer som företaget söker godkännande för. För säkerhetsfrågor värderas all relevant evidens, oavsett om data genererats före eller efter ett godkännande, vilken part som genererat data och om användningen skett på godkänd indikation eller inte. Den regulatoriska godkännandeproceduren är principiellt viktig för att på ett långsiktigt och trovärdigt sätt tillförsäkra hälso- och sjukvården läkemedel med väl dokumenterad nytta-riskbalans. För godkända läkemedel tillhandahålls faktagranskad produktinformation riktad till förskrivare och patienter. Godkännandet innebär att systematisk, riktad säkerhetsuppföljning och upprepad bedömning av nytta-riskbalansen görs, framför allt i form av obligatoriska periodiska säkerhetsrapporter och förnyat godkännande. Vid behov kan en mer riktad uppföljning ske. Vid förskrivning av icke godkända läkemedel är dessa möjligheter begränsade. Enbart spontanrapportering av biverkningar är i allmänhet ett otillräckligt redskap för en strukturerad säkerhetsuppföljning. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016 13

NYHETER OCH RAPPORTER Saknas vetenskap och beprövad erfarenhet bör användning ske i form av kliniska studier och/eller genom att marknadsförande företag utreder om tillgängliga studier är tillräckliga för att ansöka om ett godkännande. Vid mer omfattande användning utanför det regulatoriska godkännandet som kan motiveras av vetenskap och beprövad erfarenhet vill Läkemedelsverket betona vikten av adekvat säkerhetsuppföljning, till exempel via register, och att misstänkta biverkningar anmäls. En övergripande nytta-riskvärdering kan Läkemedelsverket göra först i samband med en ansökan om ett regulatoriskt godkännande. att användning som avviker från godkänd produktresumé är nödvändig i vissa fall. Utgångspunkten är att Läkemedelsverket i sådana situationer inte ger rekommendationer eftersom en övergripande nytta-riskvärdering saknas. Istället, undantagsvis och när det bedöms lämpligt, beskrivs den kunskap som finns tillgänglig i form av kliniska studier och de externa experternas samlade kliniska erfarenhet. Referens 1. http://termbank.socialstyrelsen.se/showterm.php?ftid=793 Off label-användning och Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer Det ligger i Läkemedelsverkets uppdrag att förmedla producentoberoende information. Grundprincipen att i första hand godkända behandlingsalternativ ska användas är giltig även här. Läkemedelsverket kan dock inte bortse ifrån Läkemedelsverket bidrar till FN:s Agenda 2030 I augusti överlämnade Läkemedelsverket sin rapport till regeringen om hur myndigheten kan bidra till genomförandet av FN:s Agenda 2030 för långsiktigt hållbar ekonomisk, social och miljömässig utveckling. Läkemedelsverkets verksamhet berör fem av de mål FN satt upp. Regeringen har genom Finansdepartementet gett ett antal statliga myndigheter, däribland Läkemedelsverket, i uppdrag att bidra med underlag för Sveriges genomförande av FN:s Agenda 2030 för långsiktigt hållbar ekonomisk, social och miljömässig utveckling. I uppdraget ingår att bedöma vilka mål och delmål i agendan som den egna myndighetens verksamhet har störst inverkan på. Både nationell och internationell inverkan ska bedömas. Sammanfattningsvis berör Läkemedelsverkets verksamhet i huvudsak fem av de mål som anges i Agenda 2030, främst på ett indirekt sätt, det vill säga genom effekter av Läkemedelsverkets myndighetsutövning. Mål 3. Säkerställa hälsosamma liv och främja välbefinnande för alla i alla åldrar. Mål 5. Uppnå jämställdhet och alla kvinnors och flickors egenmakt. Mål 6. Säkerställa tillgången till och en hållbar förvaltning av vatten och sanitet för alla. Mål 9. Bygga en motståndskraftig infrastruktur, verka för en inkluderande och hållbar industrialisering samt främja innovation. Mål 12. Säkerställa hållbara konsumtionsmönster och produktionsmönster. Mål 3 relaterar direkt till myndighetens grunduppdrag om att främja folk och djurhälsan. Både mål 6 och mål 12 relaterar till den miljöpåverkan som tillverkning och konsumtion av läkemedel, medicintekniska produkter, kosmetiska produkter och tatueringsfärger bidrar till. Läkemedelsverket ska även främja innovation och livsvetenskaperna inom sitt ansvarsområde, vilket berör mål 9. Slutligen har kunskapsmyndigheten Läkemedelsverket även ansvar för att förmedla opartisk information, något som i kombination med uppdraget att verka för jämställdhetsintegrering ger möjlighet att påverka mål 5. Eftersom regelverk och dokumentationskrav för läkemedel, medicintekniska produkter och kosmetiska produkter är harmoniserade inom EU och i vissa delar globalt har Läkemedelsverket under lång tid varit delaktig i en omfattande internationell verksamhet. En stor del av såväl tillståndsprocessen som tillsynen av läkemedel sker därför gemensamt inom EU. Detta återspeglas i rapporten genom att flera aktiviteter ofta sker främst i internationell samverkan. Läkemedelsverkets etablerade internationella samverkan skapar möjligheter för myndigheten att bidra till viss hållbar utveckling även utanför Sveriges gränser. Några exempel är arbetet med att förbättra den globala säkerhetsuppföljningen av läkemedel och medicintekniska produkter, att förhindra att förfalskade läkemedel når konsumentledet, att minska miljöpåverkan genom att införa utsläppsbegränsningar vid tillverkning av läkemedel samt att minska utbredningen av antimikrobiell resistens. Inom alla dessa områden finns dock mer att göra, något som i samtliga fall kräver nationell och internationell samverkan. Rapporten finns att läsa på Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se. 14 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016

NYHETER OCH RAPPORTER Krav på säkerhetsdetaljer på läkemedelsförpackningar Från och med den 9 februari 2019 kommer nya regler om säkerhetsdetaljer på förpackningar med humanläkemedel att börja tillämpas i Sverige. Förpackningar som omfattas av regelverket ska ha en unik identitetsbeteckning (så kallad 2D-kod) och en säkerhetsförsegling som visar om förpackningen öppnats. Syftet med de nya reglerna är att förhindra att förfalskade läkemedel kommer in i den lagliga försörjningskedjan (se Faktaruta 1). Förpackningar som omfattas av Kommissionens delegerade förordning (EU) 2016/161 (som kompletterar redan införd lagstiftning om förfalskade läkemedel) ska ha en unik identitetsbeteckning i form av en så kallad 2D-kod. Förpackningarna ska också ha identitetsbeteckningen i ett format som är läsbart för det mänskliga ögat. Den unika identitetsbeteckningen definieras som en säkerhetsdetalj som gör det möjligt att kontrollera ett läkemedels äkthet och identifiera en enskild förpackning med läkemedel. Den unika identitetsbeteckningen kommer att innehålla produktkod (som möjliggör identifiering av bland annat namn, styrka, läkemedelsform, förpackningsstorlek) serienummer (slumpmässig alfanumerisk sekvens om högst 20 tecken, unik för varje enskild läkemedelsförpackning) satsnummer utgångsdatum. Förordningen innebär även att läkemedelsförpackningar som omfattas av regelverket ska ha en säkerhetsförsegling som gör det möjligt att kontrollera om förpackningen öppnats. Säkerhetsförseglingen kan utformas på flera olika sätt, beroende på hur förpackningen ser ut och de val av förslutning som företagen gör. Varje enskild förpackning kommer med hjälp av det unika serienumret att kunna kontrolleras mot en nationell databas som är kopplad till en central europeisk router (en så kallad hubb). Förutom att förpackningarnas äkthet kan kontrolleras mot databasen i distributionsledet så ska de, vid utlämnande till patient, också avaktiveras och därmed lämna systemet. Alla receptbelagda läkemedel för humant bruk, med vissa undantag, omfattas av det nya regelverket. Kategorier av läkemedel som är undantagna från kravet på säkerhetsdetaljer är homeopatika radionuklidgeneratorer kit radionuklidprekursorer läkemedel för avancerad terapi som innehåller eller består av vävnader eller celler medicinska gaser lösningar för parenteral nutrition med en ATC-kod som börjar med B05BA lösningar som påverkar elektrolytbalansen med en ATC-kod som börjar med B05BB lösningar som framkallar osmotisk diures med en ATC-kod som börjar med B05BC infusionskoncentrat med en ATC-kod som börjar med B05X lösningar, spädningsvätskor och spolvätskor med en ATC-kod som börjar med V07AB kontrastmedel med en ATC-kod som börjar med V08 allergitest med en ATC-kod som börjar med V04CL allergenextrakt med en ATC-kod som börjar med V01AA Även vissa receptfria läkemedel omfattas av det nya regelverket. I nuläget omfattas endast två receptfria läkemedel av kravet, omeprazol 20 mg och 40 mg enterokapslar, hårda. I framtiden kan andra produkter tillkomma då nya misstänkta förfalskningar upptäcks. Regelverket ska tillämpas i Sverige och i de flesta andra EU-länder från och med den 9 februari 2019. Italien och Grekland kommer att få ytterligare sex år på sig att införa reglerna eftersom de redan har liknande kontrollsystem som först måste avvecklas under ordnade former. Se även Läkemedelsverkets webbplats: www.lakemedelsverket.se. Faktaruta 1. Definition av förfalskade läkemedel Ett förfalskat läkemedel definieras som oriktigt med avseende på dess identitet, inbegripet dess förpackning och märkning, dess namn eller dess sammansättning dess ursprung, tillverkare, ursprungsland, innehavare av försäljningstillstånd dess historia, inbegripet register och handlingar om använda distributionskanaler. Produkter som upptäcks ha oavsiktliga tillverkningsfel omfattas inte av definitionen. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016 15

NYHETER OCH RAPPORTER Läkemedelsverkets nya föreskrift om kliniska läkemedelsprövningar på djur (HSLF-FS 2016:78) Tidigare har kliniska läkemedelsprövningar på djur inkluderats i Läkemedelsverkets föreskrifter och allmänna råd (LVFS 1996:17) för kliniska läkemedelsprövningar, men från den 1 september 2016 finns det en ny föreskrift som reglerar kliniska läkemedelsprövningar för enbart patientdjur. Med patientdjur menas ett djur som får prövningsläkemedel eller ingår i en kontrollgrupp i en klinisk läkemedelsprövning, som inte är uppfött för djurförsök eller för att användas i utbildning. Föreskriften omfattar inte icke-interventionsstudier. Förutom en språklig uppdatering har vissa regler förtydligats och andra regler tagits bort eftersom de inte längre bedöms nödvändiga. Exempel på förändringar eller förtydliganden som har genomförts: En sponsor ska utses i alla prövningar. Med sponsor avses den person, det företag, den institution eller organisation som ansvarar för att initiera, organisera eller finansiera en klinisk läkemedelsprövning. Istället för prövaren är det nu sponsorn som ansöker om tillstånd för att få genomföra en klinisk läkemedelsprövning. Sponsorn och prövaren kan dock vara samma person. Kravet på att skicka in tre exemplar av ansökan och prövningsprotokoll till Läkemedelsverket är nu borttaget. För multicenterprövningar räcker det numera med en ansökningsblankett. Förtydliganden har gjorts med avseende på vilka ändringar som kräver ett nytt tillstånd från Läkemedelsverket. Till dessa hör ändringar som kan påverka patientdjurets säkerhet, förändra studiens vetenskapliga värde eller är betydelsefulla av något annat skäl. Undantag gäller som tidigare om sponsor eller prövare omedelbart måste vidta ändringar som är att anse som brådskande säkerhetsåtgärder. Sponsor ska dock snarast rapportera dessa till Läkemedelsverket i efterhand. Förenklat rapporteringssystem av biverkningar och incidenter: 1. Prövare 2. Sponsor Läkemedelsverket 1) Prövaren ska omedelbart rapportera allvarliga incidenter eller biverkningar under den kliniska läkemedelsprövningen till sponsorn. Övriga icke allvarliga händelser ska rapporteras av prövaren till sponsorn i enlighet med vad som anges i prövningsprotokollet. 2) Sponsorn ska dokumentera alla biverkningar och incidenter som prövaren rapporterar. Sponsorn ska dessutom till Läkemedelsverket rapportera de allvarliga biverkningar vars karaktär eller allvarlighetsgrad inte överensstämmer med tidigare uppgifter om prövningsläkemedlet eller eventuella andra läkemedel som ingår i prövningen. Rapporteringen ska ske senast femton (15) dagar efter det att sponsorn fått kännedom om det inträffade. Det tidigare kravet på årlig säkerhetsrapportering till Läkemedelsverket har tagits bort. Avbryts prövningen i förtid ska detta rapporteras inom femton (15) dagar till Läkemedelsverket. Vidare ska sponsor inom ett (1) år från det att prövningen avslutats skicka in en sammanfattande rapport till Läkemedelsverket. Denna rapport ska innehålla en utförlig redovisning av prövningen och resultatet samt samtliga incidenter och biverkningar som uppmärksammats. Kravet på att sponsor och prövare måste upprätta relevanta handlingar för att registrera den kliniska prövningen har förtydligats och arkiveringstiden har minskats från femton (15) till tio (10) år. När det gäller dokumentation om prövningsläkemedlen som ska bifogas ansökan, har en ny inledning och tabell i bilaga 2 infogats, som förtydligar vilka delar som ska ingå i dokumentationen utifrån olika förutsättningar, till exempel om läkemedlet som ska prövas är godkänt för försäljning eller inte. Förtydliganden har gjorts med avseende på kraven gällande god tillverkningssed (GMP) vid tillverkning av läkemedel i enlighet med Läkemedelslagen. Där framgår att begreppet tillverkning bland annat innebär framställning, förpackning eller ompackning av läkemedel. Närmare bestämmelser om god tillverkningssed finns i Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2004:6) om god tillverkningssed för läkemedel. Av föreskriften framgår också vilken dokumentation som ska bifogas ansökan. De veterinära prövningsläkemedlen ska nu också märkas med referensnummer för prövningen och kodnummer för patientdjuret. Detta införs i syfte att förbättra spårbarheten. Nytt är också att texten Endast för klinisk läkemedelsprövning (eller liknande), blir obligatorisk för alla prövningsläkemedel. Märkningen ska som huvudregel finnas både på ytterförpackningen och på behållaren. I vilka situationer undantag från huvudreglerna får göras har också förtydligats. När det gäller farmakologisk och toxikologisk dokumentation införs ett uttryckligt krav på att det ska gå att bedöma karenstiden utifrån den toxikologiska dokumentationen. I praktiken har detta också tidigare varit nödvändigt. Beträffande övergångsbestämmelser gäller den gamla föreskriften LVFS 1996:17 för prövningar vars ansökan redan inkommit. Prövningar som redan pågår och ansökningar som redan färdigställts ska alltså inte behöva påverkas av den nya föreskriften. Mer information finns på www.lakemedelsverket.se, fliken Hälso & sjukvård/kliniska prövningar. 16 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016

NYHETER OCH RAPPORTER Uppdaterade kapitel i Läkemedelsboken På www.lakemedelsboken.se publiceras uppdaterade kapitel kontinuerligt. I takt med detta blir informationen i den senaste tryckta boken från 2014 inaktuell och vi uppmanar läsarna att i första hand använda sig av webbversionen. Under hösten har uppdaterade versioner av följande kapitel publicerats: Epilepsi Akuta förgiftningar initial bedömning och behandling Antikonception och aborter Sten- och tumörsjukdomar i urinvägarna Sjukdomar i matstrupe, magsäck och tolvfingertarm Receptskrivningsregler Luftvägsinfektioner hos barn och vuxna Trafik, riskfyllt arbete och läkemedel Hypertoni LB 2014 var den sista utgåvan som publicerades i tryckt format och vi arbetar nu med att förbättra och vidareutveckla Läkemedelsboken som webbprodukt. Läkemedelsbokens logotyp. Läkemedelsverkets planerade expertmöten 2017 2018 Ämne Ungefärlig tidpunkt Diabetes typ 2 1 2 februari 2017 Veterinärmöte: Kronisk njursjukdom hos katt 5 6 april 2017 Urinvägsinfektioner 26 27 april 2017 Vätskebehandling Kvartal 4 2017 Osteoporos Kvartal 1 2018 Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001 2016 finns på www.lakemedelsverket.se INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016 17

NYHETER OCH RAPPORTER Läkemedelsverket vill att fler rapporterar biverkningar Kunskapen om läkemedelsbiverkningar behöver följas upp också efter ett godkännande, det vill säga då läkemedlet finns tillgängligt för patienten, eftersom det kan finnas biverkningar som annars inte uppmärksammas. Läkemedelsverket har under hösten inlett en kampanj för att få allmänheten att rapportera in misstänkta biverkningar av läkemedel. Under 2015 registrerade Läkemedelsverket drygt 8 000 biverkningsrapporter för humanläkemedel samt cirka 500 rapporter för veterinärläkemedel. Rapporteringen ökar, men vi vet att det finns ett stort mörkertal. Genom rapporterna får vi signaler om tidigare okända misstänkta biverkningar liksom även större kunskap om redan kända biverkningar. I rapporteringen från konsumenter och patienter finns ett särskilt intresse för rapporter avseende receptfria läkemedel, säger Kerstin Jansson, chef för Läkemedelssäkerhet på Läkemedelsverket. En bra biverkningsrapportering är ett viktigt verktyg i signalspaningen för att fortlöpande bevaka att nyttan med läkemedlet är större än riskerna. Signaler om biverkningar som efter utredningar bekräftats, kan leda till att Läkemedelsverket och/eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA vidtar åtgärder, till exempel uppdaterar produktinformationen startar särskilda utredningar om risker begränsar användningen omprövar godkännandet. Biverkningsrapporteringen avser alla läkemedel och inkluderar även naturläkemedel, växtbaserade läkemedel, vissa utvärtes läkemedel och veterinärläkemedel. För att nå ut till allmänheten och sprida informationen har bland annat animerade kortfilmer spritts under hösten via sociala medier, i egna kanaler samt visats i sjukvårdens väntrum. Det är enkelt att biverkningsrapportera. Med hjälp av filmerna vill vi visa hur man gör om man vill rapportera att man drabbats av en misstänkt biverkning. Rapporteringen är en viktig del av säkerhetsarbetet kring godkända och marknadsförda läkemedel, säger Kerstin Jansson. Filmerna visas på Läkemedelsverkets webbplats: www.lakemedelsverket.se. Föreskrift om förskrivning av vissa livsmedel ändrad Bilaga 1 till Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 1997:13) om förskrivning av vissa livsmedel har uppdaterats och trädde i kraft den 30 september 2016. Bilagan listar de livsmedel som läkare kan förskriva till barn under 16 år som har vissa sjukdomar eller diagnoser. Ändringen innebär att ett antal livsmedel har tagits bort från listan samt att ett antal livsmedel och smakvarianter har lagts till på listan. Den nya versionen har fått numret HSLF- FS 2016:84 och återfinns på www.lakemedelsverket.se. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001 2016 finns på www.lakemedelsverket.se 18 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016

NYHETER OCH RAPPORTER Risk för snabb batteriurladdning hos implanterade defibrillatorer Företaget St. Jude Medical varnar för att vissa av deras implanterbara defibrillatorer (ICD-enheter) och hjärtsynkroniserande defibrillatorer (CRT-D-enheter) kan förlora batterispänningen tidigare än väntat. Det finns en risk att en defibrillator laddas ur inom en dag till ett par veckor, vilket kan leda till att eventuell defibrillering misslyckas. De berörda produkterna kommer från serierna Fortify, Fortify Assura, Quadra Assura, Unify, Unify Assura och Unify Quadra som tillverkats före maj 2015. Läkemedelsverket uppmanar användare av produkterna att följa tillverkarens anvisningar. Eventuella förekommande negativa händelser och tillbud ska rapporteras till tillverkaren och till Läkemedelsverket. Av de nästan 400 000 enheter som sålts globalt har hittills 841 enheter återlämnats till tillverkaren som en följd av detta problem, vilket innebär en felfrekvens på 0,21 %. Det har skett två dödsfall och tio allvarligare händelser (svimningar) som kan ha berott på för tidig batteriurladdning. Läkemedelsverket har inte fått in några rapporter om dödsfall eller svimningar i Sverige. St. Jude Medical informerar läkare och patienter om att det är viktigt att ersätta enheten så fort som möjligt om den indikerar att batteriet är på väg att laddas ur. För tidig batteriurladdning kan identifieras av läkare via fjärrövervakning eller personligt besök hos läkaren, och av patienten via en vibrerande varning. Företaget rekommenderar inte att produkten byts ut om den inte visar tecken på för tidig batteriladdning. Företaget underrättar läkare om rekommenderad uppföljning av de patienter som berörs. Tillverkarens säkerhetsmeddelanden till läkare respektive patient med berörda serienummer och mer detaljerad information finns på www.lakemedelsverket.se, fliken Hälso & sjukvård/medicinteknisk säkerhetsinformation/säkerhetsrelaterade nyheter från Läkemedelsverket. Där finns även en länk till företagets senaste information om detta. Cedax (ceftibuten) försvinner från marknaden alternativa behandlingsmöjligheter Innehavaren av marknadsföringstillståndet för Cedax (ceftibuten, pulver till oral suspension 36 mg/ml samt kapsel 400 mg) kommer att upphöra med tillverkningen och därmed inte längre tillhandahålla läkemedlet. Med nuvarande beställningsmönster beräknas en bristsituation uppkomma på den svenska marknaden i januari 2017 för pulver till oral suspension och i februari 2017 för kapselberedningen. Ceftibuten är betydelsefullt då det används i svensk sjukvård som förstahandspreparat vid peroral empirisk behandling av febril urinvägsinfektion (UVI, akut pyelonefrit) hos barn samt vid uppföljande peroral behandling av febril UVI hos gravida kvinnor. Dessutom används ceftibuten i andra hand vid peroral behandling av febril UVI hos kvinnor och män. Läkemedelsverket har haft en dialog som involverat experter i Referensgruppen för antibiotikafrågor (RAF) samt ordföranden för Programråd Strama i syfte att ta fram information om möjliga alternativ till Cedax för behandling av febril UVI. Ceftibuten är väl beprövat i Sverige för behandling av febril UVI hos barn och vuxna inklusive gravida kvinnor. Som förstahandsalternativ föreslås därför andra produkter som innehåller ceftibuten via licensförskrivning av läkemedel godkänt i annat land. Som andrahandsalternativ föreslås cefixim också via licensförskrivning av läkemedel godkänt i annat land. Cefixim är liksom ceftibuten ett antibiotikum tillhörande tredje generationens cefalosporiner och är godkänd i andra EU-länder med bland annat indikationen okomplicerad febril UVI (akut pyelonefrit) hos barn och vuxna. Cefixim finns både som oral suspension och som kapselberedning och är liksom Cedax klassat i kategori B avseende graviditet. Förskrivare rekommenderas att vända sig till apotek för att få information om tillgängligheten för produkter innehållande ceftibuten eller cefixim. Amoxicillin-klavulansyra, pivmecillinam och cefadroxil har också diskuterats men har bedömts som mindre lämpliga alternativ till ceftibuten för behandling av febril UVI. För information om licensförskrivning se Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se, fliken Hälso- & sjukvård/förskrivning/licens. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016 19

NYHETER OCH RAPPORTER EMA rekommenderar åtgärder för att garantera en säker användning av Keppra oral lösning Flera åtgärder har vidtagits för att säkerställa att rätt doseringsspruta används för att mäta upp Keppra oral lösning och därmed undvika felmedicinering. Åtgärderna har vidtagits efter en granskning som gjorts av den europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhetskommitté, PRAC. Keppra (levetiracetam) är ett läkemedel som används för behandling av epilepsi hos vuxna och barn. Till barn doseras Keppra efter barnets kroppsvikt och ålder, och oral lösning är den beredningsform som föredras vid användning hos barn under 6 års ålder. Läkemedlet finns som en lösning på 100 mg/ml i antingen en 150- eller 300 ml-flaska, och det medföljer en 1 ml, 3 ml eller 10 ml doseringsspruta. Fall av oavsiktlig överdosering har rapporterats med levetiracetam oral lösning, och majoriteten av dessa inträffade hos barn mellan 6 månader och 11 års ålder. De flesta fallen inträffade när läkemedlet användes med fel doseringsspruta (till exempel en 10 ml-spruta användes i stället för 1 ml-spruta, vilket leder till en 10-faldig överdos), eller på grund av att vårdgivaren missförstått hur man korrekt mäter upp dosen. Överdosering av levetiracetam ger oftast inga symtom, men kan orsaka sömnighet, uppvarvning, andningssvårigheter och koma. För att undvika felmedicinering och risk för överdosering rekommenderas föräldrar och vårdgivare att endast använda doseringssprutan som medföljer förpackningen för att mäta upp rätt dos av Keppra. De olika läkemedelsförpackningarna och etiketterna kommer att märkas upp med olika matchande färger för att tydligt ange flaskans volym, doseringssprutans volym och den åldersgrupp på barnet som läkemedlet ska användas för. Bipacksedeln kommer också att innehålla tydligare instruktioner för föräldrar och vårdgivare för att minimera risken att använda en felaktig dos. Föräldrar och vårdgivare uppmanas alltid att kassera doseringssprutan när läkemedelsflaskan är tom. Information till vårdpersonal Ytterförpackningarna och flasketiketterna till Keppra 100 mg/ml oral lösning kommer att märkas med olika matchande färger för att göra det lättare att särskilja varje kit: blått för 150 ml-flaska med en 1 ml-spruta; grönt för 150 ml-flaska med en 3 ml-spruta; orange för 300 ml-flaska med en 10 ml-spruta. Hälso- och sjukvårdspersonal ska följa dessa rekommendationer: Läkare ska säkerställa att ett åldersanpassat kit (förpackning och doseringsspruta) av Keppra förskrivs. Läkare ska alltid förskriva dosen i milligram med ekvivalens i milliliter baserat på patientens korrekta ålder. Farmaceuter ska se till att ett lämpligt kit (förpackning och doseringsspruta) av Keppra lämnas ut. Vid varje förskrivning ska sjukvårdspersonal ge råd till patient och/eller vårdgivare om hur man mäter upp den ordinerade dosen. Vid varje förskrivning ska sjukvårdspersonal påminna patient eller vårdgivare om att de endast ska använda doseringssprutan som finns i läkemedelsförpackningen. När flaskan är tom ska sprutan kasseras. Läs nyheten på Läkemedelsverkets webbplats: www.lakemedelsverket.se. Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via tidningsredaktionen@mpa.se 20 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016

NYHETER OCH RAPPORTER Metformin kan nu användas för att behandla diabetes typ 2 hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion Den europiska läkemedelsmyndigheten (EMA) konstaterar att läkemedel som innehåller metformin kan användas till patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (GFR [glomerulär filtrationshastighet] = 30 59 ml/ minut) för behandling av diabetes mellitus typ 2. Produktinformationen för dessa läkemedel kommer att uppdateras med nya rekommendationer om dosering, övervakning och försiktighetsåtgärder. EMA har genomfört en granskning av läkemedel som innehåller metformin. Denna granskning inleddes efter att det vetenskapliga stödet för kontraindikation hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion hade blivit ifrågasatt. Produktinformationen har varierat mellan olika länder och produkter inom EU och är inte längre i linje med gällande behandlingsrekommendationer. Hittills har läkemedel som innehåller metformin inte rekommenderats till patienter med måttlig till svår nedsättning av njurfunktionen (GFR mindre än 60 ml/minut) eftersom metformin kan ansamlas i kroppen när njurfunktionen försämras. Metformin kan öka risken för laktacidos, som är en sällsynt men allvarlig komplikation. Nedsatt njurfunktion är en riskfaktor för laktacidos vid medicinering med metformin. EMA:s slutsatser baserar sig på genomgång av data från kliniska och epidemiologiska studier samt behandlingsrekommendationer från specialistföreningar. Den stora patientgruppen med diabetes typ 2 och måttligt nedsatt njurfunktion bedöms kunna ha nytta av metforminbehandling. Tydliga rekommendationer ges om dosering samt om uppföljning före och under behandlingen, i syfte att minimera eventuell ökad risk hos dessa patienter. Kontraindikationen kvarstår för patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (GFR mindre än 30 ml/minut). De företag som marknadsför läkemedel som innehåller metformin ska noga övervaka och analysera framtida biverkningsrapporter av laktacidos. Dessa sammanställs i EMA:s periodiska säkerhetsgranskningar där eventuella förändringar i rapporteringsfrekvensen kommer att följas upp. Produktinformationen för läkemedel som innehåller metformin uppdateras för att återspegla de nya EU-gemensamma rekommendationerna. Information till vårdpersonal EMA har utfört en gransking av läkemedel innehållande metformin och konstaterar att metformin kan användas hos patienter med diabetes typ 2 och måttligt nedsatt njurfunktion (GFR [glomerulär filtrationshastighet] = 30 59 ml/minut). Användning hos patienter med GFR < 30 ml/minut är fortfarande kontraindicerat. GFR bör utvärderas innan behandlingen påbörjas och minst en gång årligen därefter. Dosen bör reduceras hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion enligt den uppdaterade produktinformationen. Riskfaktorer för laktacidos som bör beaktas före och under behandlingen är listade i produktinformationen. Flera kombinationsläkemedel som innehåller metformin är godkända i Europa. Vid användning av dessa läkemedel hos patienter med nedsatt njurfunktion bör begränsningar och effekt av den andra aktiva substansen i kombinationen beaktas och möjligheten till dosjusteringar övervägas. Alternativet att använda enskilda tabletter istället för kombinationsläkemedel bör övervägas. Vissa kombinationsläkemedel rekommenderas fortfarande inte till patienter med måttligt nedsatt njurfunktion eftersom den andra aktiva substansen i kombinationen inte ska användas hos dessa patienter. Till exempel dapagliflozin/metformin (Ebymect, Xigduo) rekommenderas inte till patienter med GFR < 60 ml/minut; kanagliflozin/metformin (Vokanamet) och empagliflozin/metformin (Synjardy) rekommenderas inte till patienter med GFR < 45 ml/minut och behandling bör inte påbörjas hos patienter med GFR < 60 ml/minut. EMA:s granskning av läkemedel som innehåller metformin leder till en harmonisering av produktinformationerna inom EU med avseende på doseringsanvisningar för patienter med nedsatt njurfunktion och varningstexter för laktacidos. För ytterligare information se Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001 2016 finns på www.lakemedelsverket.se INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016 21

FRÅGOR TILL LÄKEMEDELSVERKET? Frågor till Läkemedelsverket Läkemedelsverket tar emot och besvarar frågor som rör våra ansvarsområden. Här tar vi upp några frågor och svar som vi tror att fler än frågeställaren kan vara intresserade av. Frågorna på denna sida har besvarats av farmaceut och vid behov kvalitetssäkrats av kliniker inom området. De besvaras framför allt med utgångspunkt från godkänd produktinformation eller andra dokument som Läkemedelsverket och EMA, den europeiska läkemedelsmyndigheten, står bakom. Har du en fråga? Vi nås via e-post registrator@mpa.se eller telefon 018-17 46 00. Växeln är öppen helgfria vardagar 8.00 16.30. Allmänheten kan ringa direkt till Läkemedelsupplysningen på telefon 0771-46 70 10, helgfria vardagar 8.00 20.00. Varför finns det alkohol i läkemedel? Alkohol/etanol kan användas som hjälpämne i både läkemedel och kosmetika. Många injektions-/infusionslösningar innehåller etanol, men även perorala lösningar kan innehålla mindre mängder. Etanol används i första hand som lösningsmedel för att den aktiva substansen ska lösa sig. Det är också vanligt att etanol fungerar som konserveringsmedel för att förhindra bakterietillväxt. I hudläkemedel kan etanol även ingå för att öka upptaget av läkemedlet genom huden. I innehållsförteckningen för perorala läkemedel är alkoholmängden oftast uttryckt som mg alkohol/ml alternativt mg alkohol/dos. Beroende på etanolhalt i läkemedlet kan det finnas varningar för användning till barn, gravida och ammande, personer med leversjukdom, alkoholism eller vid aktiviteter som kräver skärpt uppmärksamhet, till exempel bilkörning. Hur kommer det sig att vårt expeditionsstöd på apoteket föreslår utbyte mellan Daivobet gel med applikator och Daivobet eller Xamiol gel i plastflaska utan applikator? Det kan ju innebära att patienten inte får de hjälpmedel för administrering som hen behöver. Läkemedelsverket beslutar på produktnivå vilka läkemedel som är utbytbara och grupperar dessa i utbytesgrupper med sinsemellan utbytbara läkemedel på listan för utbytbara läkemedel. Listan utgör grund för ehälsomyndighetens och TLV:s vidare hantering på förpackningsnivå, eftersom ett läkemedel ofta marknadsförs i olika godkända förpackningar och förpackningsstorlekar. I utbytesgrupper där det inte utses någon specifik förpackning till Periodens vara av TLV, finns utbytestjänsten på förpackningsnivå för expeditionsstöden (tillhandahålls via ehälsomyndigheten). Den systemtjänsten jämför förpackningarnas storlek för att byte ska kunna ske till motsvarande förpackningsstorlek, men stödet skiljer dock inte på eventuella tillbehör i förpackningen. När det gäller Daivobet 50 mikrogram/g + 0,5 mg/g gel och Xamiol 50 mikrogram/g + 0,5 mg/g gel så ingår dessa i en utbytesgrupp tillsammans med motsvarande parallellimporterade produkter. Daivobet gel finns förpackat i antingen en plastflaska eller i en applikator. Xamiol gel finns i plastflaska. Eftersom förpackningarna Daivobet och Xamiol plastflaska respektive Daivobet applikator kan marknadsföras i samma förpackningsstorlekar (till exempel 60 g) kan expeditionsstödet föreslå dem som utbytbara, fast det i detta fall är olika typer av förpackningar som kan skilja vad gäller hur administreringen går till. Det är alltså viktigt att tänka på att apotekskunden får den typ av förpackning som behövs för läkemedelsbehandlingen, oavsett vad utbytestjänsten i expeditionssystemet anger. Enligt receptföreskriften (HSLF-FS 2016:34) behöver apotekspersonalen så långt det är möjligt förvissa sig om att patienten kan använda läkemedlet på rätt sätt. Där står också att farmaceuten kan motsätta sig byte om det kan antas att utformningen eller handhavandet av läkemedlet leder till försämrad läkemedelsanvändning eller annan risk för patientens hälsa. Om det visar sig vid den aktuella expeditionen att det läkemedel som byte ska ske till inte finns i den typ av förpackning som patienten behöver för sin läkemedelsbehandling, kan farmaceuten motsätta sig föreslaget utbyte med skälet Annan typ av förpackning krävs. Då expedieras förskriven förpackning, inom högkostnadsskyddet. I annat fall, om det inte finns skäl att motsätta sig byte för farmaceuten, har ju också kunden chans att mot eventuell egenkostnad välja den förpackning som föredras. Mer information om att motsätta sig utbyte finns i Vägledning till 8 kap. 11 Läkemedelsverkets föreskrifter (HSLF-FS 2016:34). Hur skrivs recept till personer som saknar eller inte kan uppge personnummer? Om personnummer saknas eller inte kan uppges, anges istället födelsedatum på receptet. Avsaknad av personnummer är således inget expeditionshinder, men personnummer behövs för att läkemedelskostnaden, utöver patientens egenavgift, ska kunna debiteras rätt landsting. Recept utan födelsedatum är däremot ogiltiga. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001 2016 finns på www.lakemedelsverket.se 22 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016

GIFTINFORMATIONSCENTRALEN Giftinformationscentralen Den svenska Giftinformationscentralen startade 1960 som en av de första i Europa. Sedan 2009 är centralen en självständig enhet inom Läkemedelsverket. GIC:s huvuduppgift är att per telefon informera sjukvård och allmänhet om risker och symtom vid olika typer av akut förgiftning, samt att ge råd om lämplig behandling. Här följer information om aktuella frågeställningar inom vårt område. Vill du rådfråga GIC i samband med ett aktuellt förgiftningsfall kan du nå oss på vårt telefonnummer för sjukvårdspersonal: 08-736 03 84. Syntetiska cannabinoider från forskningsredskap till missbruksdrog Sedan ungefär ett decennium har en marknad för icke-narkotikaklassade rusmedel vuxit fram och blivit väletablerad i stora delar av världen. I akademiska sammanhang kallas ämnena nya psykoaktiva substanser (NPS). I vardagligt tal kallas de ofta nätdroger eftersom deras intåg varit nära förbundet med framväxten av tillförlitliga betalsystem på internet och handeln i Sverige huvudsakligen sker just över nätet. Ytterligare vardagliga namn på NPS som förekommer och som fångar viktiga aspekter av fenomenet är designerdroger och RC-droger (research chemicals, forskningskemikalier). Affärsidén är enkel; man säljer och köper droger med effekter som liknar kända narkotikasubstansers men som tack vare sin molekylära design inte omfattas av rådande narkotikalagstiftning. Detta är syftet med designen, att undgå risken för att dömas för narkotikabrott eller undgå upptäckt vid exempelvis urinprovstester i villkorade behandlingsprogram. De allra flesta av dessa nya psykoaktiva substanser har vidare verkligen ett ursprung som RC-droger, med molekylstrukturer som hämtats från den offentligt tillgängliga patent- eller vetenskapslitteraturen. Detta är den nya drogmarknadens ymnighetshorn, som rymmer tusen och åter tusen molekyler med verkan på de receptorer och transportörer i hjärnan som är inblandade i framkallandet av det förändrade medvetande som så hett åstundas i en värld där den hungriga magen ersatts av det hungriga psyket (1). Spice = syntetiska cannabinoider En drogtyp som fått stor uppmärksamhet i media och som också kvantitativt dominerat den nya drogmarknaden brukar kallas spice, ursprungligen ett produktmärke som med åren blivit ett varumärkesord. Detta är de syntetiska cannabinoiderna, en strukturellt heterogen och mycket stor grupp molekyler som verkar på särskilda cannabisreceptorer. Dessa receptorer finns i två varianter, CB1 och CB2. CB1-receptorn är talrik i frontalloberna och i det limbiska systemet och är den som medierar drogeffekterna. CB1-receptorn är också mål för Δ 9 -THC (delta-9-tetrahydrocannabinol), den naturliga cannabinoid som ger upphov till ruseffekterna hos hasch och marijuana. Många av de syntetiska cannabinoider som nu förekommer på drogmarknaden är framställda inom hjärnforskningen som farmakologiska prober för att kartlägga utbredningen av det endocannabinoida systemet. De har en helt annan förmåga att binda till och aktivera receptorn än Δ 9 -THC. Δ 9 -THC är en partiell agonist på CB1, med måttlig affinitet för receptorn. Syntetiska cannabinoider är i regel fulla agonister med hög affinitet för receptorn, vilket gör dem flerfalt, ibland tiotals eller till och med hundratals gånger mer potenta än Δ 9 -THC. Syntetiska cannabinoider kan därför ge upphov till livshotande akuta överdoseringssymtom som i princip aldrig ses vid användning av cannabis (2,3). Spice-hösten 2014 Under hösten 2014 skedde en dramatisk ökning av antalet kontakter till Giftinformationscentralen rörande förgiftningar med syntetiska cannabinoider (se Figur 1). Antalet fall under oktober och november var nästan lika stort som det totala antalet fall under hela 2013. Nästan samtliga kontakter kom från sjukvården och gällde ofta patienter som drabbats av ångest och förvirringstillstånd, men i vissa fall även allvarligare tillstånd som medvetandeförlust och/eller epileptiska kramper liksom i fallbeskrivningen (se sidan 25). Med ett genomsnitt på > 4 fall per dygn under november månad 2014 stod fallen rörande förgiftningar med syntetiska cannabinoider under månadens mera intensiva dagar för 10 % av alla sjukvårdskontakter till Giftinformationscentralen. Många av dessa förgiftningsfall orsakades sannolikt, liksom i fallbeskrivningen, av den syntetiska cannabinoiden MDMB- CHMICA. Denna cannabinoid introducerades på nätdroghandelssajter riktade mot den svenska marknaden och påträffades i tullbeslag i Sverige under hösten 2014 (2). MDMB-CHMICA har sedermera blivit så ökänd i Europa att den som första cannabinoid blivit föremål för en särskild utredning från EMCDDA (Europeiska myndigheten för kontroll av narkotika och narkotikamissbruk). I rapporten från EMCDDA framgår att MDMB-CHMICA förknippats med 29 dödsfall (varav nio i Sverige) och 71 analytiskt bekräftade allvarliga förgiftningar (varav 10 i Sverige) under 2014 2015 (4). Spice-hösten tog också definitivt slut i anslutning till att MDMB-CHMICA klassades som hälsofarlig vara i januari 2015 (2). INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016 23

GIFTINFORMATIONSCENTRALEN Figur 1. Antalet misstänkta förgiftningsfall med syntetiska cannabinoider där sjukvården kontaktat Giftinformationscentralen. 140 2014 2015 120 Antal fall 100 80 60 21 SC klassas som hälsofarliga varor MDMB-CHMICA + 23 SC klassas som som hälsofarliga varor klassas varor 40 20 0 jan feb mar apr maj jun jul aug sep okt nov dec jan feb mar apr maj jun jul aug sep okt nov dec 21 syntetiska cannabinoider (SC) klassades som hälsofarliga varor av regeringen i augusti 2014, efter att ha utretts av Folkhälsomyndigheten. MDMB-CHMICA klassades med 23 andra syntetiska cannabinoider som hälsofarliga varor i januari 2015. Flera förgiftningsepidemier, olika cannabinoider Utbrottet av förgiftningar relaterade till syntetiska cannabinoider i Sverige är bara ett av flera liknande utbrott i världen under samma period. I Ryssland insjuknade drygt 600 personer, varav ett femtontal avled, i samband med intag av syntetiska cannabinoider under hösten 2014 (2). Under våren 2015 tredubblades antalet samtal rörande syntetiska cannabinoider till amerikanska giftinformationscentraler, som på kort tid fick in rapporter om mer än 300 livshotande förgiftningar och femton dödsfall (2). Dessa utbrott av svåra förgiftningsfall verkar ha orsakats av andra syntetiska cannabinoider än i det svenska utbrottet. I Ryssland misstänks förgiftningarna ha orsakats av MDMB-FUBINACA, medan de amerikanska fallen kopplats till ADB-CHMINACA, AB-CHMINACA och AB-FUBINACA. Dessa molekyler, liksom den svenska MDMB-CHMICA och dess modersubstans MDMB- CHMINACA, finns återgivna i Figur 2. Dessa molekyler tillhör de mest potenta liganderna till CB1-receptorn som någonsin syntetiserats. De är också så lika varandra att ett otränat öga måste anstränga sig för att se skillnad på dem. Detta har sin förklaring i att de alla härstammar från samma källa, ett patent från läkemedelsföretaget Pfizer från 2009. Patentet finns att fritt tillgå på webben och innehåller förutom molekylerna i Figur 2 också strukturformler för ytterligare 723 molekyler med aktivitet på CB1-receptorn (5,6). Figur 2. Molekylstrukturerna för några av de syntetiska cannabinoider som omfattas av läkemedelsföretaget Pfizers patent från 2009. MDMB-FUBINACA tros ha orsakat utbrottet av allvarliga förgiftningar i Ryssland 2014, medan AB-CHMINACA, AB-FUBINACA och ADB-CHMINACA var inblandade i flera amerikanska förgiftningsfall. MDMB-CHMICA, som orsakat flera svenska förgiftningsfall, är en modifikation av MDMB-CHMINACA som beskrivs i Pfizer-patentet. MDMB-CHMINACA har en affinitet för CB1- receptorn som är cirka 400 gånger högre än Δ 9 -THC. Hos MD- MB-CHMICA är det centrala heterocykliska ringsystemet bytt från en indazol till en indol. Förändringen har inte gjort molekylen inaktiv, vilket illustrerar att antalet möjliga molekyler med aktivitet på CB1- receptorn som kan fås fram ur Pfizer-patentet förmodligen är mångdubbelt fler än de 728 som omfattas av patentet (2,6). 24 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016

GIFTINFORMATIONSCENTRALEN Fallbeskrivning Tre personer med beroendeproblematik som vistades på ett behandlingshem intog tillsammans, förmodligen genom rökning, en drogsubstans som inom någon minut gav upphov till oönskade symtom vilket fick alla tre att söka hjälp hos personalen. Enligt personalen började alla tre kräkas för att omedelbart därefter förlora medvetandet och falla ihop med epileptiska kramper. Kramperna fortgick när den första ambulansen anlände till behandlingshemmet och hävdes inte av diazepam givet rektalt. Två av patienterna hade fortsatta epileptiska kramper under transporten till sjukhus trots upprepade doser bensodiazepiner. En av dem fick intuberas vid ankomst till sjukhus på grund av ihållande kramper. Den tredje patienten utvecklade under transporten till sjukhus svår agitation och förvirring vilket nödvändiggjorde sövning och respiratorbehandling även i detta fall. Samtliga patienter återhämtade sig och kunde skrivas ut inom 24 timmar efter förgiftningstillfället. Uppgifter lämnade till ambulanspersonalen från personal och medpatienter på behandlingshemmet gjorde gällande att patienterna intagit spice, badsalt och/eller krokodil, slangnamn för missbrukssubstanser som rönt viss uppmärksamhet i massmedia vid den tidpunkten. Uppgifterna kunde dock inte tillskrivas någon större trovärdighet. Inga fakta framkom under patienternas sjukhusvistelse som klargjorde ursprunget till deras dramatiska symtom. Först ett år efter händelsen, när referenssubstansen blivit tillgänglig för laboratoriet, kunde den syntetiska cannabinoiden MDMB-CHMICA påträffas i undansparat blod från två av patienterna genom analys med högupplösande masspektrometri. Den tredje patienten saknade helt spår av droger som kunde förklara hans symtom, vilket förmodligen beror på att cannabinoiden MDMB-CHMICA är så potent att blodkoncentrationer som kan ge livshotande symtom ligger nära eller under den nedre gränsen för detektion. Den tredje generationens cannabinoider Detta enda patent innehåller således fler cannabinoider än det totala antalet nya psykoaktiva substanser som upptäckts på den europeiska marknaden under den senaste tioårsperioden. Patentet tydliggör svårigheten att i lagstiftning reglera dessa droger. I Sverige utreds och narkotikaklassas varje substans individuellt. Denna process är tidskrävande och kommer, givet det enorma antalet möjliga droger, att behöva upprepas om och om igen under överskådlig framtid. Processen är förutsägbar och nätdroghandlarna kan i god tid förbereda lanseringen av nästa uppsättning nya psykoaktiva substanser. Detta problem verkar inte heller kunna överkommas med en generisk narkotikaklassning eller familjeklassning. En generisk narkotikaklassning innebär att en patentliknande lagtext i ett svep definierar ett stort antal substanser och narkotikaklassar dem, istället för att (som i patentet) upphovsrättsligt skydda dem. En generisk narkotikaklassning av syntetiska cannabinoider har emellertid varit i bruk i bland annat Storbritannien sedan 2009 och också genomgått en omfattande uppdatering 2012. Den huvudsakliga effekten på utbudet verkar dock ha blivit att de syntetiska cannabinoiderna numera kan indelas i strukturella generationer som dykt upp som svar på den brittiska lagstiftingen (6). Cannabinoiderna från Pfizer-patentet, de farligaste som hittills nått marknaden, omfattas alltså inte av den brittiska familjeklassningen och blir därmed den tredje generationen syntetiska cannabinoider. Man har därför i Storbritannien nyligen inlett ett arbete att komplettera sin substansspecifika och generiska lagstiftning med ytterligare ett angreppssätt, en så kallad neurokemisk approach. Här fokuserar man inte längre på molekylstrukturen utan förbjuder istället alla substanser med en viss förmåga att aktivera CB1-receptorn. Denna approach anses också kunna användas för att reglera narkotikasubstanser som verkar på andra receptorer i CNS, exempelvis µ- och GABA-receptorn, och angrepssättet bör vara av stort intresse för lagstiftare i flera länder (7). Syntetiska cannabinoider är INTE en sorts cannabis Frågorna till Giftinformationscentralen rörande förgiftningar av syntetiska cannabinoider är idag återigen få, med i genomsnitt ett par fall i veckan. Vi befarar dock att risken är stor för framtida anhopningar av allvarliga fall om en ny högpotent cannabinoid får samma spridning som MDMB-CHMICA. Förgiftningarna under spice-hösten 2014 fick stor uppmärksamhet i media och de flesta reportagen betonade de betydligt större farorna med syntetiska cannabinoider jämfört med de naturliga. Det är också vårt viktigaste budskap. Historikern David Courtwright beskriver i sin bok Vanans makt hur de psykoaktiva drogerna genom historien genomgående utvecklats mot allt högre styrka och allt större förmåga att orsaka missbruk och skada i takt med teknikens så kallade framsteg. Courtwright ger som exempel utvecklingen från vin till konjak, opium till morfin och kokablad till kokain (8). Det är i förstone frestande att uppfatta de syntetiska cannabinoiderna som ett modernt exempel på detta historiska fenomen och se dem som en teknisk modifikation av cannabis. Vi anser att detta tankesätt vore ett misstag, som riskerar att underskatta toxiciteten hos många syntetiska cannabinoider. Mera rättvisande vore istället att likna förhållandet mellan cannabis och syntetiska cannabinoider vid förhållandet mellan tobak och insektsbekämpningsmedel med verkan på nikotinreceptorerna. Referenser 1. Robert Abrey, citerad ur Courtwright DT, Vanans Makt: Drogernas historia och den moderna världens födelse. Lund: Historiska Media; 2003 2. Bäckberg M, Tworek L, Beck O et al. Analytically confirmed intoxications involving MDMB-CHMICA from the STRIDA project. J Med Tox. Published online 16 September 2016 3. Tait RJ, Caldicott D, Mountain D et al. A systematic review of adverse events arising from the use of synthetic cannabinoids and their associated treatment. Clin Tox 2016;54:1-13 4. Europeiska myndigheten för kontroll av narkotika och narkotikamissbruk (EMCDDA). EMCDDA-Europol Joint report on a new psychoactive substance. Methyl 2-[[1-(cyklohexylmethyl)indole-3-carbonyl] amino]-3,3-dimetylbutanoate (MDMB-CHMICA). 2016 [20161006]: http://www.emcdda.europa.eu/publications/joint-reports/mdmb-chmica 5. Google Patents. Indazole derivatives. WO 2009106980 A2 [20101006]: http://www.google.com/patents/wo2009106980a2?cl=en 6. Brittiska regeringen. Advisory Council on the Misuse of Drugs. Third generation synthetic cannabinoids. 27 Nov 2014. [20101006]. https:// www.gov.uk/government/publications/third-generation-synthetic-cannabinoids 7. Brittiska regeringen. Psychoactive Substances Act 2016, Forensic Strategy. May 2016. [20161006]. https://www.gov.uk/government/ publications/circular-0042016-psychoactive-substances-act-2016 8. Courtwright DT, Vanans Makt: Drogernas historia och den moderna världens födelse. Lund: Historiska Media; 2003 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016 25

BEHANDLINGSREKOMMENDATION INNEHÅLLSFÖRTECKNING Läkemedelsbehandling av depression, ångestsyndrom och tvångssyndrom hos barn och vuxna Innehållsförteckning Inledning...27 Behandling av depression, ångestsyndrom och tvångssyndrom hos barn och ungdomar...27 Inledning...27 Psykopedagogisk basbehandling...27 Verktyg för diagnostik och uppföljning...28 Läkemedel övergripande...28 Depression...29 Ångestsyndrom...31 Tvångssyndrom...32 Behandling av depression hos vuxna...34 Bakgrund...34 Diagnostik...34 Självmordsrisk...35 Antidepressiva läkemedel...35 Andra läkemedel som används vid depression...38 Andra behandlingsformer...39 Behandling av egentlig depression...40 Depressionsbehandling vid annan psykisk sjukdom...42 Behandling av ångestsyndrom och tvångssyndrom hos vuxna...43 Bakgrund...43 Diagnostik...43 Behandling av ångestsjukdomar och tvångssyndrom...45 Somatisk samsjuklighet...47 Epidemiologi...47 Etiologi...47 Prognos...47 Diagnostik och behandling...47 Kirurgi...47 Behandling av depression och ångestsyndrom och samtidigt substansbrukssyndrom...48 Läkemedelsbehandling av depression och ångestsyndrom hos äldre...49 Depression hos äldre...49 Ångestsyndrom hos äldre...50 Behandling av depression och ångestsyndrom i samband med graviditet och amning...51 Bakgrund...51 Symtom, utredning och differentialdiagnostik...51 Behandling...51 Kvalitetsgradering av evidens...56 Förkortningar...56 Bilaga 1: screeningformulär för biverkningar hos barn och ungdomar...57 Deltagarlista... 58 Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001 2015 2001 2016 finns på www.lakemedelsverket.se 26 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016

BEHANDLINGSREKOMMENDATION Läkemedelsbehandling av depression, ångestsyndrom och tvångssyndrom hos barn och vuxna Inledning Den 3 4 februari 2016 arrangerade Läkemedelsverket ett expertmöte där läkemedelsbehandling vid depression och ångestsyndrom hos vuxna och barn diskuterades. Vid mötet deltog representanter för berörda medicinska specialiteter samt experter från Läkemedelsverket. Arbetet med behandlingsrekommendationen har skett i samverkan med Socialstyrelsens projektledning för nationella riktlinjer inom mot-svarande områden. Behandlingsrekommendationen är baserad på bakgrunds - dokument, som innehåller vetenskaplig bakgrund och referenser avseende de olika delarna av dessa terapiområden, samt på produktresuméerna för de läkemedel som nämns i dokumentet. I syfte att ge sjukvården bästa möjliga underlag för beslut om behandling innehåller detta dokument vissa rekommendationer om behandling med läkemedel utanför godkänd indikation. I dessa fall är rekommendationerna baserade på annan information än det regulatoriska godkännandet och är tillkomna genom konsensus i expertgruppen, efter noggrant övervägande. Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer är främst avsedda som praktiska, i den kliniska vardagen tilllämpbara, kunskapsstöd till förskrivare. Socialstyrelsens nationella riktlinjer riktar sig främst till beslutsfattare inom hälso- och sjukvården, som ett stöd för prioriteringar och resurstilldelning. Behandling av depression, ångestsyndrom och tvångssyndrom hos barn och ungdomar Huvudbudskap Psykopedagogisk basbehandling (PB) är alltid det första steget i behandlingen av ångestsyndrom, tvångssyndrom eller depression hos barn och ungdomar. PB ska riktas till både barn/ungdom och föräldrar/vårdnadshavare, innehålla både generell och diagnosspecifik information och råd, samt utvärderas vad gäller effekt. Läkemedel ska ibland användas. Läkemedelsbehandling är effektiv med god nytta/risk-balans vid korrekt indikation utifrån skede i behandlingen samt tillståndets svårighetsgrad. Inledning Depression, ångestsyndrom och tvångssyndrom (OCD) är mycket vanliga besvär hos barn och ungdomar. Besvären kan variera allt ifrån enstaka symtom till en uttalad sjukdomsbild. Samsjuklighet är mycket vanligt såväl inom gruppen som med adhd, beteendestörningar, autism, ätstörning och somatisk sjukdom. En lång rad påverkande faktorer hos barnet, familjen och den sociala miljön kan belasta och bidra till sjukdomstillståndet eller stödja tillfrisknandet. Detta kräver en bred kartläggning av symtom, funktion och faktorer i livet. Psykopedagogisk basbehandling Kartläggningen av symtom, funktionspåverkan och påverkande faktorer bildar grunden för att genast påbörja psykopedagogisk basbehandling (PB) som innefattar: Allmän information om barnets diagnos och behandlingsalternativ. Skräddarsydd information utifrån kartläggningen av samsjuklighet och vidmakthållande faktorer, för att ge förståelse för hur svårigheterna uppstått och underhålls. Basala råd för att häva sjukdomstillståndet, främst som att tillgodose barnets/ungdomens behov av adekvat sömn, mat och fysisk aktivitet. Att tillrättalägga eventuell sömnstörning är viktigt för tillfrisknandet. Stöd i att hantera stressorer och ångest. Därefter fokus utifrån sjukdomstillstånd: Vid ångeststörningar och OCD lärs basala tekniker ut för att hantera ångest, stegvis utsätta sig för rädsloväckande situationer och minska undvikanden. Vid depression stegvis fysisk och social aktivering samt säkerhetsplanering för att hantera risk för självmordsbeteende och/eller allvarligt självskadebeteende. PB ska alltid ske i samråd med patient och närstående/familj. Ibland behöver nätverk som skola och socialtjänst inkluderas. Några tillfällen av PB kan ibland ge patient och närstående tillräckligt stöd för ett fortsatt tillfrisknande. I övriga fall kan PB ses som en grundbehandling som naturligt kan övergå i specifik psykologisk eller farmakologisk behandling. PB ska alltid utvärderas inom 2 6 veckor beroende på tillståndet. Utvärderingen ger underlag för fortsatt vårdplanering. PB kan ges av personal som har basal färdighet i samtal med barn, ungdom och föräldrar, samt grundkunskap om aktuellt sjukdomstillstånd. Se Svenska föreningen för barnoch ungdomspsykiatris (SFBUP:s) riktlinjer och exempelvis deplyftet.se. Se Socialstyrelsens Nationella riktlinjer för vård vid depression och ångestsyndrom (remissversion, 2016) för mer information om PB och psykologisk behandling. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016 27

BEHANDLINGSREKOMMENDATION Verktyg för diagnostik och uppföljning Användning av validerade skattningsskalor vid behandlingsstart och vid uppföljning underlättar och stärker den kliniska bedömningen. De frågeskalor och skattningsinstrument för diagnostik och uppföljning som nämns är vetenskapligt validerade och finns översatta till svenska. Alla behandlingsinsatser inklusive läkemedel bör följas upp i register eller annan strukturerad form. Uppföljningsdata är viktiga både för att kunna bedöma behandlingseffekt hos den enskilde patienten och för att kunna värdera läkemedels nytta och risker över tid. Verksamheter som behandlar barn och ungdomar med psykiatriska sjukdomstillstånd kan följa basala kvalitetsindikatorer genom nationella kvalitetsregister, såsom Q-bup. Användning av validerade skattningsskalor underlättar och stärker den kliniska bedömningen Exempel på utvärderingsinstrument: Svårighetsgrad och behandlingseffekt kan övergripande värderas med Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) och Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I). Funktionsnivå kan skattas med Children s Global Assessment Scale (C-GAS). Biverkningar kan skattas med strukturerat biverkningsformulär, se Bilaga 1. För symtomskattning används validerade instrument specifika för tillståndet. En så kallad visuell analog skala (VAS) kan skapas unikt för patientens viktigaste symtom, med förankringspunkter där besväret saknats respektive varit som kraftigast. Läkemedel övergripande Läkemedel är ibland en del av den multimodala behandlingen. Inom sjukvården sker läkemedelsbehandling av barn och ungdomar vanligen inom specialiserad barn- och ungdomspsykiatri. I första hand används för indikationen godkänd selektiv serotoninåterupptagshämmare (SSRI), när sådan finns. Se Tabell I för översikt. Läkemedelsbehandling ska utvärderas på fasta tidpunkter utifrån anslagstid. Passiv medicinering utan utvärdering och dostitrering riskerar att ge mindre effekt och mer biverkningar. En plan skapas för aktiv uppföljning avseende effekt på målsymtom, längd, vikt och biverkningar. Dostitrering Vid depression startar man med fluoxetin 10 mg/dag under en vecka och kontrollerar biverkningar. Effekt av första måldosen 20 mg utvärderas efter 2 3 veckor. Vid otillräcklig effekt och om biverkningar inte hindrar sker sedan dosökning med 10 mg/dag varannan vecka. Vid ångestsyndrom startar man med den lägre dosen av sertralin eller fluvoxamin, det vill säga på 12,5 mg, då den initiala ångeststegringen av SSRI kan vara svårare att tolerera vid ångestsyndrom. Dosen ökas med 1 (till 3) veckors intervall, beroende på biverkningar, upp till första måldos 50 75 mg. Vid OCD ökas dosen normalt varje vecka. Första måldosen kan läggas något högre, på 75 100 mg sertralin eller fluvoxamin, då det brukar krävas högre doser för respons vid OCD. Se mer information under respektive diagnos. Biverkningar Utgångsläget dokumenteras noggrant för att möjliggöra senare utvärdering. Tidig identifiering av eventuella biverkningar underlättas av att patient och föräldrar fyller i en Tabell I. Startdos samt terapeutiskt intervall för olika SSRI. Läkemedelssubstans Startdos Terapeutiskt intervall Kommentar Fluoxetin 5 10 mg 10 60 mg Godkänt vid depression från 8 år. Förstahandsmedel vid depression. Sertralin 12,5 25 mg 50 200 mg Godkänt vid OCD från 6 år. Förstahandsmedel vid OCD och ångestsyndrom*. Andrahandsmedel vid depression.* Fluvoxamin 12,5 25 mg 50 200 mg Godkänt vid OCD från 8 år. Förstahandsmedel vid OCD och ångestsyndrom*. Interagerar med och driver kraftigt upp nivåerna av klomipramin och melatonin. Escitalopram* 5 10 mg 10 20 mg Andrahandsmedel vid depression.* Dosen får aldrig överskrida 20 mg p.g.a. QT-förlängning. *Enligt klinisk erfarenhet samt evidens ej granskad av Läkemedelsverket. Vid godkännandet av escitalopram var Läkemedelsverkets sammanfattande värdering att det kliniska värdet föreföll jämförbart med det av citalopram, se lv.se/monografier. 28 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016

BEHANDLINGSREKOMMENDATION biverkningsskattning (se Bilaga 1) som utgångsläge redan vid behandlingsstart och därefter löpande vid uppföljningar. Självskattningen följs upp i samtal. Biverkningar kan misstolkas som symtom. SSRI kan ge förändrad aktivitetsgrad med ökad risk för till exempel sömnstörning, agitation, ångeststegring och impulsiva handlingar, alternativt ökad passivisering och brist på motivation, så kallad demotivation. Dessa biverkningar är dosrelaterade och åtgärdas med dossänkning. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, lv.se/rapportera. Se även avsnittet Antidepressiva läkemedel på sidan 35 (Farmakologiska aspekter på sidan 35 och Säkerhetsaspekter på sidan 37) i den del av behandlingsrekommendationen som rör vuxna. Effektvärdering Läkemedelsbehandling ska allmänt sett syfta till remission, det vill säga tillfrisknande. Vid bristande behandlingssvar bör man bedöma följsamheten. Om man överväger otillräckligt intag eller snabb nedbrytning bör aktuell plasmakoncentration omgående kontrolleras. Byte av SSRI Om ett första SSRI inte ger önskad effekt efter adekvat dostitrering och utvärdering enligt följande avsnitt, kan en - ligt klinisk erfarenhet ett annat SSRI prövas. Vid byte av läkemedel ska halveringstiderna beaktas. Halveringstid för de flesta SSRI är ungefär ett dygn medan fluoxetins aktiva metabolit har en halveringstid på 2 8 veckor. Vid byte från fluoxetin kan behandlingen därför avslutas abrupt medan nästa SSRI trappas upp mot måldos i något reducerad takt. Måldosen bör vara ekvipotent med den tidigare dosen, det vill säga efter exempelvis fluoxetin 30 mg kan man sikta mot sertralin 100 mg eller escitalopram 15 mg. Vid byte till fluoxetin bör istället det tidigare SSRI finnas kvar i halverad dos någon vecka medan man går in fullt ut med måldosen för fluoxetin. Utsättning Tidpunkt för utsättning planeras efter remission och efter ett skolår med bra funktion. April och maj månad kan vara en lämplig tidpunkt för utsättning då belastningen är mindre under sommaren och det finns tid för återupptagen behandling före nästa skolår. Behandlingstiden kan då ibland vara närmare ett år om läkemedlet initialt bedömts effektivt och har god balans mellan nytta och risk. Om denna balans är tveksam bör man överväga en tidigare utsättning. Utsättningen av fluoxetin vid depression kan inledas med halvering av dosen under en månad och sedan utsättning. Vid behandling med annat SSRI och särskilt vid ångestsyndrom och OCD ska utsättningen ske mer gradvis under tre månader. Man bör planera för KBT-interventioner under utsättningen om lindriga symtom av klinisk valör återkommer. Aktiv uppföljning är centralt under hela behandlingen Uppföljning PB är första steget i en behandlingstrappa. Nästa steg tas ut ifrån evidens vid specifik diagnos och med hänsyn till tillståndets svårighetsgrad och samsjuklighet. Varje nytt steg ska utvärderas mot den systematiska dokumentationen av symtom, besvär som kan likna biverkningar av läkemedel och funktionsnedsättning vid utgångsläget. Utvärderingen underlättas av skattningsskalor. Läkemedelsbehandling ska optimeras. Inom sjukvården ges den vanligen inom specialiserad barn- och ungdomspsykiatri. Systematisk utvärdering av effekt och biverkningar samt dostitrering ska ske på fasta tidpunkter. Behandlingen bör bedrivas aktivt tills symtom avklingat och funktionsnivån återtagits. Målet med behandling ska vara fullt tillfrisknande. Aktiv uppföljning är centralt under hela behandlingen och beskrivs närmare under övriga avsnitt. Vid utebliven förbättring ska orsaker analyseras och åtgärdas. Byte av behandlare eller läkemedel kan bli aktuellt, liksom riktade insatser mot samsjuklighet, substansbruk eller yttre belastningar. Depression Kärnan i depression är ett episodiskt förlopp och minst ett kärnsymtom i form av nedstämdhet eller anhedoni. Hos barn och unga kan nedstämdhet också komma till uttryck som irritabilitet. Samsjuklighet vid depression är vanligt och uppemot hälften har två eller flera samtidiga psykiatriska diagnoser. Depression kan vara av mycket olika svårighetsgrad. Den utgör den största orsaken till funktionsnedsättning hos ungdomar och unga vuxna. Debut i unga år innebär sammantaget hög risk för återinsjuknanden, för negativa psykosociala och medicinska utfall i vuxen ålder och för självmord. Förekomsten är 1 % före pubertet och 5 % hos tonåringar. Kartläggning och diagnostik vid depression kräver ett brett anslag, då viktiga faktorer för behandlingen är mångfacetterade. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001 2016 finns på www.lakemedelsverket.se INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016 29

BEHANDLINGSREKOMMENDATION Faktorer hos barnet är negativ kognitiv stil, långdraget förlopp, uttalade symtom, förekomst av anhedoni, agitation eller sömnstörning, och samsjuklighet inklusive substansbruk. Faktorer i omgivningen är en belastande livssituation och då främst konflikter i familjen, pågående depression hos förälder, problem med att klara skolgången eller mobbning. Kriterierna enligt DSM-5 respektive ICD-10 motsvarar de som gäller för vuxna. Figur 1. Behandlingstrappa vid depression hos barn och ungdomar. Lindrig-medelsvår CGAS > ca 55 Psykopedagogisk basbehandling (PB) specifikt inriktad på depression 6-8 veckor Medelsvår-svår CGAS < ca 50 Psykopedagogisk basbehandling (PB) specifikt inriktad på depression 2-4 veckor Exempel på utvärderingsinstrument, depression: Mood and Feelings Questionnaire (MFQ) Quick Inventory of Depressive Symptomatology in Adolescents (QIDS-A) Montgomery Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) Behandling av depression För behandlingstrappa, se Figur 1. Om otillräckligt, lägg till KBT* (i andra hand IPT) Rekommendationsgrad A Om otillräckligt, lägg till fluoxetin Rekommendationsgrad A Om svar saknas, byt till sertralin** eller escitalopram** Rekommendationsgrad A Vid partiellt SSRI-svar, lägg till KBT* Rekommendationsgrad A Om otillräckligt, se Svårbehandlad depression Psykologisk behandling Det finns indirekt stöd för att PB enligt det tidigare avsnittet Psykopedagogisk basbehandling är effektivt och ibland tillräckligt även vid svår depression. Randomiserade kontrollerade studier saknas för PB. Kontrollerade studier av läkemedelsbehandling vid depression visar att en hög andel förbättras på placebo. Detta gäller i synnerhet vid diagnostik av lägre kvalitet och vid lägre svårighetsgrad av depression. Studier som visar god effekt av SSRI kännetecknas av att patienterna är väl diagnostiserade och har svårare depression. Psykologisk behandling med kognitiv beteendeterapi (KBT) eller interpersonell terapi (IPT) har effekt vid lindrig depression. Effektstorleken minskar med ökande svårighetsgrad. KBT kan användas som tilläggsbehandling vid partiell respons av PB eller PB i kombination med SSRI på medelsvår depression, eller senare i förloppet med syfte att minska risken för återfall. Klinisk erfarenhet talar för att starta med PB och vid otillräcklig effekt lägga till SSRI eller välja KBT. Valet mellan KBT och SSRI görs utifrån svårighetsgrad och patientens preferens. Det finns ett mycket begränsat stöd för kombinationsbehandling med läkemedel och KBT i den akuta fasen av medelsvår till svår depression. Se även Socialstyrelsens Nationella riktlinjer för vård vid depression och ångestsyndrom (remissversion, 2016). Läkemedelsbehandling Flera SSRI har effekt vid depression. I första hand används fluoxetin, som är godkänt för behandling av depression från 8 års ålder. *KBT kan påbörjas då depressionen är så lindrig att KBT är genomförbar, samt i syfte att minska risken för återfall. **Enligt klinisk erfarenhet samt evidens ej granskad av Läkemedelsverket. Vid godkännandet av escitalopram var Läkemedelsverkets sammanfattande värdering att det kliniska värdet föreföll jämförbart med det av citalopram, se lv.se/monografier. En systematisk Cochrane-översikt publicerad 2012 fann evidens för effekt vid depression även av sertralin från 6 års ålder och av escitalopram från 12 års ålder, vilka kan prövas utanför godkänd indikation om fluoxetin inte ger önskad effekt efter adekvat dostitrering. För citalopram fanns vid denna tidpunkt otillräcklig evidens för effekt hos barn och ungdomar. Vid partiell respons finns evidens från 12 års ålder för tillägg av KBT eller byte till annat SSRI enligt behandlingstrappan i Figur 1. För hela gruppen SSRI finns en liten men signifikant ökad risk för suicidalitet och aggressivitet vid depression hos ungdomar. Denna risk ska monitoreras. SSRI ökar då inte risken för självmord och visst stöd finns för att risken kan minska. Se även avsnittet Läkemedel övergripande. Dostitrering Behandlingen startas med fluoxetin 10 mg/dag under första veckan. Biverkningar bör kontrolleras åtminstone per telefon efter en vecka. Vid första måldosen 20 mg sker sedan utvärdering av effekt efter 2 3 veckors behandling. Vid otillräcklig effekt och om biverkningar inte hindrar sker sedan dosökning med 10 mg/dag varannan vecka. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001 2016 finns på www.lakemedelsverket.se 30 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016

BEHANDLINGSREKOMMENDATION Svår depression Elektrokonvulsiv behandling (ECT) kan enligt klinisk erfarenhet övervägas som första behandling vid svår depression hos tonåringar med melankoli, psykotiska symtom eller katatoni (Rekommendationsgrad C), se även Svenska Psykiatriska Föreningens nationella riktlinjer för ECT, www.svenskpsykiatri.se. Svårbehandlad depression Egentlig depression enligt DSM-5 som inte svarat på två be - handlingsförsök om minst 4 6 veckor med adekvat dostitrerad SSRI enligt ovan, benämns som terapirefraktär eller svårbehandlad (se Faktaruta 1). ECT kan enligt konsensus i expertgruppen övervägas vid svår depression hos ungdomar som inte svarat på minst två behandlingsförsök med adekvat dostitrering av läkemedel (Rekommendationsgrad C). Stödet för andra läkemedelsalternativ än SSRI är svagt och extrapolerat från andra diagnoser eller vuxenstudier. Vid svårbehandlade fall kan inom specialistsjukvård följande övervägas, enligt konsensus i expertgruppen: 1. Tillägg av mirtazapin till natten, bupropion på morgonen eller litium, med noggrann observans på interaktioner. Evidensstöd saknas (Rekommendationsgrad D). 2. Byte till serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI). Venlafaxin har svagt evidensstöd hos ungdomar samt ökad risk för biverkningar, med ökad risk för suicidalitet (Rekommendationsgrad B). Tricykliska antidepressiva (TCA) rekommenderas inte vid depression på grund av större risk för biverkningar än med SSRI samt allvarlig förgiftningsrisk vid överdos. För lamotrigin finns evidens för tonåringar med bipolär sjukdom (ej vid egentlig depression). Se även bakgrundsdokumentet Behandling av depression hos barn och ungdomar samt SFBUP:s Riktlinje depression, 2014. Ångestsyndrom Ångeststörningar drabbar cirka 10 % av barn och ungdomar. Samtliga ångestsyndrom kan debutera i yngre åldrar. Kriterierna enligt DSM-5 respektive ICD-10 motsvarar de som gäller för vuxna. Hos barn förekommer därutöver diagnoserna selektiv mutism (SM) och separationsångest (SÅ). Selektiv mutism debuterar i förskoleåldern med oförmåga att tala utanför en liten krets där man är trygg. Vid separationsångest har barnet starkt rädsla för att vara ifrån nära anhörig. Barn reagerar oftare än vuxna med irritabelt och utagerande beteende vid ångestpåslag och får ofta somatiska symtom. Det är av vikt att kartlägga undvikandebeteenden. Barn och närstående upplever och rapporterar ibland lägre grad av ångestsymtom för att man undviker det som framkallar ångesten. Undvikandet leder ofta till betydande funktionsnedsättning. Det finns ofta en hög grad av samsjuklighet med andra psykiatriska tillstånd. Många barn och ungdomar med ångestproblematik uppfyller kriterierna för flera ångestdiagnoser. Utan behandling finns ökad risk för långvarigt förlopp samt utveckling av annat ångestsyndrom, depression och substansbrukssyndrom. Långtidsstudier visar att risken för återfall är 50 % trots adekvat behandling när diagnos fastställdes. Exempel på utvärderingsinstrument, ångestsyndrom: Screen for Child Anxiety Related Emotional Disorders (SCARED) Pediatric Anxiety Rating Scale (PARS) Det är av vikt att kartlägga undvikandebeteenden Behandling av ångestsyndrom För behandlingstrappa, se Figur 2. Faktaruta 1. Checklista vid svårbehandlad depression. Uppfylls diagnoskriterier för egentlig depression enligt DSM-5? Bipolär sjukdom enligt DSM-5 utesluten? Samsjuklighet t.ex. adhd, autismspektrum, ångestsyndrom, OCD, PTSD? Alkohol- eller substansbruk? Somatisk påverkan t.ex. hypotyreos, celiaki, anabola steroider, p-piller? Depression hos förälder? Svår föräldrakonflikt? Andra yttre påverkansfaktorer? Skolproblem? Mobbning? Ofullständig dostitrering och utvärdering? Låg plasmakoncentration? Snabb nedbrytning? Obehandlat samtidigt ångestsyndrom? Psykologisk behandling Basalt omhändertagande vid alla ångesttillstånd utgörs av en noggrann kartläggning och därefter 2 4 tillfällen med individanpassad PB. KBT i grupp eller enskilt har god evidens för behandling av separationsångest, social ångest och generaliserat ångestsyndrom (eng. Generalized Anxiety Disorder, GAD) och rekommenderas som förstahandsbehandling vid ångesttillstånd av mild till måttlig grad om man inte fått tillräcklig effekt av PB. Coping Cat, Cool Kids, Chilled och Friends är utvärderade program som visat god effekt. Det saknas evidensstöd vid paniksyndrom och selektiv mutism. Se även Socialstyrelsens Nationella riktlinjer för vård vid depression och ångestsyndrom (remissversion, 2016). Läkemedelsbehandling Det saknas idag läkemedel med godkänd indikation för behandling av ångestsyndrom hos barn och unga. I studier där INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016 31

BEHANDLINGSREKOMMENDATION SSRI och KBT jämförts har effekten varit likvärdig. Välgjorda studier vid ångestsyndrom ger stöd för måttlig till stor effekt av sertralin från 5 års ålder och fluvoxamin från 6 års ålder. Om KBT ger otillräcklig effekt eller inte kan genomföras kan i första hand någon av dessa SSRI rekommenderas vid separationsångest, social ångest och/eller GAD. Evidens saknas vid paniksyndrom och selektiv mutism. Kunskapen om kombinationsbehandling med läkemedel och KBT är begränsad men talar för snabbare respons och bättre effekt på kortare sikt. Vid allvarligare ångesttillstånd bör därför kombinationsbehandling övervägas redan från början. Dostitrering Den initiala ångeststegringen av SSRI kan vara svårare att tolerera vid ångestsyndrom. Titreringen kan därför starta lågt, på 12,5 mg sertralin eller fluvoxamin första veckan. Dosen ökas sedan med 1 (till 3) veckors intervall, beroende på biverkningar, upp till första måldos omkring 50 mg. Titreringen kan fortsätta så länge biverkningar inte blir för stora, i syfte att hitta en optimal balans. Vid otillräcklig effekt efter adekvat dostitrering rekommenderas byte till annat SSRI enligt behandlingstrappan i Figur 2. Se även avsnittet Läkemedel övergripande. Svårbehandlat ångestsyndrom Ångestsyndrom enligt DSM-5 som inte svarat på två behandlingsförsök med adekvat dostitrerad SSRI enligt ovan i kombination med KBT, benämns som terapirefraktärt eller svårbehandlat. I sådana fall kan, enligt konsensus i expertgruppen, inom specialistsjukvård byte till SNRI som venlafaxin och duloxetin övervägas (Rekommendationsgrad A), men dessa är olämpliga förstahandsval då de har lägre effektstorlek och större risk för allvarliga biverkningar än SSRI. Figur 2. Behandlingstrappa vid separationsångest, social ångest och generaliserat ångestsyndrom (GAD) hos barn och ungdomar. Bensodiazepiner, pregabalin och gabapentin saknar dokumenterad effekt vid ångestsyndrom och ska inte användas på grund av risk för beroendeutveckling. Även hydroxizin, prometazin och alimemazin har bristfällig dokumentation av nytta/risk vid ångestsyndrom och rekommenderas inte. Sederande produkter som godkänts för tillfällig symtombehandling kan inte ersätta evidensbaserad behandling av ångesttillstånd. Se även bakgrundsdokumentet Behandling av ångesttillstånd hos barn och ungdomar. Tvångssyndrom Tvångssyndrom (eng. Obsessive Compulsive Disorder, OCD) kännetecknas av påträngande, oönskade tankar (tvångstankar), exempelvis om smuts/smitta eller katastroftankar, som orsakar hög ångest och obehag. För att lugna och neutralisera oron görs upprepade, ritualiserade handlingar som handtvätt, mentala ritualer och undvikanden (tvångshandlingar). OCD debuterar ofta i barn- och ungdomsåren och förekommer hos 0,5 2 %. Det inverkar negativt på familj, vänner och skolgång. Långtidsförloppet utan behandling är ofta fluktuerande och långdraget med uttalad påverkan på funktion och livskvalitet. Psykiatrisk samsjuklighet är hög, upp till 80 % med tics, adhd, autism, depression eller ångestsyndrom. Samsjuklighet kan medföra ytterligare försämrad funktion och livskvalitet och behöver ibland åtgärdas före OCD. Diagnostisk bedömning ska värdera tvångsbesvär, differentialdiagnostik och samsjuklighet samt funktionsnivån. Kriterierna enligt DSM-5 respektive ICD-10 motsvarar de som gäller för vuxna. Exempel på utvärderingsinstrument, tvångssyndrom: Children s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) Samsjuklighet behöver ibland åtgärdas före OCD Milt-måttligt ångestsyndrom Svårt ångestsyndrom Behandling av tvångssyndrom För behandlingstrappa, se Figur 3. Psykopedagogisk basbehandling (PB) specifikt inriktad på ångestsyndromet 2-4 veckor Om otillräckligt, lägg till KBT Rekommendationsgrad A Om otillräckligt, lägg till sertralin* eller fluvoxamin* Rekommendationsgrad A Om svar saknas, KBT + byt SSRI Rekommendationsgrad A Psykopedagogisk basbehandling (PB) specifikt inriktad på ångestsyndromet 2-4 veckor Överväg tidigt kombinationen KBT + sertralin* eller fluvoxamin* Rekommendationsgrad A Om svar saknas, KBT + byt SSRI Rekommendationsgrad A Om otillräckligt, se Svårbehandlat ångestsyndrom *Enligt klinisk erfarenhet samt evidens ej granskad av Läkemedelsverket. Psykologisk behandling KBT med exponering och responsprevention (ERP) är förstahandsbehandling. Denna inleds med kartläggning och PB som första del. ERP innebär att efter noggrann symtomkartläggning systematiskt och kontrollerat exponera barnet/ ungdomen för de situationer som utlöser tvångstankarna. Vid exponeringen ska barnet/ungdomen stå ut med den ångest och det obehag detta innebär, och utan att utföra tvångshandlingar eller andra säkerhetsbeteenden för att lindra ångesten. Evidensen är god för måttlig till stor effekt av ERP. Se även Socialstyrelsens Nationella riktlinjer för vård vid depression och ångestsyndrom (remissversion, 2016). 32 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016

BEHANDLINGSREKOMMENDATION Figur 3. Behandlingstrappa vid tvångssyndrom (OCD) hos barn och ungdomar. Tvångssyndrom Psykopedagogisk basbehandling (PB) specifikt inriktad på tvångssyndromet KBT med exponering och responsprevention (ERP) Rekommendationsgrad A Om otillräckligt, KBT + sertralin eller fluvoxamin Rekommendationsgrad A Om svar saknas, KBT + byt SSRI Rekommendationsgrad A Om otillräckligt, se Svårbehandlat tvångssyndrom Läkemedelsbehandling Läkemedel kan vid OCD i särskilda fall övervägas efter PB och KBT om barnet inte kan medverka i eller inte svarat på KBT, för att lindra kraftig ångest och stärka förutsättningarna för KBT. Sertralin är godkänt från 6 år och fluvoxamin från 8 år för behandling av OCD, med god evidens för måttlig effekt. Även fluoxetin har god evidens för måttlig effekt vid OCD och är godkänt för depression från 8 år. Vid otillräcklig symtomlindring trots adekvat behandling med KBT/ERP och adekvat dostitrerad SSRI kan byte till annat av dessa SSRI prövas. Se även avsnittet Läkemedel övergripande. Dostitrering Vid OCD startar man på sertralin eller fluvoxamin 25 mg från 6 års ålder och 50 mg från 13 års ålder. Enligt klinisk erfarenhet kan man ibland överväga att starta lägre, för mindre barn på sertralin 12,5 mg och från 13 års ålder på 25 mg. Dosen ökas i normalfallet varje vecka. Känslighet för biverkningar kan ibland föranleda något långsammare titrering. Vid OCD kan första måldos på sertralin eller fluvoxamin vara 75 100 mg, då högre doser brukar krävas för respons vid OCD. Titreringen kan fortsätta så länge biverkningar inte blir för stora, i syfte att hitta en optimal balans. Svårbehandlat tvångssyndrom Tvångssyndrom enligt DSM-5 som inte svarat på två behandlingsförsök med adekvat dostitrerad SSRI enligt ovan i kombination med KBT, benämns som terapirefraktärt eller svårbehandlat. I sådana fall kan, enligt konsensus i expertgruppen, inom specialistsjukvård byte från SSRI till klomipramin övervägas (Rekommendationsgrad A), eller tillägg av låg dos neuroleptika, i första hand aripiprazol och i andra hand risperidon, till ett SSRI (Rekommendationsgrad C). Tillägg av neuroleptika kräver noggrann observans på interaktioner och biverkningar samt uppföljning enligt behandlingsrekommendationen Neuroleptika vid vissa barnpsykiatriska tillstånd hos barn och ungdomar: lv.se/neuroleptikatillbarn. Klomipramin har god evidens för effekt vid OCD, men är ett olämpligt förstahandsval på grund av större risk för biverkningar än med SSRI samt allvarlig förgiftningsrisk vid överdos. Evidensen för tillägg med neuroleptika är svag och risken för biverkningar är betydande hos barn och ungdom, särskilt aptit- och viktökning med metabol störning. Därutöver finns risker med interaktioner mellan neuroleptika och antidepressiva läkemedel. Hydroxizin, prometazin och alimemazin har bristfällig dokumentation av nytta/risk vid OCD och rekommenderas inte. Sederande produkter som godkänts för tillfällig symtombehandling kan inte ersätta evidensbaserad behandling av OCD. Vid otillräcklig effekt efter 2 3 månaders provbehandling bör läkemedel sättas ut. Se även bakgrundsdokumentet Behandling av tvångssyndrom hos barn och ungdomar. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001 2016 finns på www.lakemedelsverket.se INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016 33

BEHANDLINGSREKOMMENDATION Behandling av depression hos vuxna Huvudbudskap Både antidepressiva läkemedel och psykoterapi med speciell inriktning på depression har påvisad effekt. Kombinationen antidepressiva läkemedel och psykoterapi med speciell inriktning på depression kan i många fall ytterligare förbättra effekten av behandlingen. Elektrokonvulsiv behandling (ECT) är en effektiv behandling av depression, särskilt vid episoder av svår depression, och effekten är snabbt insättande. Dock är återfallsrisken hög efter avslutad behandling och uppföljande läkemedelsbehandling behövs. De flesta depressioner går över inom 3 6 månader. En komplicerad depressionsepisod varar dock ofta sex månader eller längre. Om depressiva symtom återkommer återinsätts tidigare framgångsrik behandling under ytterligare ett par månader. Majoriteten av dem som insjuknat i en mer komplicerad behandlingskrävande första depression drabbas av ytterligare episoder och det blir för dessa individer ofta aktuellt med profylaktisk långtidsbehandling. Bakgrund Depression tillhör de stora folksjukdomarna världen över och är en av de ledande orsakerna till ohälsa och funktionsnedsättning. Egentlig depression (unipolär) kännetecknas av en eller flera episoder med sänkt stämningsläge och/eller minskad förmåga till känslomässigt engagemang samt nedsatt funktionsförmåga inklusive nedsatt kognition. Andra vanligt förekommande symtom är känsla av värdelöshet, skuldkänslor, sömnstörningar och psykomotorisk hämning eller agitation. Självmordstankar är vanliga och risken för fullbordat självmord är förhöjd. Det finns såväl effektiv behandling som möjlighet att förebygga återinsjuknande. Detta förutsätter adekvat diagnostik och kombinationer av pedagogiska, farmakologiska, psykoterapeutiska och andra behandlingsinsatser. Både antidepressiva läkemedel och psykoterapi med speciell inriktning på depression har påvisad effekt. Kombinationen av dessa kan i många fall ytterligare förbättra effekten av behandlingen. Vid episoder av svår depression kan elektrokonvulsiv behandling (ECT) vara ett förstahandsalternativ. En behandlingsform som fått ökat vetenskapligt stöd är transkraniell magnetstimulering (TMS). Flera andra behandlingsformer finns eller är under utveckling men bör endast användas inom ramen för forskning då det vetenskapliga stödet fortfarande är svagt. Enligt befolkningsundersökningar drabbas minst 25 % av alla kvinnor och 15 % av alla män någon gång under sin livstid av en behandlingskrävande depression. Andelen personer i den vuxna befolkningen som vid ett bestämt tillfälle har pågående depression uppskattas till cirka 5 8 %. Då de antidepressiva läkemedlen också används för att förebygga återinsjuknande använder vid varje bestämt tillfälle cirka 10 % av vuxna mellan 20 och 59 år antidepressiva läkemedel cirka 7 % av männen och cirka 13 % av kvinnorna. Depression kan också vara en av faserna i en bipolär sjukdom. Bipolär sjukdom förekommer hos 2 3 % av befolkningen. För den form av sjukdomen där depressionsepisoderna växlar med manier (bipolär sjukdom typ I) är prevalensen cirka 1 %, medan övriga drabbas av depressioner och lindrigare former av mani och hypomani (bipolär sjukdom typ II). Det finns även andra varianter av bipolär sjukdom. Prognosen för depression varierar. Befolkningsundersökningar visar att majoriteten av depressioner går över inom 3 6 månader och att de flesta inte drabbas av flera episoder. I gruppen finns dock individer med flera riskfaktorer eller allvarliga symtom, vilket medför att depressionsepisoderna kan bli betydligt längre och risken för återfall kan vara betydligt högre. Individer med svårare depression återfinns i uppföljningar av kliniska material från psykiatrisk vård, där episoderna tenderar att vara långa och risken för återfall ofta ligger mellan 70 och 90 %. I denna grupp är också risken för självmord starkt förhöjd. Diagnostik Depression enligt moderna definitioner är en bred diagnos som är oskarpt avgränsad mot sorg-, kris- och stressreaktioner liksom mot andra psykiatriska tillstånd. I DSM-5 är de diagnostiska kriterierna för egentlig depression väsentligen oförändrade. Exklusionskriteriet sorg finns dock inte längre. Egentlig depression är beteckningen för ett fullt utvecklat depressivt syndrom och klassificeras beroende på svårighetsgraden som lindrig, medelsvår eller svår. Om vanföreställningar och/eller hallucinationer förekommer (mindre vanligt) betecknas den egentliga depressionen som psykotisk. De tidigare separata diagnoserna kronisk egentlig depression och dystymi har i DSM-5 förenats under den nya beteckningen ihållande depression. Det är viktigt att skilja mellan unipolära och bipolära tillstånd. Vid unipolär depression har det aldrig förekommit någon manisk eller hypoman episod. En hypoman episod i DSM-5 utgår från samma kriterieuppsättning som en manisk episod, men den duration som krävs är bara fyra på varandra följande dagar och symtomen ska inte ha den svårighetsgrad som gör att den klassas som mani tydlig funktionspåverkan, sjukhusvård eller psykotiska drag. Ett annat viktigt kriterium för att undvika överdiagnostik av hypomani är att störningen ska vara observerbar för andra, alltså inte enbart vara individens subjektiva upplevelse. För både manisk och hypoman episod krävs att tillståndet inte ska vara utlöst av en substans (läkemedel, droger) eller vara orsakat av en annan medicinsk sjukdom. I typiska fall karaktäriseras depression av debut efter puberteten, medianålder vid sjukdomsdebut är 25 år. Depression kan dock debutera i alla åldrar, det vill säga också hos barn och äldre. Depressionssjukdom uppträder vanligen som tydligt avgränsade episoder men kan vara återkommande. I cirka 20 % av fallen blir dock förloppet ihållande. Mycket långvarig 34 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016

BEHANDLINGSREKOMMENDATION depression kan enligt DSM-5 antingen vara en egentlig depressionsepisod som gått in i ett ihållande förlopp eller dystymi. De första episoderna av depression debuterar ofta efter någon form av psykosocial eller medicinsk belastning. Vid återfall tenderar dock episoderna att uppstå utan tydliga utlösande yttre faktorer. Den mest typiska symtombilden för depression karaktäriseras, förutom av att uppfylla kriterierna för depression enligt DSM-5, av symtom på melankoli, främst tydliga psykomotoriska symtom som motorisk hämning och kroppsliga symtom. Andra varianter av depression finns också, till exempel sådana med uttalad ångest, atypiska drag eller årstidsrelaterat mönster. Samsjuklighet med andra tillstånd, såväl somatiska som psykiatriska, är vanligt. Genom en noggrann diagnostik kan depressiva symtom som bättre förklaras av andra tillstånd fångas upp och relevant samsjuklighet upptäckas och behandlas. De flesta patienter med depression kan behandlas i primärvården (se avsnittet Vem utreder och behandlar patienten med depressiva syndrom?). Depression kan debutera i alla åldrar Självmordsrisk Nedsatt livslust och tankar på döden förekommer vid de flesta depressioner. Självmordstankar är också vanliga, särskilt vid djupa eller långdragna former av sjukdomen. Depression är den enskilt vanligaste orsaken till fullbordat självmord. Bedömning av självmordsrisk ska därför alltid göras. Förekomst av självmordstankar innebär att en depression inte ska betraktas som lindrig och vid uttalade självmordstankar (intentioner till och/eller planer för självmord) bör inläggning på sjukhus övervägas. Vid svårare former av depression, när psykossymtom och/eller stark motorisk hämning/agitation föreligger, är självmordsrisken mycket nyckfull och svårbedömd, varför patienten i allmänhet bör läggas in på sjukhus för övervakning och snabb initiering av behandling. Antidepressiva läkemedel Antidepressiva läkemedel förskrivs i huvudsak vid depressiva syndrom men har också utbredd användning vid flera andra tillstånd som till exempel neuropatisk smärta, ångestsyndrom, tvångssyndrom, posttraumatiskt stressyndrom (PTSD) och narkolepsi. I Sverige har vi för närvarande 20 godkända läkemedelssubstanser samt tillgång till flera antidepressiva läkemedel via licensförskrivning. De läkemedel som används i behandlingen av depression kan utifrån huvudsaklig verkningsmekanism delas upp i grupper, se Tabell II. Förskrivning av icke-selektiva MAO-hämmare (exempelvis fenelzin och tranylcypromin) kräver licens från Läkemedelsverket och bör skötas av specialist i psykiatri med erfarenhet av dessa läkemedel. Användningen av icke-selektiva MAO-hämmare begränsas av risk för allvarliga läkemedelsinteraktioner och krav på dietföreskrifter. Klinisk effekt Antidepressiva läkemedel är ett av förstahandsalternativen vid behandling av medelsvår till svår depression och är också ett alternativ vid lindriga depressiva tillstånd där man bedömt att det finns anledning till läkemedelsbehandling. Skillnaden i effekt på gruppnivå mellan olika antidepressiva läkemedel är liten. Vid svår depression har SNRI, framför allt venlafaxin, och enligt vissa studier de tricykliska preparaten klomipramin och amitriptylin, visat sig mer effektiva än SSRI. För de senast godkända läkemedlen agomelatin och vortioxetin, är erfarenheten från användning i svensk sjukvård begränsad. Agomelatin, vars verkningsmekanism skiljer sig från de övriga antidepressiva, har en jämförbar effekt i studier men en annan biverkningsprofil. Trots att agomelatin inte har påvisat någon effektmässig fördel kan det vara ett alternativ för vissa patienter. Johannesört (extrakt av Hypericum perforatum) är ett växtbaserat läkemedel godkänt på basis av långvarig och väletablerad användning vid lätt nedstämdhet och lindrig oro. Effekt har visats vid kortvariga och lindriga depressioner. För andra, svårare depressiva tillstånd har effekt inte visats (SBUrapport Behandling av depressionssjukdomar, 2004; TLVrapport Genomgången av läkemedel mot depression, 2008). Farmakologiska aspekter Plasmakoncentrationsbestämning Bestämning av läkemedelskoncentrationen i plasma och testning av genvarianter för läkemedelsnedbrytande leverenzymer kan vara av stort värde vid terapisvikt eller vid problem med biverkningar. Första steget är vanligen en plasmakoncentrationsbestämning av det aktuella läkemedlet. För att kunna värdera koncentrationen är det viktigt att provet är taget som dalvärde, det vill säga direkt före intag av en dos. Har behandling med samma dos av läkemedlet pågått minst fyra halveringstider kan man anta att en jämviktskoncentration har uppnåtts. Vid oväntad hög eller låg koncentration ska felaktigheter i dosering eller följsamhet till ordinationen efterfrågas. En annan anledning till avvikande plasmakoncentration kan vara genetiskt betingade variationer i läke - medelsmetabolismen. Ytterligare en orsak kan vara farmakokinetisk interaktion med ett annat läkemedel eller med hälsokostprodukter. Vid fynd av avvikande plasmakoncentrationsvärden är det ofta värdefullt att konsultera enhet för klinisk farmakologi. Visar det sig att den uppmätta koncentrationen är låg trots god följsamhet och höga eller till och med maximala doser finns det utrymme för dosökning. Om läkemedelsdoseringen styrs utifrån plasmakoncentrationen är risken för överdosering liten. Det är dock viktigt att informera patient och ansvarig vårdpersonal om dosen överskrider den enligt produktinformationen högsta rekommenderade. Även på receptet ska anges om dosen är högre än vad som anges som högsta rekommenderade dos i produktinformationen. Om det är möjligt kan man istället för att överskrida högsta rekommenderade dos välja en annan substans med liknande verkningsmekanism men med annan metabolism. För några få antidepressiva läkemedel i gruppen TCA (klomipramin, nortriptylin, amitriptylin) finns det rekommenderade INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016 35

BEHANDLINGSREKOMMENDATION Tabell II. Grupper av antidepressiva läkemedel. ATC-grupper utifrån huvudsaklig verkningsmekanism Läkemedelssubstans Förkortning (eng.) Icke-selektiv monoaminåterupptagshämning Amitriptylin TCA 1 (Tri-/tetracykliska antidepressiva) Klomipramin Maprotilin Nortriptylin Selektiv serotoninåterupptagshämning Citalopram SSRI 2 Escitalopram Fluoxetin Fluvoxamin Paroxetin Sertralin Selektiv hämning av monoaminoxidas typ A Moklobemid MAOI 3 Övriga antidepressiva medel Presynaptisk alfa-2-receptorblockad Mianserin NaSSA 4 Mirtazapin Serotonin- och noradrenalinåterupptagshämning Duloxetin SNRI 5 Venlafaxin Noradrenalin- och dopaminåterupptagshämning Bupropion Selektiv noradrenalinåterupptagshämning Reboxetin NRI 6 Melatonerg agonism och serotoninantagonism Serotoninåterupptagshämning och blockad av vissa serotoninreceptorer Inte klarlagd 1 Tricyclic antidepressants Agomelatin Vortioxetin Johannesörtextrakt 2 Selective serotonin reuptake inhibitors 3 Monoamine oxidase inhibitor 4 Noradrenergic and specific serotonergic antidepressants 5 Serotonin norepinephrine reuptake inhibitors 6 Noradrenergic reuptake inhibitors plasmakoncentrationsintervall som kan ge vägledning för doseringen, men även för många andra anti depressiva läkemedel kan en enhet för klinisk farmakologi ge vägledning om huruvida det finns utrymme för dosökning eller om koncentrationen kan anses signalera en hög risk för koncentrationsberoende biverkningar. Det vetenskapliga underlaget för koncentrations-effektsamband för många psykofarmaka är dock bristfälligt. Läkemedelsstudier av antidepressiva har på senare tid som regel inte analyserat koncentrationseffektsambandet. Dessutom är effekten av antidepressiva fördröjd, vilket försvårar kopplingen ytterligare. Genetiska variationer i läkemedelsmetabolism Antidepressiva läkemedel är lipofila substanser som huvudsakligen elimineras genom metabolism i levern katalyserad av enzymer i cytokrom P450-systemet, särskilt enzymerna CYP2D6, CYP2C19 och CYP3A4. Vissa av dessa uppvisar polymorfism, det vill säga olika individer har olika enzymaktivitet. Beroende på genotyp avseende dessa enzymer kan därför läkemedlen uppvisa stora interindividuella variationer i eliminationshastighet och därmed stora skillnader i exponering efter en given dos. Antidepressiva läkemedel doseras individuellt med uppföljning av erhållen effekt och eventuella biverkningar. Interaktioner Interindividuella skillnader i exponering kan även bero på interaktioner med andra läkemedel. Fluoxetin och paroxetin hämmar till exempel CYP2D6 vilket höjer koncentrationen av läkemedel som metaboliseras av detta enzym. Ett annat problem är att vissa läkemedel förorsakar enzyminduktion, med låga serumkoncentrationer av vissa andra läkemedel som följd. Till exempel kan karbamazepin, fenytoin och johannesörtextrakt ge sådan induktion. Det är viktigt för 36 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016

BEHANDLINGSREKOMMENDATION förskrivare att informera sig om interaktionspotential och vid behov ompröva valet av läkemedel eller justera dosen (möjligen utifrån uppmätta plasmakoncentrationer). Utsättningsreaktioner Vid abrupt utsättning av antidepressiva läkemedel finns risk för uppkomst av utsättningssymtom, såsom yrsel, illamående, sömnrubbningar, huvudvärk eller parestesier som ofta förvärras av rörelser, och synstörningar. Även allmän sjukdomskänsla och nedstämdhet kan förekomma. Ju kortare substansens och eventuella metaboliters halveringstid är, desto tidigare uppträder utsättningssymtomen. Gradvis dossänkning och långsam uttrappning rekommenderas. Merparten av utsättningsreaktionerna upplevs som milda eller måttliga och går som regel tillbaka inom några veckor. En risk vid abrupt utsättning efter längre tids behandling är återfall i grundsjukdomen Klinisk erfarenhet visar att patienter som behandlas med antidepressiva redan efter ett par missade doser eller när dosen sänks kraftigt kan uppvisa symtom på en utsättningsreaktion. Utmärkande för utsättningsreaktioner är att symtomen snabbt går över när doseringen återupptas. Förekomst av utsättningssymtom betyder inte att antidepressiva medel är beroendeframkallande. Typiska tecken på beroendeutveckling som dosökning, toleransutveckling, ruseffekt eller socialt skadligt fokuserande på medlet föreligger inte. Beroendeutveckling finns inte beskrivet för de antidepressiva medel som är godkända i Sverige. Endast hos en liten del av alla som behandlas har utsättningssymtomen en betydande svårighetsgrad eller tar lång tid på sig innan de klingar av. En annan risk vid abrupt utsättning efter en längre tids behandling är återfall i grundsjukdomen. Försök att sätta ut läkemedel bör därför pågå under flera veckor eller månader och måste anpassas till hur patienten reagerar. Säkerhetsaspekter Inför beslut om läkemedelsbehandling är det viktigt att väga nytta och risk mot varandra. Läkemedlens egenskaper förklarar inte bara den kliniska effekten utan också biverkningar och utsättningsbesvär vid avbrott i behandlingen. Biverkningsprofilen skiljer sig påtagligt mellan olika grupper av antidepressiva läkemedel och även mellan olika läkemedel inom en grupp. Vissa bieffekter kan användas terapeutiskt, till exempel sedering vid sömnsvårigheter och aptit - ökning vid aptitlöshet. Toxicitet och interaktionspotential visar också stor variation. Nedan presenteras några viktiga säkerhetsaspekter för antidepressiva läkemedel. För detaljerad information om egenskaper att ta hänsyn till inför insättande eller byte av läkemedel (exempelvis förekomst av aktiva meta - boliter, halveringstider, kända biverkningar och interaktioner), konsultera alltid aktuell version av respektive läkemedels produktinformation som nås via Läkemedelsfakta på Läkemedelsverkets webbplats, www.lv.se/lmf. Kontraindikationer och varningar De antidepressiva läkemedlen kan medföra särskilda risker vid olika former av samsjuklighet. I produktinformationen för respektive läkemedel finns fullständig och aktuell information om dessa risker. Psykiska biverkningar initial klinisk försämring Initialt finns det en risk för klinisk försämring med aktivering, oro och sömnproblem innan den stämningshöjande effekten inträder och depressiva tankar avtar. Detta kan öka risken för suicidtankar eller suicidalt beteende. Även andra psykiska upplevelser kan förekomma som inte har att göra med försämring av depressionen utan med läkemedlet, till exempel glaskupekänsla vid medicinering med SSRI. Initiala biverkningar riskerar att påverka patientens behandlingsmotivation. Patienten och närstående måste informeras noga om läkemedlets effekter och biverkningar och det är särskilt viktigt med tät och noggrann uppföljning tills dess att förbättring sker. Enstaka individer kan utveckla hypoman eller manisk bild, varvid behandlingen bör omprövas eftersom det då troligen rör sig om en bipolär sjukdom. Vid förskjutning mot mani ska antidepressiva sättas ut. Kardiovaskulär påverkan Försiktighet ska iakttas vid förskrivning av TCA till personer med ortostatism, överledningsrubbningar och kardiovaskulär sjukdom. Vid nyligen genomgången hjärtinfarkt och medfött långt QT-syndrom är TCA kontraindicerade. Citalopram och escitalopram är kontraindicerade vid känd förlängning av QT-intervall eller medfött långt QT-syndrom. För övriga läkemedel i SSRI-gruppen ska försiktighet iakttas vid behandling av patienter med andra riskfaktorer för förlängning av QT-intervallet eller för andra hjärtsjukdomar. Elektrolytrubbningar såsom hypokalemi och hypomagnesemi ökar risken för maligna arytmier. Arytmirisk, förhöjt blodtryck och ökad hjärtfrekvens föranleder försiktighet med behandling med läkemedel inom gruppen SNRI. Diabetes Antidepressiva läkemedel kan påverka den glykemiska kontrollen hos patienter med diabetes. Hyperglykemi, hypoglykemi och nedsatt glukostolerans har rapporterats, särskilt i början av behandlingen. Doseringen av insulin och/eller orala diabetesmedel kan behöva justeras. Hyponatremi För de flesta antidepressiva finns i den svenska biverkningsdatabasen rapporter om hyponatremi. Majoriteten av dessa patienter är kvinnor, 65 år eller äldre, och ofta har hypo natremin INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016 37

BEHANDLINGSREKOMMENDATION uppkommit efter några veckors behandling. Symtomen vid mild hyponatremi är ofta vaga och ospecifika, så som trötthet, falltendens och yrsel. Allvarligare eller akuta fall har också rapporterats (se artikeln Hyponatremi och antidepressiva läkemedel i Information från Läkemedelsverket 2015:1). Försiktighet rekommenderas, särskilt vid samtidig behandling med läkemedel som kan orsaka hyponatremi, till exempel tiaziddiuretika. Epilepsi Behandling med maprotilin och bupropion är kontraindicerad hos patienter med kramper i anamnesen eller med okontrollerad epilepsi. Flera andra antidepressiva är kända för att vara kramptröskelsänkande och plasmakoncentrationen av antiepileptika påverkas av vissa antidepressiva. Vid kramper i anamnesen är det lämpligt att insättning av antidepressiva sker i samråd neurolog. Blödningsbenägenhet En ökad blödningstendens, huvudsakligen i form av hudoch slemhinneblödningar, finns rapporterad för antidepressiva läkemedel med serotonerg effekt såsom TCA, SSRI och SNRI, eftersom serotonin är av betydelse för trombocytfunktionen. Försiktighet rekommenderas särskilt vid samtidig behandling med acetylsalicylsyra (ASA), icke-steroida antiinflamma toriska läkemedel (NSAID) eller andra trombocyt hämmande läkemedel samt antikoagulantia. Samtidig behandling med MAO-hämmare Serotonergt syndrom är ett allvarligt och potentiellt livshotande tillstånd som kan uppkomma vid kombination av läkemedel som hämmar serotoninåterupptaget (SSRI, SNRI, TCA, vortioxetin) och MAO-hämmare eller linezolid (ett antibiotikum som är en reversibel, relativt svag icke-selektiv hämmare av MAO). Detta kan även uppkomma om man utan avbrott byter från ett serotonergt medel till en MAO-hämmare eller vice versa. Även isoniazid, som används vid behandling av tuberkulos, kan hämma MAO och interaktion med läkemedel som hämmar serotoninåterupptaget kan inte uteslutas. Dock har endast ett fåtal fall av misstänkt sådan interaktion beskrivits i litteraturen. MAO-hämmare i kombination med bupropion är kontraindicerad. Patienter som behandlas med icke-selektiva MAO-hämmare (licenspreparat) måste helt undvika födoämnen innehållande tyramin, då intag av tyramin kan leda till hypertensiv kris. Tyramin återfinns ibland i ost, kött, öl och sojasås. Samtidig behandling med johannesört Johannesört inducerar läkemedelsmetabolism i levern vilket kan leda till sänkt exponering för vissa andra läkemedel som ges samtidigt. Detta kan leda till utebliven effekt av sådana läkemedel. En ökad enzymaktivitet kan påverka andra läkemedel upp till två veckor efter avslutad behandling med johannesörtextrakt. Toxicitet Intoxikation med TCA är ett allvarligt tillstånd. Hjärttoxiciteten vid överdos är uttalad, högst toxicitet har amitriptylin. Till skillnad mot TCA har SSRI låg toxicitet vid överdosering. Både venlafaxin och duloxetin är mer toxiska än SSRI vid överdosering men mindre toxiska än TCA. För bupropion har QT-påverkan rapporterats i samband med intoxikationer. Det finns begränsad erfarenhet av överdosering av vortioxetin och agomelatin. Andra läkemedel som används vid depression Andra generationens antipsykotiska läkemedel Vissa läkemedelssubstanser inom gruppen andra generationens antipsykotiska läkemedel (SGA) har i studier visat additiv antidepressiv effekt när de kombineras med antidepressiva läkemedel. Det gäller främst quetiapin och aripiprazol. Endast en beredningsform av quetiapin är i Sverige godkänd som tilläggsbehandling vid egentlig depression. Aripiprazol är inte godkänt på denna indikation. Tillägg av quetiapin kan vara ett alternativ vid terapisvikt vid monoterapi med antidepressiva läkemedel. De viktigaste biverkningarna att beakta är då sedering, försämrade metabola parametrar, viktuppgång samt extrapyramidala biverkningar. Användning av SGA kräver noggrant övervägande av risk och nytta samt uppföljning av potentiella biverkningar. Litium Litiumsulfat är godkänt för behandling av maniska tillstånd och för profylaktisk behandling mot såväl maniska som depressiva recidiv vid bipolära syndrom. Litium är inte godkänt för behandling av egentlig (unipolär) depression, men positiva effekter har visats även vid detta tillstånd. Litium kan ge en tilläggseffekt till antidepressiva vid svårbehandlad depression samt har en återfallsförebyggande effekt vid unipolär depression. En annan viktig effekt av litium är att det i flera studier visats ha en suicidförebyggande effekt vid såväl den bipolära som den unipolära formen av depression. Litium har kända biverkningar på funktion av sköldkörtel, njurar och bisköldkörtel men kan också ge biverkningar från hud, mag-tarmkanal samt centrala nervsystemet. Litium har ett relativt snävt terapeutiskt intervall och är starkt toxiskt, framför allt nefrotoxiskt, i höga blodkoncentrationer. Litiumbehandling kräver regelbunden monitorering av blodkoncentrationer, markörer för sköldkörtel- och njurfunktion samt kalciumbalans. En god kunskap om klinisk uppföljning är förutsättningen för behandling med litium. Tyreoideahormon Liothyronin är inte godkänt för behandling av depression men har ibland använts som tilläggsbehandling vid svårbehandlad depression. Liothyronin är en syntetisk variant av T3 och det enda godkända läkemedlet innehållande T3 i Sverige. Flera mindre studier har visat effekt av T3 som tillägg till antidepressiva läkemedel vid svårbehandlad depression. 38 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016

BEHANDLINGSREKOMMENDATION Kombinationer av antidepressiva Flera olika kombinationer av antidepressiva läkemedel har provats kliniskt men de flesta kombinationer saknar stöd i forskningsstudier. Visst stöd finns för att addera mirtazapin till andra antidepressiva läkemedel. Lugnande medel och sömnmedel De flesta patienter med depression har initiala ångest- och sömnproblem. Vid påtagliga besvär kan ett anxiolytikum och/eller ett hypnotikum ges under en kort period. Bensodiazepiner och andra beroendeframkallande medel bör undvikas. Eventuellt kan i dessa fall behandling med det antidepressiva läkemedlet mirtazapin eller tillägg av quetiapin (som, med undantag från en depotberedningsform, dock endast är godkänt för behandling av schizofreni och av skov av bipolär sjukdom, se avsnittet Andra generationens antipsykotiska läkemedel) övervägas. Dessa medel har sederande effekt men är inte beroendeframkallande. Vanligen försvinner ångest och sömnstörningar i takt med den kliniska förbättringen av depressionen. Generell information om bensodiazepiner finns i Läkemedelsboken, www.lakemedelsboken.se. Andra behandlingsformer För prioritering mellan olika behandlingsformer och för kombination av behandlingsformer, se Socialstyrelsens Nationella riktlinjer för vård vid depression och ångestsyndrom (remissversion, 2016). främst avseende händelser från det egna livet (autobiografiskt minne). Resultaten har varit motsägelsefulla när man med kognitiva minnestestningar undersökt sådana minnesstörningar. Det är därför osäkert om dessa subjektiva minnesproblem beror på patientens depression, ECT:n eller på någon annan faktor. Återfallsrisken efter avslutad behandling är dock hög och fortsatt antidepressiv läkemedelsbehandling är vanligen nödvändig, eventuellt i kombination med litium. Underhållsbehandling med ECT är ett alternativ som ibland används om farmakologisk behandling inte har effekt. Behandlingsfrekvensen vid underhållsbehandling bör lämpligen individualiseras. ECT bör övervägas när en fördröjd behandlingseffekt bedöms innebära risk, såsom vid: svår depression med allvarlig suicidrisk svår depression med psykomotorisk hämning svår depressiv sjukdomsbild som domineras av psykotiska symtom. ECT kan med fördel också användas som depressionsbehandling vid: besvärande biverkningar av läkemedel depression postpartum. Transkraniell magnetstimulering (TMS) TMS har i kontrollerade studier visats ha effekt med högre andel som uppnår respons och remission jämfört med skenbehandling. TMS har på nyss nämnda effektparametrar inte kunnat visas ha lika god effekt som ECT men har lindrigare biverkningar. Psykologisk behandling Det finns evidens för att vissa specifika former av psykologisk behandling som kognitiv beteendeterapi (KBT) och interpersonell terapi (IPT) är effektiva mot depression av medel-svår grad. Vid lindriga symtom saknas evidens för att specifik psykoterapi är mer effektivt än rådgivning och ospecifikt stöd. Vid svår depression finns viss evidens för effekt av beteende-aktivering (BA). Vid djupa depressioner kan psykoterapi komplettera läkemedelsbehandling. Se Socialstyrelsens Nationella riktlinjer för vård vid depression och ångestsyndrom (remissversion, 2016). Elektrokonvulsiv behandling (ECT) ECT är en effektiv behandling, särskilt vid svår depression. Effekten är snabbt insättande. Vid behandling av patienter med långdragna depressioner och när samsjuklighet föreligger är sannolikheten för ett gott resultat mycket lägre. Sannolikheten för att få fullgod effekt av ECT hos en enskild patient är större än efter insättande av ett antidepressivt läkemedel. ECT ges med narkos och muskelavslappning och är en behandling med låg risk och med mycket få medicinska kontraindikationer. För ytterligare information om behandlingsmetoden, se Svenska Psykiatriska Föreningens nationella riktlinjer för ECT, www.svenskpsykiatri.se. I samband med ECT är det vanligt med minnesproblem vilka vanligen är övergående inom några veckor. Vissa patienter upplever minnesproblem även på längre sikt (> 6 månader), Fysisk aktivitet Fysisk aktivitet har för vuxna med lindrig till medelsvår egentlig depression visat en effekt på depressiva symtom. Den optimala antidepressiva effekten av konditionsträning har visats vid individanpassad fysisk aktivitet i 30 minuter, tre gånger i veckan och med fördel ledarledd/handledd. Ljusbehandling Den kliniskt vanligaste formen av ljusbehandling i Sverige, ljusrumsbehandling, har ännu inte utvärderats inom ramen för adekvata kontrollerade studier. Däremot finns det flera kontrollerade kliniska studier av vitt ljus där man använt olika typer av ljusboxar som ljuskälla, framför allt vid säsongsrelaterad depression. Studierna är dock av växlande kvalitet och evidensstödet för ljusterapi vilar fortfarande på en tunn och metodologiskt osäker bas. Experimentella behandlingar En annan metod med begränsat vetenskapligt stöd men där det vetenskapliga underlaget successivt ökar är behandling med ketamin. Den akuta effekten har dokumenterats i en rad studier men långtidseffekter och risker är fortfarande inte klarlagda. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016 39

BEHANDLINGSREKOMMENDATION Bland övriga fysikaliska behandlingar kan nämnas vagusnervstimulering (VNS) och djup hjärnstimulering (deep brain stimulation, DBS), som dock har ett begränsat vetenskapligt stöd. Dessa metoders eventuella framtida plats i behandlingsarsenalen är oklar. Behandling av egentlig depression Alla patienter med depression ska bemötas med förståelse och empati samt ges möjlighet att tala om sin livssituation, sina känslor och upplevelser. Information och psykologiskt stöd är viktigt och om möjligt bör närstående engageras. Vid suicidrisk är det extra viktigt att man har en god dialog med patientens anhöriga eller andra närstående. Det är viktigt att tillsammans med patienten, och gärna med medverkan av anhöriga, formulera en tydlig vårdplan som innefattar en beskrivning av problematiken, mål för behandlingen, behandlingens innehåll och hur denna ska utvärderas. Information och psykologiskt stöd är viktigt och om möjligt bör närstående engageras Vem utreder och behandlar patienten med depressiva syndrom? De flesta patienter (cirka 70 %) med depression behandlas i primärvården. Se Diagram D 15:1 i Socialstyrelsens rapport Nationell utvärdering 2013 vård och insatser vid depression, ångest och schizofreni. Indikatorer och underlag för bedömningar. Prevalensen av psykisk ohälsa i vid mening (depression, ångest, sömnsvårigheter, stressrelaterad psykisk ohälsa) bland dem som söker vård på vårdcentraler är sannolikt 10 15 %. Prevalensen av symtom inom området psykisk ohälsa är hos denna population 15 25 %. Prevalensen är lägst bland barn, och högst i åldersgruppen > 35 år. Följande patientgrupper brukar hänvisas till eller behandlas i samarbete med specialist i psykiatri: patienter med misstänkt eller verifierat bipolärt syndrom patienter med dramatiskt initialförlopp, psykotiska symtom eller stor suicidrisk diagnostiskt oklara fall svårbehandlade, terapirefraktära patienter, efter väl genomförda behandlingsförsök med läkemedel och psykologisk behandling patienter med intolerabla biverkningar eller bristande behandlingsmotivation specialfall (patienter med komplicerade eller allvarliga depressioner under graviditet och postpartum, komplicerande substansbrukssyndrom, schizofrena syndrom eller allvarligt personlighetssyndrom). Behandlingsmål Målet med depressionsbehandling ska vara tillfrisknande, vilket inte bara innebär symtomfrihet från depressionssymtom utan också återvunnen arbetsförmåga och social funktion, ett mål som inte helt finns med i måttet remission enligt de gängse depressionsskattningsskalorna. Ett lika viktigt långsiktigt mål är att minska risken för återinsjuknande. Ibland går det inte att uppnå fullständig symtomfrihet och funktion, trots adekvat utredning och behandling. Studier tyder på att man med en behandlingsstrategi med flera behandlingssteg med olika läkemedel och KBT kan uppnå remission i cirka 70 % av fallen. När remission inte uppnås ska behandlingen inriktas på att ge patienten adekvat stöd för att hantera restsymtom och funktionsnedsättningar. Detta kan vara psykologiska metoder inriktade på acceptans, arbetsterapeutiska metoder för att kompensera för funktionsnedsättningar, omvårdnad och/eller stödinsatser i olika former. Behandlingsstrategi vid depression Valet av behandlingsalternativ anpassas individuellt beroende på flera faktorer såsom sjukdomens svårighetsgrad, symtombild, tidigare behandling (såväl farmakologisk som icke-farmakologisk) och svar på denna, eventuell samsjuklighet, förväntad effekt (inkluderat förväntad tid innan effekt uppnås) samt behandlingens biverkningsprofil. Patientönskemål ska vägas in i valet av behandling. Skattningsskalor är bra hjälpmedel i bedömningen och kan ge underlag för systematik i bedömning och uppföljning. Lindrig depression Vid lindrig depression föreligger en lindrig till måttlig symtombild och lindrig funktionssvikt men inga suicidtankar. Det saknas evidens för att specifik behandling har bättre effekt än psykologiskt stöd vid lättare nedstämdhet. Många av dessa patienter lider inte av egentlig depression utan av de typer av lindriga och självbegränsande former av depression som i befolkningsundersökningar visats vara relativt vanliga. I dessa fall kan man ofta efter samråd med patienten avstå från läkemedelsbehandling eller psykoterapi. Det är viktigt att identifiera eventuella psykosociala, medicinska eller substansbetingade problem som utlöser eller bidrar till symtombilden och ge adekvat rådgivning eller initiera andra insatser. När man i fall av lindrig depression avstår från specifik behandling är det viktigt med uppföljning efter någon eller några veckor för att säkerställa att symtomen förbättras. Om förbättring inte sker ska beslutet om att avvakta med specifik behandling omprövas (Rekommendationsgrad B). Medelsvår depression Vid medelsvår depression föreligger påtaglig symtombild och måttlig funktionssvikt men oftast ingen påtaglig suicidrisk. I dessa fall rekommenderas i första hand SSRI och/eller depressionsspecifik psykologisk behandling, företrädesvis KBT eller IPT (Rekommendationsgrad A). 40 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016

BEHANDLINGSREKOMMENDATION För patienter som får oacceptabla biverkningar av SSRI kan mirtazapin, bupropion, vortioxetin, moklobemid och agomelatin med sina annorlunda biverkningsprofiler vara alternativa val. Det är väsentligt att observera att andra samtidiga sjukdomar och annan läkemedels behandling på grund av eventuella interaktioner kan påverka valet av läkemedel. Individualisering av läkemedelsvalet kan också ske utifrån depressionens karaktär och vilka biverkningar patienten kan förväntas vara mer eller mindre känslig för. Exempel på detta är att en patient med agitation och sömnbesvär kan behandlas med ett läkemedel som ger viss sedering, medan samma läkemedel bör undvikas om patienten på grund av sin yrkesverksamhet eller av annat skäl inte tolererar sedering. Svår depression Vid svår depression där svår funktionssvikt, psykotiska symtom, svår hämning och hög suicidrisk föreligger finns anledning till sjukhusvård/psykiatrisk specialistbedömning. Vid allvarlig risk kan tvångsvård (vård enligt lagen om psykiatrisk tvångsvård, LPT) och övervakning med ständig tillsyn vara nödvändig. ECT blir ofta aktuellt i dessa fall (Rekommendationsgrad A). Återfallsrisken efter avslutad behandling med ECT är dock hög och fortsatt behandling med antidepressiva läkemedel, eventuellt i kombination med litium*, är vanligen nödvändig (Rekommendationsgrad B). Väljer man läkemedelsbehandling rekommenderas i första hand TCA (amitriptylin, nortriptylin eller klomipramin) eller venlafaxin, framför SSRI (Rekommendationsgrad B). Det finns visst stöd för effekt av beteendeaktivering. Om man väljer att be - handla en psykotisk depression med antidepressiva läkemedel kan denna behandling kompletteras med antipsyk o- tiska läkemedel. Svårbehandlad depression Hos patienter som inte svarar på två väl genomförda behandlingsförsök med antidepressiva läkemedel eller psykologisk behandling provas vanligen först att optimera läkemedelsbehandlingen, vilket kan ske inom primärvården. För patienter som inte svarar på detta kan andra mer avancerade behandlingar komma att övervägas och dessa behandlingar sker då företrädesvis inom specialiserad psykiatrisk vård. Optimering av läkemedelsbehandling Om patienten inte förbättrats efter 3 4 veckors behandling med antidepressivt läkemedel bör dosökning till högsta rekommenderade dos övervägas (Rekommendationsgrad D). Vid utebliven effekt inom 3 4 veckor efter dosökningen bör diagnosen omprövas. Kvarstår diagnosen depression kan byte av läkemedel övervägas. Både byte till ett läkemedel med likartad verkningsmekanism och till ett med annan eller bredare verkan tycks fungera (Rekommendationsgrad B), men de senare alternativen kan i svårare fall vara ett säkrare val. Uppnås inte effekt efter byte till annat läkemedel bör en plasmakoncentrationsbestämning av det aktuella läkemedlet göras, i första hand för att verifiera att patienten tagit läkemedlet. I vissa fall kan koncentrationen också ge vägledning till dosering (se avsnittet Plasmakoncentrationsbestämning). Om adekvat plasmakoncentration av läkemedlet kan verifieras bör annan form av behandling övervägas. Svårbehandlad depression med otillräckligt svar på opti merad läkemedelsbehandling Här redovisas av expertgruppen framförda behandlingsalternativ, vilka kan övervägas när optimerad läkemedelsbehandling inte haft tillräcklig effekt eller när effekt av optimerad läkemedelsbehandling på grund av svår sjukdom inte kan inväntas. Behandlingarna beskrivs mer utförligt i avsnittet Andra behandlingsformer. Behandlingsalternativen redovisas här utan inbördes rangordning och får väljas utifrån en individuell bedömning av mest lämpligt alternativ för den enskilda patienten. Om ett antidepressivt läkemedel givits initialt kan tillläggsbehandling med ett SGA övervägas (Rekommendationsgrad B). Dessa läkemedels biverkningar (främst sedation, viktuppgång och risk för extrapyramidala biverkningar) måste beaktas. Kombination av antidepressivt läkemedel och depressionsspecifik psykoterapi. Om patienten inledningsvis behandlats med psykoterapi som under cirka sex veckor inte visat sig vara effektiv, bör komplettering av den depressionsspecifika psykoterapin med antidepressivt läkemedel övervägas (Rekommendationsgrad B). Tillägg av litium* till antidepressivt läkemedel (Rekommendationsgrad B) är särskilt lämpligt vid recidiverande depressioner eller för att minska suicidrisk. Tillägg av T3* till behandling med antidepressivt läkemedel (Rekommendationsgrad B). Tillägg av mirtazapin* till annat antidepressivt läke medel (Rekommendationsgrad B). Byte från moderna antidepressiva till TCA eller MAOhämmare (licenspreparat) (Rekommendationsgrad C). ECT (Rekommendationsgrad C). Särskilt när snabb effekt är angeläget, till exempel vid svår depression med allvarlig suicidrisk, vid psykomotorisk hämning eller vid postpartumdepression. Se också avsnittet Elektrokonvulsiv behandling (ECT). Tillägg av TMS till läkemedelsbehandling. TMS har jämfört med ECT sämre effekt men lindrigare biverkningar (Rekommendationsgrad C). Det finns andra läkemedelskombinationer som ibland används men dessa saknar i stort sett stöd i studier. Uppföljning Utvärdering av behandlingseffekten med etablerad skattningsskala rekommenderas under behandlingens gång. Det finns ett * Enligt klinisk erfarenhet samt evidens ej granskad av Läkemedelsverket INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016 41

BEHANDLINGSREKOMMENDATION flertal skalor, både sådana som grundas på intervju med patienten och självskattningsskalor. Exempelvis kan Montgomery Åsbergs depressionsskattningsskala (MADRS) och dess version för egenbedömning, eller PHQ9 användas i rutinsjukvården. Patientens funktionsförmåga ska också utvärderas, eftersom vissa patienter uppnår symtomfrihet utan att uppnå full funktion. Funktionsskalor som WHODAS och EQ-5D kan vara användbara. Faktaruta 2. Riskfaktorer som förstärker indikationen för långtidsprofylax. Sen debut (> 60 år) Tidig debut (< 20 år) Täta recidiv Snabba insjuknanden Allvarliga episoder (inklusive suicidrisk) Underhållsbehandling Befolkningsundersökningar visar att majoriteten av depressioner går över inom 3 6 månader. En komplicerad depressionsepisod varar dock ofta sex månader eller längre. Efter uppnådd symtomfrihet under läkemedelsbehandling är risken för återfall hög om inte behandlingen fortsätter med samma dos av läkemedlet i minst sex månader. Förlängning av behandlingen till ett år minskar återfallsrisken ytterligare. Efter denna tidsperiod (6 12 månader) trappas läkemedlet ut, förutsatt att fortsatt symtomfrihet föreligger. Om depressiva symtom återkommer återinsätts läkemedlet i full dos och behandlingen fortsätter ytterligare ett par månader, varefter ett nytt utsättningsförsök görs. Detta under förutsättning att inte skäl för profylaktisk långtidsbehandling föreligger (se avsnittet Återfallsförebyggande behandling). Även efter framgångsrik ECT bör farmakologisk underhållsbehandling ges. Detta är en utpräglad specialistuppgift, inte minst i de fall ECT givits på grund av utebliven effekt av läkemedelsbehandling. Förlängning av behandlingen till ett år minskar återfallsrisken ytterligare Vid val av preparat väljs företrädesvis läkemedel som patienten tidigare haft god effekt av och tolererat väl. I första hand används samma doser vid långtidsprofylax som vid akutbehandling. Några generella rekommendationer angående behandlingstidens längd är svåra att ge. Beslutet måste baseras på en individuell bedömning och fattas i samråd med patienten. Aktuella studier av sjukdomens naturalförlopp talar för att risken för återfall kvarstår oförändrad under större delen av livet. I vissa fall kan därför behandlingen bli livslång. Depressionsbehandling vid annan psykisk sjukdom Samsjuklighet är vanligt vid depression och det är viktigt att särskilja de olika tillstånden för att kunna ge optimal behandling och förutse prognosen. Behandling av depression kan försvåras vid en eller flera samtidigt förekommande psykiska sjukdomar. Depression vid ångestsyndrom Vid läkemedelsbehandling av depression och samtidigt ångestsyndrom bör man välja ett antidepressivt läkemedel med dokumenterad effekt på ångestsyndrom, till exempel vissa SSRI, venlafaxin och klomipramin. Läkemedelsbehandling av depressionen underlättar ofta den kompletterande ickefarmakologiska behandling som många ångestsyndrom kräver. Recidiv Vid begynnande recidiv ska behandling omedelbart återupptas, även om patienten endast uppvisar en lindrig depressionsbild. Man bör då välja den behandling som patienten tidigare svarat bra på. Återfallsförebyggande behandling Majoriteten av de som insjuknat i en mer komplicerad, behandlingskrävande första depression drabbas av ytterligare episoder. Det blir därför ofta aktuellt med profylaktisk långtidsbehandling. Indikation för långtidsprofylax är att patienten drabbats av två eller flera depressionsepisoder under en femårsperiod. Se även Faktaruta 2. Depression vid schizofrena syndrom Omkring hälften av alla öppenvårdspatienter med schizofrena syndrom uppger besvär av ångest och depression. Depressiva symtom vid schizofreni kan spegla patientens insikt om sin livssituation, höra till grundsjukdomen eller ha samband med antipsykotisk behandling och behöver således inte alltid föranleda antidepressiv medicinering. Differentialdiagnostiska svårigheter kan förekomma genom att negativa symtom som nedsatt känslomässig kontaktförmåga, fåordighet, trötthet, tillbakadragenhet, apati och obeslutsamhet kan ingå i sjukdomsbilden vid schizofreni. Diagnostiserat depressivt syndrom vid schizofrena tillstånd kan på försök behandlas med antidepressiva läkemedel med samtidig bibehållen antipsykotisk behandling. Vid antidepressiv behandling under stabil fas av psykosen visar ett antal kontrollerade studier god effekt utan försämring av de psykotiska symtomen. Att byta till ett SGA kan vara en strategi. Det bör noteras att flera antidepressiva läkemedel kan hämma nedbrytningen av vissa antipsykosläkemedel. Behandling av schizofreni sker företrädesvis inom specialiserad psykiatrisk vård. Se även dokumentet Läkemedelsbehandling vid schizofreni, lv.se/schizofreni. 42 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016

BEHANDLINGSREKOMMENDATION Behandling av ångestsyndrom och tvångssyndrom hos vuxna Huvudbudskap KBT bör erbjudas som förstahandsalternativ vid ångestsjukdomar och tvångssyndrom. Det finns effektiv behandling för samtliga specifika ångestsyndrom och tvångssyndrom. Bensodiazepiner rekommenderas inte och bör enbart i undantagsfall övervägas som korttidsbehandling för ångestsymtom. Bakgrund Enligt internationella befolkningsundersökningar beräknas livstidsprevalensen för olika ångestsyndrom till cirka 5 % för paniksyndrom, 13 % för specifika fobier, 12 % för social fobi, 2 % för tvångssyndrom (OCD) och 6 % för generaliserat ångestsyndrom (GAD). Bland prepubertala barn är ångestsyndromen lika vanliga hos pojkar som hos flickor. Efter puberteten blir dock könsskillnaderna påtagliga och det är två till tre gånger så många kvinnor som män som insjuknar i ångestsyndrom, medan könsfördelningen är lika mellan könen vid OCD. För vissa ångestsyndrom har man kunnat visa att symtom och förlopp skiljer sig mellan män och kvinnor. Detta måste man ta hänsyn till då effekten av behandling ska utvärderas. De evidensbaserade behandlingarna har dock visats effektiva vid behandling av såväl kvinnor som män. Svår ångest uppkommer ibland vid psykosociala påfrestningar, i samband med livshändelser eller som ett resultat av somatisk sjukdom. Ångest kan också förekomma utan påvisbar anledning. Ångestsyndrom innebär att flera symtom på ångest förekommer samtidigt på ett specifikt sätt och med en viss varaktighet. Cirka var tredje kvinna och var femte man kommer någon gång i livet att drabbas av ett ångestsyndrom. Insjuknandet sker ofta i unga år och tillståndet kan medföra stort lidande, till och med invaliditet. Man kan uttrycka ångest på många olika sätt, baserat på olika kulturella referensramar och utbildningsbakgrund. Ångest kan kommuniceras genom till exempel en beskrivning av kroppsliga symtom som hjärtklappning eller trångt i bröstet. Läkaren bör göra upp en behandlingsplan tillsammans med patienten och eventuellt med närstående. Delaktighet bör eftersträvas, där behandlare/förskrivare ger en tydlig presentation av olika behandlingsalternativ samt risker och biverkningar som finns beskrivna för olika åtgärder. Vissa biverkningar kan medföra risk för påverkan av sexuallivet och/eller bidra till metabolt syndrom (med bland annat viktökning) vilket kan påverka livskvaliteten negativt. Patientens åsikter, uppfattningar och önskemål bör aktivt efterfrågas. Patientens delaktighet i behandlingen innebär även att beslut utvärderas fortlöpande i dialog. Psykoedukativa insatser i form av information om ångestens art, möjliga orsaker och förlopp är mycket viktiga och har ett terapeutiskt värde i sig. Informationen måste vara tydlig, gärna både muntlig och skriftlig, bör förmedlas med empati och anpassas efter patientens föreställningar och tankar. Den behöver oftast upprepas vid återbesök då patienter med akut ångest inte sällan har en nedsatt förmåga till uppfattning och inprägling. Läkemedelsbehandling vid ångestsjukdomar utgör alltid bara en del av det totala omhändertagandet. Patienter med psykisk sjukdom har visat sig ha sämre somatisk hälsa och erhåller bristande somatiskt omhändertagande. Vid vissa ångestsjukdomar används ibland läkemedel som har en ogynnsam metabol profil (exempelvis äldre antidepressiva samt i enskilda fall antipsykosläkemedel). Ångestsjukdomar i sig kan bidra till att patienter isolerar sig, har sämre kost- och motionsvanor, samt själva har svårt att initiera undersökning av och följa upp sina somatiska besvär. Psykiatrin kan ta en mer aktiv roll, dels genom egna uppföljningar av somatisk hälsa (exempelvis metabola prover, vikt, blodtryck), dels genom remittering till somatiska uppföljningar och vid behov utformning av rutiner för fysisk aktivitet på recept. Det kan vara svårt att avgöra när en ångestupplevelse ska anses motivera behandling Diagnostik Ångest förekommer både som normalpsykologiska reaktioner och som symtom vid flertalet psykiska och vid vissa somatiska sjukdomar. I de fall ångestupplevelsen har en tydlig yttre anledning bör man hellre använda ordet rädsla. Vid depression men också vid psykossjukdomar ingår ofta ångest som ett av symtomen, varför differentialdiagnosen här är särskilt viktig. Det kan ibland vara svårt att avgöra när en ångestupplevelse ska anses motivera behandling. En del patienter som söker för symtom vilka förefaller utlösta av en akut livshändelse kan visa sig ha ett behandlingskrävande ångestsyndrom. Varaktigheten, intensiteten och graden av funktionsnedsättning ska vägas in. Ångesten vid ett ångestsyndrom är så pass svår att den leder till lidande och/eller stora inskränkningar i patientens dagliga liv eller till andra funktionsnedsättningar. Indelning i syndrom baseras på observationer av att vissa tillstånd karakteriseras av en grupp av symtom och inte på kunskap om bakomliggande mekanismer. Det finns inte heller några kända biologiska markörer som kan användas för att ställa diagnosen. Symtomen vid ångestsyndrom kan variera med åldern. Ångestsyndromen definieras enligt diagnossystemen ICD eller DSM och för närvarande används versionerna ICD-10 respektive DSM-5. De flesta studier som ligger till grund för de aktuella behandlingsrekommendationerna grundar sig på tidigare versioner av diagnossystemen. I DSM-5 har OCD och posttraumatiskt stressyndrom (PTSD) lyfts ut ur ångestsyndromgruppen. Som komplement till kriteriebaserad strukturerad diagnostik används syndromspecifika skattningsskalor för de specifika ångestsyndromen. Syndromspecifika skattningsskalor ska inte användas för att hitta diagnos utan enbart INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016 43

BEHANDLINGSREKOMMENDATION efter det att en ångestsyndromsdiagnos fastställts. Dessa skattningar utgör ett redskap för att bedöma svårighetsgraden, funktionsnedsättningen samt behandlingseffekten efter olika insatser vid ångestsjukdomar. För mer information om användning av skattningsskalor vid ångest- och tvångssyndrom hänvisas till Socialstyrelsens Nationella riktlinjer för vård vid depression och ångestsyndrom (remissversion, 2016). En del av de patienter som söker inom primärvård med somatiska och/eller psykiska symtom har både depressionsoch ångestsymtom. Studier har visat att de allra flesta patienter kan diagnostiseras med specifika diagnoser vilket har gjort att ospecifika sådana, exempelvis diagnosen blandade ångest- och depressionstillstånd (eng. mixed anxiety-depression), inte bedöms tillföra något eller vara nödvändiga och därmed inte finns i DSM-5. Diagnosen blandade ångestoch depressionstillstånd avser patienter hos vilka man har uteslutit annan specifik ångest- och förstämningsdiagnos och där tillståndet är av lindrig och kortvarig natur (max en månads symtomduration) enligt definitionen i ICD-10. Det är vanligt med samsjuklighet inom gruppen ångestsjukdomar, där man kan lida av flera ångestsyndrom samtidigt. Sekundära depressioner och skadligt substansbruk kan också förekomma. Utredning och differentialdiagnostik Ångestsjukdomar är underdiagnostiserade. Mer än 70 % av patienterna med ångestsyndrom handläggs numera helt inom primärvården som således har en viktig uppgift i att upptäcka, diagnostisera och behandla ångesttillstånd, samt vid komplicerade fall samråda med psykiatrin eller beroendevården. OCD handläggs i högre grad inom specialistpsykiatrin. Vid utredningen bör bland annat somatisk sjukdom, annan psykisk sjukdom och beroendesjukdom uteslutas. Mer än 70 % av patienterna med ångestsyndrom handläggs inom primärvården Paniksyndrom Paniksyndrom innefattar återkommande panikattacker. En panikattack karakteriseras av flera olika symtom, exempelvis yrsel, svårigheter att andas, hjärtklappning och dödsskräck. Symtomen kommer plötsligt, når snabbt sitt maximum och varar vanligen bara några minuter. Många patienter som söker hjälp efter en eller flera panikattacker är rädda för att ha drabbats av en allvarlig kroppslig sjukdom. Information är därför en viktig del av behandlingen. Patienten bör få veta att det rör sig om ett välkänt fenomen, att den enskilda attacken är ofarlig om än mycket obehaglig, att liknande attacker kan återkomma och att ett utdraget tillstånd med återkommande attacker kan utvecklas. Panikattackerna kan ge upphov till ängslan för nya attacker (förväntansångest). Agorafobi, torgskräck, är en annan vanlig konsekvens av panikattackerna. För att skatta symtomnivån kan en syndromspecifik skattningsskala för paniksyndrom/agorafobi användas. En sådan är PDSS (Panic Disorder Symptom Scale) för bedömarskattning. PDSS-SR (Panic Disorder Symptom Scale Self Rated) används för självskattning. Social fobi Social fobi kännetecknas av en uttalad rädsla för att dra till sig andras uppmärksamhet och för att reagera på ett sätt som blir generande eller förödmjukande. Detta leder ofta till en överdriven uppmärksamhet på det egna beteendet och ett undvikandebeteende som kraftigt begränsar möjligheterna att fungera, både i yrkesliv och i samband med andra sociala aktiviteter. I sociala situationer utlöses ofta ångestreaktioner med symtom som rodnad, tremor, hjärtklappning och koncentrationssvårigheter. Vanliga komplikationer till social fobi är depression och skadligt substansbruk. Social fobi debuterar vanligen i de tidiga tonåren. LSAS (Liebowitz Social Anxiety Scale) är en syndromspecifik skattningsskala som används för att skatta symtomnivån och följa behandlingen vid social fobi. Den är inte diagnostisk. Specifik fobi Specifik fobi rör en enda typ av situation eller föremål och innebär irrationell rädsla för särskilda företeelser som till exempel flygresor, åsyn av olika djur, blod, injektioner, höjder eller instängda platser. Sådana fobier är de vanligaste ångestsyndromen i befolkningen. Personer med specifika fobier söker sällan vård, trots att problemen i enskilda fall kan bli handikappande. Vid specifika fobier finns olika skattningsskalor anpassade för respektive fobi. Tvångssyndrom Tvångssyndrom (eng. Obsessive Compulsive Disorder, OCD) kännetecknas av tvångstankar såsom tankar av farhågetyp ( tänk om jag kör över någon med bilen ), tvångshandlingar såsom tvätt-, kontrollerings-, räkne- och samlartvång, förhöjd ångest och problemskapande undvikandebeteende. Tillståndet debuterar inte sällan före puberteten. Samtidig Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001 2016 finns på www.lakemedelsverket.se 44 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016

BEHANDLINGSREKOMMENDATION depression, annan ångeststörning, autism, Aspergers och Tourettes syndrom är vanligt. OCD är i regel lätta att känna igen men vissa patienter, särskilt unga, skäms för sina symtom och döljer dem. Y-BOCS (Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale) är en syndromspecifik skattningsskala som an - vänds vid OCD för att skatta symtom och mäta förändring över tid och på så sätt följa förloppet. Den är således inte diagnostisk. Skalan finns både som bedömar- och som självskattningsskala. Generaliserat ångestsyndrom Generaliserat ångestsyndrom (eng. Generalized Anxiety Disorder, GAD) domineras av en malande oro och ängslan med kroppsliga obehag som till exempel muskelspänning, svettningar, orolig mage och störd nattsömn. Oron är ofta utan fokus men kan också handla om överdrivna farhågor att drabbas av olyckor och sjukdomar. Patienter med GAD har oftast varit ängsliga sedan tidiga barnår och uppvisar ofta metaoro, vilket betyder oro för att man oroar sig för mycket. Besvären är ofta varaktiga och kan vara livslånga, men symtomintensiteten kan variera i relation till livscykeln och förändringar i den psykosociala situationen. Samsjuklighet med dystymi, personlighetsstörning, substansbrukssyndrom och med andra ångestsyndrom är vanligt. GAD-7 är en syndromspecifik skattningsskala som används vid GAD. Den används för att skatta symtom och följa behandlingen. Den kan vara ett stöd i vården men är inte diagnostisk. Behandling av ångestsjukdomar och tvångssyndrom För mer information om icke-farmakologisk behandling hänvisas till Socialstyrelsens Nationella riktlinjer för vård vid depression och ångestsyndrom (remissversion, 2016). Behandlingsstrategier En viktig roll för primärvården är att identifiera dessa sjukdomar och avgöra om behandling är motiverad. Generellt sett bör en tät kontakt med behandlande läkare säkerställas i behandlingens inledningsskede. Ångestsyndrom förekommer ofta samtidigt med depressionstillstånd vilket kan medföra en ökad självmordsrisk. Både patient och anhöriga bör uppmanas att kontakta sjukvården vid tecken på klinisk försämring eller utveckling av suicidtankar/-beteende. Psykoterapi För ångestsyndromen finns effektiva psykologiska behandlingar baserade på KBT, där exponeringsövningar är en viktig del. Evidensen för behandlingseffekt är stark för paniksyndrom, specifika fobier, social fobi samt OCD, lägre för GAD. Psykoterapeutiska insatser vid ångestsyndrom innebär manualiserade strukturerade behandlingar där psykoedukation kring respektive tillstånd samt analys av patientens specifika problembeteenden och undvikanden görs strukturerat. Exponeringsövningar utifrån ångesthierarki samt återfallsprevention ingår som delkomponenter. Utbildning och handledning som riktar sig till närstående eller personal (exempelvis boendestödjare) kan bidra till god och bibehållen behandlingseffekt. Fysisk aktivitet Fysisk aktivitet har stöd vid behandling av depressioner. Litteraturen avseende effekt vid ångestsjukdomar är dock fortfarande begränsad. Fördelar torde finnas, särskilt vid somatisk samsjuklighet (främst metabola sjukdomar) där motion kan bidra till bättre hälsa. Läkemedelsbehandling Flera olika grupper av läkemedel, framför allt antidepressiva läkemedel, har evidens för effekt vid behandling av ångestoch tvångssyndrom, se avsnittet Antidepressiva läkemedel på sidan 35. Bensodiazepiner rekommenderas inte på grund av dessa substansers beroendeframkallande effekt och risk för toleransutveckling, sammantaget med att annan effektiv behandling finns. För ångestsyndromen finns effektiva psykologiska behandlingar Paniksyndrom Dessa rekommendationer återger expertgruppens samlade bedömning. Kognitiv beteendeterapi rekommenderas i första hand (Rekommendationsgrad A) SSRI rekommenderas i andra hand (Rekommendationsgrad A) Klomipramin rekommenderas i tredje hand (Rekommendationsgrad A) KBT rekommenderas i första hand. KBT vid paniksyndrom/ agorafobi innebär psykoedukation, interoceptiv exponering samt exponering för situationer som tidigare undvikits. Över tid ger KBT bättre effekt än antidepressiva läkemedel. Initialt ger dock en kombination av KBT och SSRI bättre effekt än vardera behandlingen för sig. Vid läkemedelsbehandling är SSRI förstahandsval (Rekommendationsgrad A). Klomipramin är ett alternativ (Rekommendationsgrad A) men har betydande biverkningar och toxicitet vid överdosering. Bensodiazepinen alprazolam har en dokumenterad effekt men är starkt beroendeframkallande, varför den inte rekommenderas. Efter sex månaders symtomfrihet med pågående antidepressiv behandling kan man försöka minska dosen eller trappa ut läkemedlet. Vid eventuell försämring höjer man dosen till föregående nivå. Läkemedelsbehandlingen kan bli flerårig. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016 45

BEHANDLINGSREKOMMENDATION Social fobi Dessa rekommendationer återger expertgruppens samlade bedömning. Kognitiv beteendeterapi rekommenderas i första hand (Rekommendationsgrad A) SSRI rekommenderas i andra hand (Rekommendationsgrad A) Klomipramin rekommenderas i tredje hand (Rekommendationsgrad A) Det finns starkt stöd för att behandling med läkemedel och KBT har en god och likartad effekt vid social fobi. Kombinationsbehandling har inte visats ge ytterligare vinster jämfört med vardera behandlingen given för sig. KBT ges ofta i grupp vid social fobi. Internetbehandling har idag gott evidensstöd. KBT minskar risken för återfall. Vid läkemedelsbehandling är SSRI förstahandsval (Rekommendationsgrad A). Klomipramin är ett alternativ (Rekommendationsgrad A) men har svårare biverkningar och är mer toxiskt. Bensodiazepiner har dokumenterad effekt i främst korttidsstudier men rekommenderas inte på grund av sin beroendeframkallande effekt. Specifik social fobi för prestationsrelaterade situationer kan vid behov behandlas med selektiv betablockerare (exempelvis metoprolol). Efter tolv månaders symtomfrihet med pågående antidepressiv behandling kan man försöka minska dosen eller trappa ut läkemedlet. Vid eventuell försämring höjer man dosen till föregående nivå. Läkemedelsbehandlingen kan bli flerårig. Det finns starkt stöd för effekt av KBT vid tvångssyndrom Specifika fobier Vid specifika fobier rekommenderas kognitiv beteendeterapi där inslaget av exponering för den situation som utlöser ångestsymtomen är avgörande (Rekommendationsgrad A) Det finns starkt stöd för en i stor utsträckning bestående effekt av exponering, modellinlärning och deltagande modellinlärning. I allmänhet uppnås ett mycket bra resultat av en eller flera terapisessioner och resultaten är ofta bestående vid långtidsuppföljningar. Det finns två mycket små randomiserade kontrollerade studier som visar effekt för escitalopram och paroxetin vid specifik fobi. Bland specifika fobier bör emetofobi uppmärksammas särskilt då denna ofta leder till mer omfattande funktionsnedsättning. Symtomen är lätta att förväxla med bland annat OCD då patienter beskriver rädsla för smitta samt kan ha rutiner och ritualer kring tvätt, klädbyten och rengöring för både sig själva och familjen. Det finns även rädsla för kroppssymtom (illamående) vilket påminner om paniksyndrom, samt en social komponent i rädslan där man fruktar och känner skam att kräkas offentligt. Undvikande kan vara säsongsbundet, där vinterhalvåret med vinterkräksjuka är perioden med mest uttalat undvikande beteenden. Exempel på undvikanden kan vara att barnen får vara hemma från förskola eller att allmänna kommunikations medel undviks. Tvångssyndrom Dessa rekommendationer återger expertgruppens samlade bedömning. Kognitiv beteendeterapi rekommenderas i första hand (Rekommendationsgrad A) SSRI rekommenderas i andra hand (Rekommendationsgrad A) Klomipramin rekommenderas i tredje hand (Rekommendationsgrad A) Tilläggsbehandling till SSRI med atypiska antipsykotika i lågdos* *Enligt klinisk erfarenhet samt evidens ej granskad av Läkemedelsverket Det finns starkt stöd för effekt av KBT (exponering med responsprevention) vid OCD. Vid läkemedelsbehandling är SSRI förstahandsval (Rekommendationsgrad A). Klomipramin är ett alternativ (Rekommendationsgrad A) men har betydande biverkningar och toxicitet vid överdosering. Vid partiell respons bör doshöjning eftersträvas till maximal rekommenderad dos eller, om högsta dosen är uppnådd, tillägg av atypiska neuroleptika. Bensodiazepiner har ingen dokumenterad effekt. Farmakologisk behandlingstid bör inte understiga ett år vid effekt. Utsättning av läkemedlet bör ske gradvis under flera månader. I flertalet fall är långtidsbehandling indicerad. Majoriteten av patienterna bör remitteras till specialist i psykiatri. Generaliserat ångestsyndrom Dessa rekommendationer återger expertgruppens samlade bedömning. SSRI rekommenderas i första hand (Rekommendationsgrad A) SNRI rekommenderas i andra hand (Rekommendationsgrad A) Kognitiv beteendeterapi rekommenderas (Rekommendationsgrad B) Bensodiazepinerna alprazolam, lorazepam och diazepam har dokumenterad effekt främst i korttidsstudier men rekommenderas inte på grund av sin beroendeframkallande och kognitivt nedsättande effekt samt ökad fallrisk. Denna läkemedelsklass saknar dessutom effekt vid depression, en vanlig samsjuklighet vid GAD. 46 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016

BEHANDLINGSREKOMMENDATION Dokumentationen för buspiron är svag varför läkemedlet inte kan rekommenderas. Atypiska neuroleptika (quetiapin, olanzapin, risperidon) kan användas som monoterapi eller som tilläggsbehandling för att öka behandlingseffekten, men metabola biverkningar bör i så fall särskilt beaktas. Pregabalin har liten effekt jämfört med placebo, måttligt starkt vetenskapligt underlag och ogynnsam biverkningsprofil. Därtill finns risk för beroendeutveckling. Därför rekommenderas pregabalin inte som förstahandsmedel. Pregabalin liksom neuroleptika kan ges som tilläggsbehandling. med, somatisk sjukdom, förlossning eller operativa ingrepp. Ångest är en vanlig effekt av många substanser inklusive läke medel, särskilt centralstimulerande sådana. Ångest, rädsla och oro är en naturlig del av den psykologiska reaktionen på sjukdom Somatisk samsjuklighet Epidemiologi Psykiatrisk samsjuklighet, oftast depressiva symtom och ångestsymtom, förekommer hos 30 % av primärvårdspatienter och hos 40 50 % av patienter som sjukhusvårdas på somatiska kliniker, men upptäcks i mycket lägre grad än somatiska sjukdomstillstånd. Stroke är ett exempel på somatisk sjukdom där depression är vanligt i efterförloppet. Cirka en tredjedel av patienterna drabbas. Frekvensen psykiatriska diagnoser ökar proportionellt mot antalet somatiska sjukdomar, i synnerhet vid långvariga sjukdomstillstånd. Inom psykiatrisk vård är det också mycket vanligt att somatiska sjukdomstillstånd förbises eller diagnostiseras sent. Detta kan leda till att patienter riskerar att få en sämre hälsa och att dö i förtid. Se Socialstyrelsens rapport Nationell utvärdering 2013 vård och insatser vid depression, ångest och schizofreni. Indikatorer och underlag för bedömningar. Stroke är ett exempel på somatisk sjukdom där depression är vanligt i efterförloppet Etiologi Ångest, rädsla och oro är en naturlig del av den psykologiska reaktionen på sjukdom och skada. Psykisk vulnerabilitet har stor betydelse för om patienten hanterar sin sjukdom väl eller utvecklar psykiatriska symtom. Hos patienter med samtidig somatisk sjukdom kan depression och/eller ångest vara en effekt av läkemedel eller orsakas direkt av den somatiska sjukdomen. Exempelvis är ångest ett vanligt symtom vid hjärtsjukdom och hypertyreos. En ångestsjukdom kan också uppkomma sekundärt till, eller oberoende men samtidigt Prognos Underdiagnostik och underbehandling av psykiatriska tillstånd hos somatiskt sjuka patienter är mycket vanligt. Depressions- respektive ångestsjukdom kan förstärka befintliga symtom av en del somatiska sjukdomar, till exempel astma eller hjärtsjukdom, och den somatiska sjukdomens prognos är ofta sämre vid samtidig ångest eller depression. Diagnostik och behandling Diagnostiken av depression vid samtidig kroppslig sjukdom försvåras av överlappning med somatiska symtom. Viktförändring, sömnstörning och energilöshet är bland de vanligaste symtomen på somatisk sjukdom och kan också vara läkemedelsbiverkningar. Beträffande behandling av psykiatriska sjukdomstillstånd vid samtidig somatisk sjukdom hänvisas till bakgrundsdokumentet Behandling av depression och ångest vid somatisk samsjuklighet. Vid kraftigt illamående och kräkningar, matstrupssjukdomar, allvarlig malabsorption och nedsatt medvetandetillstånd krävs ibland alternativa administrationsvägar för psykofarmaka. Kirurgi Frågan om läkemedel mot psykisk sjukdom ska sättas ut eller inte inför operation är komplicerad och välgjorda studier saknas inom området. I de flesta fall bör medicineringen fortsätta genom den perioperativa perioden, i dialog med ansvarig anestesiolog som kan anpassa läkemedelsbehandling och anestesimetod. En europeisk konsensusgrupp rekommenderade 2006 att litium, MAO-hämmare, TCA och klozapin bör sättas ut inför kirurgi. Behandling med SSRI kan fortsätta hos somatiskt och psykiatriskt stabila patienter med beaktande av risk för utveckling av serotonergt syndrom med perioperativt givna läkemedel som petidin eller fentanyl. Ställningstagandet i alla andra fall måste individualiseras. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001 2016 finns på www.lakemedelsverket.se INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016 47

BEHANDLINGSREKOMMENDATION Behandling av depression och ångestsyndrom och samtidigt substansbrukssyndrom Huvudbudskap Samsjuklighet mellan depression, ångestsjukdomar och substansbrukssyndrom är vanligt och medför en ökad risk för svårare och allvarligare förlopp i både beroendesjukdomen och den depressiva sjukdomen eller ångestsjukdomen. Utredning behövs för att klargöra samband och ställa rätt diagnos. Vid ofullständig eller felaktig diagnos finns risk för utebliven eller dålig behandlingseffekt. För att uppnå bästa behandlingsresultat bör behandlingen av beroendesjukdom och av depression och/eller ångesttillstånd integreras. Vid behandling av depression och ångest vid samtidig beroendesjukdom bör valet av behandling grunda sig på de rekommendationer för dessa tillstånd som ges i respektive avsnitt i denna behandlingsrekommendation. Samsjuklighet mellan substansbrukssyndrom och psykisk sjukdom är vanligt. Bland personer som söker vård för skadligt bruk och beroende av alkohol beräknas minst en tredjedel också ha annan psykisk ohälsa, framför allt depressions- och ångestsjukdomar. Hos personer med annan beroendesjukdom anses andelen med samsjuklighet vara ännu högre. Omvänt är också skadligt bruk av alkohol och droger samt beroendesjukdom vanligare bland personer med psykisk ohälsa än i befolkningen i övrigt. Samsjuklighet medför en signifikant ökad risk för svårare och allvarligare förlopp vad gäller ångestsjukdomar och depression. Följsamhet till och resultatet av behandling är då sannolikt sämre. Det kan vara viktigt att kartlägga symtom över tid, för att bedöma om symtomen enbart beror på beroendesjukdomen eller om det också föreligger en egentlig depression och/ eller ett ångestsyndrom. Som hjälp kan frågor om förekomst av fysisk och psykisk sjukdom i familjen, debut av symtomen samt förekomst/frånvaro av symtom relaterat till perioder med problematisk konsumtion vara vägledande. Diagnostiska instrument bör användas för att bekräfta diagnosen (se Socialstyrelsens nationella riktlinjer Vård och stöd vid missbruk och beroende, 2015). Enbart samtal är ofta inte tillräckligt för att klargöra hela problembilden. Markörer i blod och urin kan också vara vägledande, där fosfatidyletanol (PEth) kan vara särskilt användbart vid utredning av skadligt bruk eller beroende av alkohol. Diagnostiken är viktig av flera skäl. Obehandlad psykisk sjukdom medför ett lidande i sig och stor risk finns för ofullständigt tillfrisknande om inte både beroendesjukdomen och depressionen och/eller ångestsjukdomen diagnostiseras. Samsjuklighet mellan substansbrukssyndrom och psykisk sjukdom är vanligt Det vetenskapliga stödet för behandling med läkemedel för depression hos personer med substansbrukssyndrom är begränsat. SSRI har en klar fördel framför tricykliska antidepressiva läkemedel, då de vanligen tolereras väl och har en låg toxicitet. Att minska substansintaget underlättar följsamhet till insatt behandling och förbättrar behandlingens effekt, men ibland kan behandling av depression och ångestsyndrom behöva påbörjas för att individen ska klara av att ta emot vård för sin beroendesjukdom. Antidepressiv behandling i sig har ingen eller mycket liten direkt effekt på själva beroendet och behandling för beroendet måste därför erbjudas. Farmakologiskt stöd liksom psykologiskt stöd bör ges för båda tillstånden, och behandlingen bör integreras och samordnas. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001 2016 finns på www.lakemedelsverket.se 48 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016

BEHANDLINGSREKOMMENDATION Läkemedelsbehandling av depression och ångestsyndrom hos äldre Huvudbudskap Gruppen äldre, det vill säga personer 65 år och äldre, är heterogen. Här ingår somatiskt friska personer såväl som sköra multisjuka med ett flertal olika läkemedel. Depression hos äldre är ett vanligt och allvarligt sjukdomstillstånd som sänker livskvalitet och ökar självmordsrisk. Trots det är kännedomen om behandlingsstrategier för de äldsta patienterna bristfällig. Ett grundläggande problem är att vi inte har tillräcklig kunskap om vilka äldre deprimerade patienter som svarar snabbast, bäst eller inte alls på de olika antidepressiva läkemedlen. Detta gäller inte minst de allra sköraste patienterna. I brist på vetenskapligt underlag bör samma behandlingsstrategier som för övriga vuxna även tillämpas för den äldre patienten med hänsyn tagen till samsjuklighet, njurfunktion och övriga läkemedel. Symtombilden vid depression i hög ålder präglas av hopplöshetskänslor, ångest och oro, samt sömnproblem och viktnedgång. Hos vuxna, inklusive äldre, har man inte kunnat påvisa tydliga skillnader mellan behandlingseffekt av psykoterapi och läkemedelsbehandling vid lätt till måttlig depression. Däremot tycks läkemedelsbehandling vara mest effektiv vid svårare depression. Ålder i sig är ingen kontraindikation för någon depressionsbehandlingsstrategi. För en psykoterapeutisk behandlingsframgång är patientens motivation till förändring och förmåga att minnas vad som sagts det väsentligaste. Läkemedel med kort halveringstid är att föredra. För de patienter som tar andra läkemedel är det viktigt att välja ett preparat med så lite interaktionspotential som möjligt. Tät behandlingsuppföljning rekommenderas för att utvärdera effekt och biverkningar (se Faktaruta 3). Detta gäller under hela behandlingstiden. Förhöjd plasmakoncentration av antidepressiva läkemedel kan uppstå hos äldre på grund av långsam läkemedelsmetabolism och/eller sänkt njurfunktion och därför kan en dosjustering vara nödvändig. Vid utebliven effekt rekommenderas preparatbyte. Samtidig behandling med olika antidepressiva läkemedel rekommenderas inte på grund av ökad risk för biverkningar. Behandlingstiden bör vara cirka ett år. Behandlingsmålet för depressionsbehandling är symtomfrihet och återgång till tidigare funktionsnivå. För att uppnå detta kan en kombination av farmakologiska, pedagogiska, psykoterapeutiska och anhörigstödjande åtgärder vara nödvändig. Kunskapen om ångestsyndrom hos äldre har ökat de senaste decennierna men det saknas evidens för vilka behandlingsstrategier som är mest framgångsrika. På grund av ökad risk för biverkningar bör bensodiazepiner undvikas som behandling av ångest hos äldre. Depression hos äldre Bakgrund Cirka 10 15 % av äldre har depressionssymtom och cirka 5 % har tecken på egentlig depression. Cirka 20 25 % av personer som bor på särskilt boende har symtom på depression. De flesta äldre deprimerade i Sverige idag behandlas i primärvården. Åldersgruppen över 65 år ökar och beräknas år 2030 utgöra 25 % av befolkningen. Detta innebär att depression kommer att bli ett allt vanligare problem inom sjukvård och omsorg. Äldre utsätts för både fysiologiska och psykologiska belastningar. Social isolering och att uppleva förluster är några påtagliga psykosociala riskfaktorer. Åldrandet innebär sviktande organfunktion och minskad reservkapacitet. Samsjuklighet och behandling med flera läkemedel bidrar till risk för interaktioner och biverkningar. Äldre med hjärt-kärlsjukdom har en hög prevalens av depression. Ju äldre individen är vid debut av depression, desto högre är sannolikheten för ett samband mellan depressionen och en hjärnsjukdom. Om depressionssymtomen är en del av en neurodegenerativ process kan hjärnans förmåga att återhämta sig vid en depression vara sänkt. Diagnostik Depression hos äldre är ett komplext tillstånd. Diagnostiska instrument och DSM-klassifikationssystemet är inte tillfyllest för att identifiera alla aspekter av depressiva syndrom hos äldre. Symtom som smärta och värk, kognitiv funktionsnedsättning, agitation och ångest kan dominera och överskugga andra depressionssymtom. Man bör inte glömma att depressionsoch ångestsymtom också kan vara en följd av somatisk sjukdom, läkemedelsbiverkan eller/och alkoholöverkonsumtion. En närståendeanamnes kan vara av värde för att få ett tidsperspektiv på patientens symtomutveckling och eventuella psykosociala belastningsfaktorer. Ångestsymtom förekommer i högre grad som del av depressionssjukdomsbilden hos personer mellan 55 och 85 år jämfört med hos yngre individer. Hos äldre patienter ser man ofta sömnstörning, ångest och depression som en symtomtriad. Återfallsrisken för ny depressiv episod verkar vara större för äldre än för yngre. Behandling av depression hos äldre Som i andra åldersgrupper ska depressionsbehandlingen ske i nära samverkan med patienten och vid behov även anhöriga, och innefatta regelbunden uppföljning. Psykologiska behandlingsmetoder för äldre med depression är bristfälligt studerade. Problemlösningsterapi, en enklare form av kognitiv terapi, har visat god effekt på depressionssymtom hos patienter med sviktande hälsa. Ålder i sig är ingen kontraindikation för någon depressionsbehandlingsstrategi. För en psykoterapeutisk behandlingsframgång är patientens motivation till förändring och förmåga att minnas vad som sagts det väsentligaste. Läkemedel är en behandlingsform för medelsvår INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016 49

BEHANDLINGSREKOMMENDATION till svår depression hos vuxna. Ett grundläggande problem är att det saknas tillräcklig kunskap om vilka äldre deprimerade patienter som svarar snabbast, bäst eller inte alls på de olika antidepressiva läkemedlen. Vid en uppföljningsstudie tre år efter första bedömningen framkom att för dem som initialt svarade på antidepressiv läkemedelsbehandling spelade fortsatt behandling en signifikant roll för tillfrisknandet. Andra undersökningar har visat att läkemedels behandling med antidepressiva minskar risken för självmordstankar, suicidalt beteende eller suicid hos patienter över 65 år. Viktiga aspekter vid valet av antidepressiv behandling är att välja en för patienten lämplig beredningsform samt att välja preparat med kort halveringstid för att minska risken för ökande plasmakoncentrationer. När läkemedelsbehandling inleds rekommenderas att följa behandlingseffekten regelbundet med skattningsinstrument. Målet för behandlingen är symtomfrihet, det vill säga återställt stämningsläge och funktionsförmåga. Man bör inte nöja sig med endast symtomreduktion. Vid utebliven effekt av behandling efter cirka sex veckor trots adekvat dostitrering, bör ställning tas till preparatbyte och/eller tillägg av psykoterapi. När läkemedelsbehandling avslutas är det av stor vikt att sätta ut behandlingen gradvis för att undvika utsättningssymtom. Man bör noggrant följa upp patienten för att tidigt fånga eventuellt recidiv. Det finns studier som visar att för äldre som svarar dåligt på läkemedel och som löper hög risk för läkemedelsbiverkningar är ECT ett behandlingsalternativ vid svår egentlig depression med eller utan psykossymtom. ECT kan också ges som underhållsbehandling när läkemedelsbehandling inte är lämpligt. Se Svenska Psykiatriska Föreningens nationella riktlinjer för ECT, www.svenskpsykiatri.se. Den äldre patienten kan uppfylla kriterier på flera ångestsyndrom samtidigt Ångestsyndrom hos äldre Bakgrund Ångestsyndrom är den vanligaste formen av psykisk ohälsa hos äldre och innebär ett stort lidande för individen och för de närstående. Prevalensen bland äldre i allmänhet är cirka 10 % och verkar minska med hög ålder. Vanligast förekommande hos äldre är GAD och specifik fobi. Sen debut av PTSD förekommer. Den äldre patienten kan uppfylla kriterier på flera ångestsyndrom samtidigt. På motsvarande sätt som för depression är ångestsymtom vanligare än ångestsyndrom. Båda förekommer oftare hos äldre kvinnor än hos äldre män. Andra psykosociala riskfaktorer för ångestsyndrom är kognitiv svikt, låg inkomst, kronisk ohälsa och svaga copingstrategier. Hjärt-kärlsjukdomar, lungsjukdomar, endokrina sjukdomar, neurologiska sjukdomar, beroendetillstånd och läkemedelsbiverkan kan bidra till ångestsymtom. Samsjukligheten mellan ångestsyndrom och depressionssyndrom är påtaglig. Diagnostik Trots att majoriteten av ångestsyndrom debuterar före 65 års ålder finns fall med senare debut. Liksom vid depression hos äldre är diagnostiska instrument och DSM-klassifikationssystemet inte tillfyllest för att identifiera alla aspekter av ångestsyndrom hos äldre. Med tanke på hur vanlig samsjuklighet är bör alla äldre patienter med psykiatriska symtom undersökas somatiskt och en genomgång av alla aktuella läkemedel göras. Ålder i sig är ingen kontraindikation för någon ångestbehandling Behandling av ångestsyndrom hos äldre Det finns sparsamt med läkemedelsstudier rörande äldre med ångestsyndrom. Detta bör dock inte utgöra hinder mot att behandlingsförsök görs som för övriga vuxna. Behandlingstiden bör vara lika lång som för övriga vuxna, annars finns stor risk för recidiv. Bensodiazepiner bör inte användas då äldre är extra känsliga för biverkningar i form av balansoch koordinationssvårigheter och kognitiv nedsättning. Psykologiska behandlingsmetoder för äldre med ångest är också bristfälligt studerade. Ålder i sig är ingen kontraindikation för någon ångestbehandling. För en psykoterapeutisk behandlingsframgång är patientens motivation till förändring och förmåga att minnas vad som sagts det väsentligaste. Faktaruta 3. Biverkningar av SSRI som kan vara extra svåra hos äldre. Fallrisk och benskörhet ökar risken för frakturer. Blödningsrisk, speciellt hos patienter som behandlas med lågdos ASA, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) eller andra trombocythämmande läkemedel. Hyponatremi, kan förvärras ytterligare av samtidig behandling med diuretika. Antikolinerga biverkningar som leder till urinretention eller konfusion. Gastrointestinala biverkningar som förstoppning, diarré, kräkning och muntorrhet. QT-förlängning och ventrikulär arytmi, främst hos kvinnor med hypokalemi eller som redan har förlängning av QT-intervall eller andra hjärtsjukdomar. 50 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016

BEHANDLINGSREKOMMENDATION Behandling av depression och ångestsyndrom i samband med graviditet och amning Huvudbudskap Ångest- och depressionssjukdomar tillhör de vanligaste komplikationerna under graviditet och postpartumperiod och kan ha allvarliga konsekvenser för mor, barn och hela familjen. Under graviditet/amning bör om möjligt väl beprövade läkemedel väljas. Risk med behandling ska vägas mot risk vid obehandlad sjukdom för mor och foster/barn. Rekommenderad läkemedelsbehandling för respektive psykiatrisk sjukdom i allmänhet bör ligga till grund för all rådgivning. Psykoterapier är effektiva för lindriga och måttliga depressioner samt ångestsyndrom, men kvinnor med måttliga till svåra perinatala psykiska sjukdomar bör inte undanhållas farmakologisk behandling. Bakgrund Under graviditet eller efter förlossningen utvecklar mellan 3 och 6 % av alla kvinnor episoder av egentlig depression. Lindriga depressioner är dubbelt så vanliga. Ångestsyndrom uppges förekomma hos 13 % av gravida eller nyförlösta kvinnor. Anamnes på tidigare postpartumdepression ökar risken för att återinsjukna i perinatal depression till 40 %. Hos kvinnor med anamnes på flera episoder av svår depression, och där antidepressiva läkemedel sätts ut i samband med graviditet, ökar risken fem gånger att åter drabbas av depression under graviditeten. Obehandlad depression kan leda till missbruk av alkohol och nikotin, bristande anknytning mellan mor och barn, sociala konsekvenser med svårighet att fungera i arbete och nära relationer, samt i svåra fall risk för suicid och även utvidgat suicid. Cirka 18 % av samtliga mödradödsfall under graviditet och det första året postpartum är självmord. Den främsta riskfaktorn är tidigare allvarliga suicidförsök. Depression under graviditeten är associerad till prematur förlossning, låg födelsevikt och preeklampsi. Vid samtidig PTSD och depression är risken fyrfaldigt ökad att föda prematurt. Perinatala psykiska sjukdomar är associerade med negativ utveckling avseende beteende, samt kognitiva och emotionella symtom hos barnet. Symtom, utredning och differentialdiagnostik Utredning av depression och ångestsyndrom bör göras på sedvanligt sätt. Diagnostiken kan dock försvåras då vissa symtom som till exempel sömnstörningar, energiförlust/trötthet, viktförändring och aptitstörningar är vanligt förekommande i den perinatala perioden. Depression kan också förstärka somatiska symtom som illamående och bäckensmärta. Omvänt kan somatisk sjukdom som hypotyreos, bäckensmärta och anemi orsaka trötthet, håglöshet och nedstämdhet. Somatisk undersökning är därför viktig både under graviditet och efter förlossning. Aggressiva tankar är vanligt förekommande, framför allt i samband med OCD eller depression. Tankar eller påträngande bilder om att skada sitt barn är oftast mycket skrämmande och nämns sällan spontant. Differentialdiagnostiskt behöver jag-främmande (egodystona) tvångstankar där i de flesta fall ingen ökad risk för att barnet ska komma till skada föreligger skiljas från egosyntona aggressiva tankar som kan förekomma vid depression och psykos. Behandling Behandling bör grundas på individuell nytta/risk-analys där risk med behandling för mor och foster/barn behöver vägas mot risk med obehandlad sjukdom. För flödesschema, se Figur 4. Icke-farmakologisk behandling Psykologiska behandlingar Det finns inte skäl att avstå från psykoterapi med hänvisning till graviditet, vilket tidigare har varit en uppfattning på vissa håll. Tvärtom kan skäl finnas för att prioritera gravida kvinnor till psykologisk behandling när detta är motiverat. Psykoterapier är effektiva för lindriga och måttliga depressioner samt ångestsyndrom. Vid antenatal och postnatal depression är KBT och IPT att föredra. Det finns inte skäl att avstå från psykoterapi med hänvisning till graviditet ECT under graviditet och postpartum ECT har en viktig roll vid behandling av svåra och livshotande psykiska sjukdomar främst postpartum, men också under graviditeten där nyttan överväger riskerna. Användning bör ske på strikt indikation och handläggning kräver specifika säkerhetsåtgärder på grund av risken för såväl maternella som fetala komplikationer. Se Svenska Psykiatriska Föreningens nationella riktlinjer för ECT, www.svenskpsykiatri.se. Indikation för ECT (vid depressionssjukdomar): Postpartumpsykos Svår depression med melankoli eller psykos Tillstånd med hög suicidrisk Katatona symtom INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016 51

BEHANDLINGSREKOMMENDATION Farmakologisk behandling Hos gravida kvinnor och postpartum gäller, precis som för övriga grupper, att ju svårare sjukdomstillstånd desto större indikation för läkemedelsbehandling. Vid lättare sjukdomstillstånd är däremot vinsten med läkemedelsbehandling ofta liten och indikation för behandling lägre relativt sett, eller kanske saknas helt. Målsättningen med psykofarmakabehandling ska vara att uppnå remission. Behandlingen ska anpassas individuellt, med lägsta möjliga effektiva dos. Det är inte rekommenderat att med hänsyn till graviditeten hålla doseringen så låg att effekten blir begränsad. Vid farmakologisk behandling av gravida kvinnor bör diskussion om amning ske redan före förlossningen (se Faktaruta 4). Läkemedel som i låg utsträckning utsöndras i bröstmjölk bör om möjligt väljas, se avsnitt om amning i aktuell produktinformation för det specifika läkemedlet, www.lv.se/lmf. Barnet har svårt att eliminera vissa läkemedel. Detta gäller särskilt glukuronidering vid metabolisering av bensodiazepiner. Lamotrigin och litium går över i bröstmjölken i betydande utsträckning men behandlingsindikation är ofta stark och därför kan amning i vissa fall vara genomförbar. Faktaruta 4. Nytta/risk-analys för amning under psykofarmakabehandling. Helamning rekommenderas och har väldokumenterade hälsoeffekter för mor och barn. Om möjligt ska adekvata behandlingsalternativ föredras om modern önskar amma, hellre än att rekommendera nedläggning av amning. Om modern har hög risk för återfall ska effektiva läkemedel inte sättas ut för att möjliggöra amning. Amningens funktion kan påverkas negativt av psykisk sjukdom vilket kan bidra till skuldkänslor och ökad stress. Att prioritera ostörd sömn kan vara viktigt vid vissa psykiska sjukdomar. Särskild rådgivning om eventuell delamning kan behövas. Läkemedelsexponering genom bröstmjölk är preparatberoende och kan kräva utökad observation av barnet. Dopaminagonister såsom bromokriptin och kabergolin ska inte användas för nedläggning av amning om kvinnan har ökad risk för psykos. En sammanfattning av vad som är bra att tänka på vid behandling med psykofarmaka i samband med graviditet och amning återfinns i Faktaruta 5. Faktaruta 5. Att tänka på i samband med psykofarmakabehandling under graviditet och amning. Vid insättande av läkemedelsbehandling hos en kvinna i fertil ålder ska möjligheten till en kommande graviditet alltid beaktas. Rekommenderad läkemedelsbehandling för respektive psykiatrisk sjukdom bör ligga till grund för all rådgivning. Ett individuellt perspektiv behövs med hänsyn till sjukdomens art och grad samt graviditetsönskan. Psykofarmaka kan interagera med hormonell antikonception. Detta gäller främst lamotrigin, där läkemedelskoncentrationen kan minska vid samtidig behandling med kombinerade p-piller. Antidepressiva läkemedel SSRI SSRI-behandling vid postpartumdepression har god effekt enligt flera behandlingsstudier. Även om det saknas kontrollerade studier för SSRI-behandling under graviditet finns det inga skäl att förvänta sig att gravida kvinnor skulle ha annorlunda behandlingsrespons än befolkningen i övrigt. Vid recidiverande svåra depressioner verkar SSRI-behandling under graviditeten ha en förebyggande effekt. Det finns betydande erfarenhet av användning av SSRI under graviditet, framför allt vad gäller sertralin och citalopram. I allmänhet anses risken för missbildningar inte vara ökad. För paroxetin och fluoxetin har dock en liten ökning av risk för hjärt-kärlmissbildningar hos barnet rapporterats. Vid SSRI-exponering under senare delen av graviditeten visar vissa studier en lätt ökad risk för prematuritet (före vecka 37) och låg födelsevikt, men även depression utan farmakologisk behandling ökar risken för dessa komplikationer. Det finns viss ökad förekomst av neonatala symtom såsom respirationsproblem, hypoglykemi och tecken på neurologisk påverkan. Dessa är i regel snabbt övergående och allvarliga symtom är mycket sällsynta. Persisterande pulmonell hypertension, PPHN, är ett allvarligt men sällsynt tillstånd med viss mortalitet, som drabbar ett av tusen nyfödda barn i en normalpopulation. SSRIbehandling under senare delen av graviditeten har associerats med en trefaldigt ökad risk för PPHN, det vill säga tre av tusen nyfödda. I praktiken är risken på individnivå låg. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001 2016 finns på www.lakemedelsverket.se 52 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016

BEHANDLINGSREKOMMENDATION Det föreligger inte någon ökad risk för vare sig fosterdöd eller dödsfall hos barnet upp till ett års ålder om modern använt SSRI under graviditeten. Allvarliga sena effekter på barn som exponerats för SSRI intrauterint har inte kunnat påvisas. Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA utredde nyligen en signal om ett möjligt samband mellan moderns intag av SSRI under graviditeten och autismspektrumstörning hos barnet. Något sådant samband kunde inte bekräftas. Det finns betydande erfarenhet av användning av SSRI under graviditet SNRI, alfa-2-antagonister och TCA Byte till annan läkemedelsgrupp bör övervägas vid otillräcklig behandlingseffekt av SSRI. Kunskapsläget är dock något mer osäkert vid behandling med SNRI (venlafaxin och duloxetin) och alfa-2-antagonist (mirtazapin) eftersom antalet exponerade kvinnor är färre. Data för TCA är begränsade, men nortriptylin har av tradition ansetts som ett säkert preparat under gravditet och rekommenderades tidigare som förstahandsval. Klomipramin kan eventuellt vara förenat med en liten ökad risk för hjärtmissbildningar. Mest dokumentation finns för venlafaxin och nortriptylin och dessa substanser är därför att föredra. Övriga antidepressiva För bupropion och agomelatin är dokumentationen ytterst begränsad. Fallrapporter finns för exponering under graviditet varvid inga alarmerande uppgifter har framkommit. För vortioxetin saknas dokumentation helt och det bör därför inte ges till gravida eller ammande kvinnor. En sammanfattning av vad som är bra att tänka på vid behandling av depression och ångestsyndrom i samband med graviditet och amning återfinns i Faktaruta 6. Faktaruta 6. Att tänka på vid behandling av depression och ångestsyndrom i samband med graviditet och amning. Vid lätt till måttlig antenatal depression samt vid ångestsyndrom är psykologisk behandling, framförallt KBT och IPT, förstahandsval. Vid måttlig till svår depression, antenatal depression samt vid komplicerat ångestsyndrom är farmakologisk behandling indicerad, där SSRI är förstahandsval. SSRI, med undantag för paroxetin och fluoxetin, under gravditet är förenat med låg risk. Vid terapisvikt med SSRI övervägs venlafaxin, mirtazapin eller TCA, dock med observans på viktökning och blodtryck. Var uppmärksam på eventuellt behov av dosökning under senare delen av graviditeten. Sänk inte dosen före förlossningen på grund av risk för återinsjuknande, men överväg återgång till pregravid dosering efter förlossning. Om kvinnan har risk för postpartumdepression och inte vill medicinera under graviditet övervägs insättning av läkemedel direkt efter förlossning. SSRI-medicinering är kompatibelt med amning. Sertralin och paroxetin har lägst penetrans till bröstmjölk. Plasmakoncentrationsbestämning före och under graviditet kan vara till hjälp för dosering under graviditet. Litium Litium har enbart indikation som stämningsstabiliserare vid bipolär sjukdom. God effekt har även beskrivits vid svårbehandlad unipolär depression. De flesta data tyder på att litiumexponering under första trimestern ökar risken för hjärtmissbildningar, men den statistiska osäkerheten är stor. Rapporterad riskökning har varierat mellan 0 och 7 gånger. I samband med förlossningen finns risk för dehydrering, vilket kan medföra höga litiumvärden hos både kvinnan och barnet. Komplikationer hos barnet i form av hypotoni, nefrogen diabetes insipidus, hypotyreos och floppy infant-syndrom är korrelerade till höga litiumnivåer. Långtidsuppföljningar av barn som exponerats för litium intrauterint har inte påvisat några avvikelser i motorisk eller kognitiv utveckling. På grund av risk för toxisk påverkan på barnet avråds kvinnor med litiumbehandling i allmänhet från amning. I enstaka fall kan dock amning ske under tät uppföljning genom barnläkare, vilket även innefattar regelbunden blodprovstagning på barnet. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001 2016 finns på www.lakemedelsverket.se INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016 53

BEHANDLINGSREKOMMENDATION En sammanfattning av vad som är bra att tänka på vid litiumbehandling i samband med graviditet och amning återfinns i Faktaruta 7. Faktaruta 7. Att tänka på vid litiumbehandling i samband med graviditet och amning. S-litium bör kontrolleras var fjärde vecka till och med vecka 36, därefter en gång i veckan samt direkt efter förlossning och vid utskrivning från BB. Kontroll av tyreoideastimulerande hormon (TSH) bör ske frikostigt. Kvinnan ska bedömas med minst månatliga kontroller på psykiatrisk mottagning. Ekokardiografi bör utföras på fostret i graviditetsvecka 18 20, med remiss via mödrahälsovården. Om komplikationer uppkommer i form av preeklampsi eller polyhydramnios övervägs att sänka litiumdos (risk för litiumintoxikation ökar). Undvik dehydrering i samband med förlossning och seponera litium tillfälligt under pågående aktivt förlossningsarbete. A tergå till pregravid litiumdosering direkt efter förlossningen, annars finns risk för litiumförgiftning hos kvinnan. NSAID (till exempel ibuprofen) som ofta används som smärtlindring på BB medför risk för stigande litiumnivåer och bör därför undvikas. Alternativt bör litiumkoncentration följas och dosen vid behov justeras. Barn till kvinnor som litiumbehandlas bör noggrant kontrolleras av läkare postpartum. Förlängd vårdtid på BB rekommenderas (3 5 dygn). Antiepileptika Antiepileptika som grupp är förknippade med ökad risk för missbildningar. Data skiljer sig påtagligt mellan olika substanser. Valproat har störst risk. Lamotrigin är den substans inom gruppen antiepileptika som är förknippat med lägst risk för missbildning. Dock är risken för missbildning sannolikt dosberoende och lägsta möjliga effektiva dosering rekommenderas. Serumkoncentrationen av lamotrigin varierar påtagligt under graviditetens förlopp och s-koncentrationsbestämningar rekommenderas. Efter förlossningen ökar vanligen serumkoncentrationen och det kan finnas skäl för dossänkning. Serumkoncentration bör kontrolleras 1 2 veckor postpartum. Barnets förmåga att utsöndra lamotrigin är mycket begränsad under de första levnadsmånaderna och det finns risk för höga läkemedelsnivåer i bröstmjölk. Amning brukar inte rekommenderas på grund av risk för toxisk påverkan på barnet. Om amning sker måste barnet regelbundet kontrolleras med blodprover via barnläkare. Pregabalin har förknippats med missbildningar i djurstudier och även hos människan har ökad förekomst av missbildningar rapporterats efter exponering under första trimestern. Behandling under graviditet bör därför så långt som möjligt undvikas. Om kvinnan har medicinerat med pregabalin under tidig graviditet finns det dock inte skäl att avbryta graviditeten. Amning avråds eftersom såväl kliniska data som data om övergång till bröstmjölk saknas. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001 2016 finns på www.lakemedelsverket.se 54 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016

BEHANDLINGSREKOMMENDATION Figur 4. Behandling av depression och ångestsyndrom i samband med graviditet och amning. Behandlingsevaluering Behandlingsevidens Aktuell svårighetsgrad A terfallsrisk Lågriskpatient Psykiatrisk anamnes som varit stabil under lång tid och som inte tidigare uppvisat snabba eller allvarliga återinsjuknanden vid utsättning av läkemedel. Vanligen försök till långsam utsättning. Medelriskpatient Överväg utsättning av läkemedelsbehandling före graviditet och återinsättning efter första trimestern (graviditetsönskan, oplanerad graviditet, depression/ångest under graviditet). Högriskpatient Kvinna med instabil psykisk sjukdom, anamnes på svåra skov samt snabba återinsjuknanden vid tidigare utsättningsförsök. Vanligen fortsatt behandling. Behövs läkemedelsbehandling för att kontrollera sjukdomen? Nytta/risk-analys och patientinformation Ja Nej Behandlingseffekt Risker obehandlad sjukdom mor, foster/barn Risker läkemedel foster/barn* Amning Fördelar med amning Övergång av läkemedel i bröstmjölk* Vid övergång i mjölk: risker för barnet? Behov av observation, provtagning vid litium och lamotrigin. Behov av sömnprioritering (avlastning) pga. risk för försämring av sjukdom; ev. delamning, pump etc Alternativ behandling (t.ex. psykoterapi) Långsam utsättning (graviditetsönskan, oplanerad graviditet) Noggrann klinisk uppföljning Val av läkemedelsbehandling LM-behandling graviditetsönskan Överväg byte till säkert läkemedel vid graviditet LM-behandling oplanerad graviditet Fortsätt med samma behandling Utsätt dock pregabalin Överväg utsättning av valproat Försiktighet: bensodiazepiner, bensodiazepinbesläktade läkemedel Ev. byte till prometazin Depression/ångest under graviditet I första hand sertralin vid SSRI-behandling Försiktighet: paroxetin, fluoxetin Depression/ångest postpartum Försiktighet: fluoxetin vid amning Stor försiktighet: litium, lamotrigin vid amning Endast enstaka doser: anxiolytika, sedativa vid amning Behandlingsuppföljning Regelbunden uppföljning med observans för behov av dosändring under graviditet och efter förlossning Serumkoncentration (litium, lamotrigin, ev. SSRI) Monitorering av foster och barn Foster: Riktat ultraljud graviditetsvecka 18 20 vid behandling med litium. Amning: Observation framför allt vid anxiolytika, sedativa, litium och lamotrigin. Serumkoncentration hos barnet vid litium och lamotrigin. * För produktspecifik information om risker vid graviditet och amning var god se www.lakemedelsverket.se/lmf. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016 55

BEHANDLINGSREKOMMENDATION Kvalitetsgradering av evidens. Rekommendationsgrad i denna behandlingsrekommendation är baserad på ett kvalitetsgraderingssystem efter Oxford Centre for Evidence Based Medicine. Uppdaterad version finns på, www.cebm.net 1a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet 1b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie 1c Allt eller intet uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla. 2a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet 2b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.) 2c Utfallsstudier ( outcomes research ) 3a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet 3b Individuella fall-kontrollstudier 4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet 5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc. Gradering av rekommendationer A Baseras på evidensgrad 1a, b eller c B Baserad på evidensgrad 2 och 3 C Baserad på evidensgrad 4 D Baserad på evidensgrad 5 Förkortningar ADHD ASA BA C-GAS CGI-I CGI-S CY-BOCS DBS DSM-5 ECT ERP GAD ICD-10 IPT KBT LPT MADRS MAOI MFQ NaSSA Attention Deficit Hyperactivity Disorder Acetylsalicylsyra Beteendeaktivering Children s Global Assessment Scale Clinical Global Impression-Improvement Clinical Global Impression-Severity Children s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale Djup hjärnstimulering (eng. Deep Brain Stimulation) Diagnosmanual (eng. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) som ges ut av Amerikanska Psykiatriska Föreningen, APA Elektrokonvulsiv behandling (eng. ElectroConvulsive Therapy) Exponering och responsprevention Generaliserat ångestsyndron (eng. Generalized Anxiety Disorder) Diagnosmanual (eng. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems) som ges ut av världshälsoorganisationen WHO Interpersonell terapi Kognitiv beteendeterapi Lagen om psykiatrisk tvångsvård Montgomery Åsberg Depression Rating Scale Monoaminoxidashämmare (eng. Monoamine Oxidase Inhibitor) Mood and Feelings Questionnaire Noradrenerga och specifikt serotonerga antidepressiva läkemedel (eng. Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant) NRI NSAID OCD PARS PB PPHN PTSD QIDS-A SCARED SFBUP SGA SNRI SSRI TCA TMS VAS VNS Selektiva noradrenalinåterupptagshämmare (eng. Noradrenergic Reuptake Inhibitors) Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, (eng. Non Steroidal Antiinflammatory Drugs) Tvångssyndrom (eng. Obsessive Compulsive Disorder) Pediatric Anxiety Rating Scale Psykopedagogisk basbehandling Persisterande pulmonell hypertension (eng. Persistent Newborn Pulmonary Hypertension) Posttraumatiskt stressyndrom (eng. Posttraumatic Stress Disorder) Quick Inventory of Depressive Symptomatology in Adolescents Screen for Child Anxiety Related Emotional Disorders Svenska föreningen för barn- och ungdomspsykiatri Andra generationens antipsykotikum (eng. Second Generation Antipsychotics) Serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (eng. Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors) Selektiv serotoninåterupptagshämmare (eng. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) Tricykliska antidepressiva (eng. Tricyclic Antidepressants) Transkraniell magnetstimulering Visuell analog skala Vagusnervstimulering 56 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016

BEHANDLINGSREKOMMENDATION Bilaga 1. Screeningformulär för biverkningar hos barn och ungdomar, för bland annat SSRI, neuroleptika och stämningsstabiliserare. Efter att patient/förälder fyllt i sin del utvärderas de aktuella besvären tillsammans med patient/förälder. Används före behandlingsstart som baslinje samt som rutin vid uppföljningar. Word- samt PDF-version på www.lv.se/depression-angest. Sida 1 (2) Sida 2 (2) INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016 57

BEHANDLINGSREKOMMENDATION Deltagarlista Expertmötesdeltagarnas jävsdeklarationer har före mötet gåtts igenom och godkänts av Läkemedelsverket. Jävsdeklarationerna finns tillgängliga på förfrågan till Läkemedelsverket (registrator@mpa.se). Mats Adler Överläkare, bitr. verksamhetschef Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge Psykiatri Sydväst 141 86 Stockholm Julia Barroso Utredare, med. dr Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Marie Bendix Överläkare Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge Psykiatri Sydväst 141 86 Stockholm Cecilia Björkelund Professor, specialist i allmänmedicin, representant från Svensk förening för allmänmedicin Göteborgs universitet Institutionen för medicin/enheten för allmänmedicin Box 454 405 30 Göteborg Margareta Blomdahl-Wetterholm Överläkare Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge Psykiatri Sydväst 141 86 Stockholm Pia Bylund Läkemedelsinformatör, apotekare Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Kerstin Claesson Docent, gruppchef Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Sven V. Eriksson* Överläkare, docent Handens sjukhus Dalarövägen 6 136 46 Handen Karin Holmgren Melin Specialistsjuksköterska i psykiatrisk vård, representant från Psykiatriska Riksföreningen för Sjuksköterskor Sahlgrenska Universitetssjukhuset BUP Specialmottagning 416 85 Göteborg Tord Ivarsson Forsker I, docent RBUP Øst og Sør Gullhaugsveien 1-3 0484 Oslo Norge Håkan Jarbin Chefsöverläkare, med. dr BUP Halland Box 517 301 80 Halmstad Per-Axel Karlsson Chefsöverläkare, representant från Svenska Rättspsykiatriska Föreningen, SRPF c/o Hanna Edberg Rättspsykiatrivård Stockholm Alfred Nobels Allé 41 141 52 Huddinge Lars von Knorring** Professor emeritus Uppsala universitet Institutionen för neurovetenskap, Psykiatri Box 593 751 24 Uppsala Anna Löthman Utredare, överläkare Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Åsa Magnusson Överläkare, representant från Svensk förening för Beroendemedicin EWA mottagningen, BCS Tideliusgatan 26, 118 69 Stockholm 58 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016

BEHANDLINGSREKOMMENDATION Björn Mårtensson Universitetslektor, överläkare, representant från Svenska psykiatriska föreningen Karolinska Institutet Institutionen för klinisk neurovetenskap Psykiatri Nordväst (R5) Karolinska Universitetssjukhuset 171 76 Stockholm Anna Nager Med. dr, specialist i allmänmedicin, vetenskaplig sekreterare SFAM Karolinska institutet NVS, H1, Sektionen för allmänmedicin Alfred Nobels Allé 23 141 83 Huddinge Sam Nordfeldt Utredare Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Lars Oreland Professor emeritus Uppsala universitet Institutionen för Neurovetenskap, Medicinsk farmakologi Box 593 751 24 Uppsala Diana Radu Djurfeldt Ledningsansvarig överläkare, med. dr Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge Psykiatri Sydväst 141 86 Stockholm Dorota Religa Biträdande överläkare, docent i geriatrik, representant från Svensk Geriatrisk Förening Karolinska Institutet Institutionen för neurobiologi, vårdvetenskap och samhälle 141 57 Huddinge Lise-Lotte Risö Bergerlind Medicinsk rådgivare, enhetschef Kunskapscentrum för psykisk hälsa Solhem, plan 10 Ekenäsgatan 15 501 17 Borås Peter Rosenberg** Utredare, med. dr, gruppchef Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Christian Rück Universitetslektor, överläkare Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge Institutionen för klinisk neurovetenskap M46 141 86 Stockholm Carl-Olav Stiller Överläkare, docent Karolinska universitetssjukhuset Solna L7:03, Klinisk farmakologi 171 76 Stockholm Anne Tham Överläkare, docent Roslagsgatan 14 113 55 Stockholm Jimmie Trevett Representant från Riksförbundet för Social och Mental Hälsa Riksförbundet för Social och Mental Hälsa Instrumentvägen 10 126 53 Hägersten Kari Underdal Holm Assistent Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Lena Wallin Specialistläkare i barn- och ungdomspsykiatri Sahlgrenska universitetssjukhuset BUP specialmottagning Lindhultsgatan 23 416 74 Göteborg Anna Westlind Johnsson Utredare vid Socialstyrelsen Socialstyrelsen Avdelningen för kunskapsstyrning för hälso- och sjukvården Nationella riktlinjer 106 30 Stockholm Catharina Winge Westholm Överläkare, specialist i barn- och ungdomspsykiatri BUP, Dr. Silvias barn- och ungdomssjukhus Korttidsvårdsavdelning Slottis Torpagatan 24 416 74 Göteborg Lars Wahlström** Med. dr, överläkare Stockholms läns sjukvårdsområde Box 17914 118 95 Stockholm * Deltog ej i efterarbetet ** Närvarade ej vid mötet INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016 59

BAKGRUNDSDOKUMENTATION SAMMANFATTNINGAR Läkemedelsbehandling av depression, ångestsyndrom och tvångssyndrom hos barn och vuxna bakgrundsdokumentation Här följer sammanfattningar av alla bakgrundsdokument som ligger till grund för behandlingsrekommendationen. Alla bakgrundsdokument kan läsas i sin helhet på www.lv.se/depression-angest. Texter publicerade under denna rubrik är författarnas enskilda. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Patofysiologi och farmakologiska mekanismer vid depression en översikt Lars Oreland Efter flera decennier av ringa framsteg i förståelsen av de patofysiologiska mekanismerna bakom depression har på senare tid vissa framsteg gjorts, som förhoppningsvis kan komma att öka kunskaperna om denna enormt komplexa fråga. Läkemedel med delvis nya verkningsmekanismer har lanserats och en viss optimism beträffande en fortsatt utveckling även inom detta område är berättigad. Agomelatin är en melatonin M1- och M2-receptoragonist och antagonist för serotonin 5-HT2C-receptorn. Vortioxetin är en serotoninåterupptagshämmare och antagonist för vissa serotoninreceptorer, som 5-HT3, 5-HT7 och 5-HT1D. Helgenomanalyser (GWAS) har ännu inte identifierat några säkra genvarianter förknippade med förhöjd risk för depression, men analyser av framför allt en variation i promotorn för serotoninåterupptagsgenen (5-HTT) har, i samverkan med miljön, i flera studier visats påverka risken för att utveckla depression. Hämning av framför allt icke-synaptiska glutamaterga NMDA-receptorer med ketamin har visats ge en god och snabbt insättande effekt även av behandlingsresistenta fall av depression. Sådana resultat har stärkt hypotesen att en aktivering av BDNF (Brain Derived Neurotropic Factor)- produktionen i hippocampus, som ett resultat av ökad aktivering av synaptiska NMDA-receptorer, kan resultera i en antidepressiv effekt. Aktiveringen av BDNF-produktionen kan tänkas öka den omsättning av neuron i hippocampus som är nödvändig för att upprätthålla hjärnans normala plasticitet. Hypotesen får stöd av vissa studier, som visar att den aktuella NMDA-aktiveringen i hippocampus även följer av behandling av depression med monoaminergt verkande antidepressiva läkemedel och med elektrokonvulsiv terapi (ECT). Den av glutamaterg NMDA-receptoraktiveringsberoende BDNF- produktionen synes däremot minska i samband med stress eller inflammatoriska processer i hjärnan. Alla bakgrundsdokument kan läsas i sin helhet på: www.lv.se/depression-angest. Behandling av depression hos barn och ungdomar Håkan Jarbin Depression förekommer hos barn och är vanligt bland ungdomar. Det är den viktigaste och vanligaste förklaringen till funktionsnedsättning och självmord. Risken för återinsjuknande vid depression är mycket hög. Depression uppstår i samspelet mellan ärftlig risk och en lång rad faktorer hos individ och familj samt belastningar i miljön. Detta kräver en bred och systematisk diagnostisk utredning och kartläggning av symtom, funktionspåverkan och påverkande faktorer. Psykopedagogisk basbehandling (PB) bör vara första steget i behandlingen och ges före specifik psykoterapi eller läkemedelsbehandling. PB innebär att strukturerat genomföra psykopedagogiska insatser med fokus på depression. PB fokuserar på att återfå vardagsrutiner, öka aktivitetsnivån, minska skolbelastningen och hantera stress i familjen inklusive en eventuell pågående depression hos förälder. Exempelvis behöver behoven av adekvat sömn, mat och fysisk aktivitet tillgodoses. Strukturerad psykopedagogisk (psykosocial) behandling tillsammans med kognitiv beteendeterapi (KBT) eller interpersonell terapi (IPT) har god effekt vid lindrig depression. KBT kan vara särskilt gynnsamt för att förhindra återinsjuknanden och kan kombineras med medicinering, men vid medelsvår till svår depression ges KBT först efter initial förbättring med PB eller läkemedelsbehandling. Fluoxetin är förstahandsmedel och bör övervägas om PB inte gett effekt efter cirka fyra till åtta veckor vid medelsvår depression eller två veckor vid svår depression. Suicidalitet och aggressivitet ska monitoreras jämte längdtillväxt, biverkningar och symtom. Sertralin eller escitalopram är andrahandsmedel men inte godkända för behandling av depression hos barn och ungdomar. Vid svårbehandlad (terapiresistent) depression kan kombinationsbehandling med selektiv serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och bupropion, mirtazapin eller litium övervägas, men då med särskilt noggrann uppföljning av effekt och biverkningar då vetenskaplig dokumentation är otillräcklig eller saknas. Elektrokonvulsiv behandling (ECT) bör övervägas vid svår depression med påtaglig suicidrisk och där läkemedelsbehandling inte gett effekt. Alla bakgrundsdokument kan läsas i sin helhet på: www.lv.se/depression-angest. 60 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016

BAKGRUNDSDOKUMENTATION SAMMANFATTNINGAR ABSTRACTS Behandling av tvångssyndrom hos barn och ungdomar Tord Ivarsson, Lena Wallin Tvångssyndrom (engelska Obsessive Compulsive Disorder, OCD) kännetecknas av tvångshandlingar som avser neutralisera de påträngande tvångstankarna och den ångest, känsla av äckel, avsky eller obehag som följer. Undvikande av situationer som väcker tvångstankar och obehag är mycket vanligt. Etiologin är heterogen, ännu ofullständigt klarlagd och kan ofta inte fastställas i det enskilda fallet, men anses handla om samspel av genetik, miljö, fysiologi och livshändelser. Tvångssyndrom förekommer hos cirka 0,5 2 % av barn och ungdomar. Obehandlat är tillståndet ofta långdraget och fluktuerande med uttalad påverkan på funktion och livskvalitet. Samsjuklighet är vanligt, cirka 80 % med tics, adhd, autism, depression och ångestsyndrom. Dessa associerade tillstånd kan medföra ytterligare påfrestning, bidra till och vidmakthålla tvångssymtomen, försämra behandlingssvar och kan behöva åtgärdas först. Kognitiv beteendeterapi (KBT) med exponering och responsprevention rekommenderas i första hand vid OCD hos barn och ungdomar och har god evidens och god effekt. Läkemedelsbehandling med selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) har god evidens men måttlig effekt och bör ges först efter att KBT prövats i tillräcklig omfattning och av personal med kompetens för uppgiften, då det kan anses klart att behandlingen inte fungerat adekvat. SSRI ska inte ersätta KBT. SSRI kan behöva ges som tillägg till KBT för att öka förutsättningarna att klara exponeringsbehandlingen i vissa svåra fall. Byte till SSRI kan också vara indicerat om KBT inte kan genomföras. Om svåra symtom kvarstår trots adekvat behandling med KBT och SSRI kan tillägg av låg dos atypiska neuroleptika prövas. Denna tilläggsbehandling har ett visst, men otillräckligt vetenskapligt stöd och effekt och biverkningar ska utvärderas systematiskt. Alla bakgrundsdokument kan läsas i sin helhet på: www.lv.se/depression-angest. Behandling av ångesttillstånd hos barn och ungdomar Tord Ivarsson, Catharina Winge Westholm Ångestsyndrom är vanliga psykiatriska tillstånd i barn- och ungdomsåren och drabbar cirka tio procent av alla barn och ungdomar. Selektiv mutism, separationsångest, social ångest och generaliserat ångestsyndrom har ofta sin debut i barnoch ungdomsåren. Även paniksyndrom förekommer men tillståndet debuterar vanligen först i senare tonåren eller i vuxen ålder. Det finns ofta en hög grad av samsjuklighet med andra psykiatriska tillstånd och många barn och ungdomar med ångestproblematik uppfyller kriterier för mer än en ångestdiagnos samtidigt. Utan behandling finns risk för ett relativt kroniskt förlopp och ökad risk för utveckling av annat ångestsyndrom, depression och substansbrukssyndrom. Det basala omhändertagandet vid alla ångesttillstånd utgörs av grundlig kartläggning och individanpassad psykopedagogisk basbehandling (PB). Det innefattar även hantering av aktuella stressorer och övergår i specifik behandling baserat på ångeststörningens karaktär och svårighetsgrad. Psykoterapeutisk behandling med KBT i grupp eller enskilt har god evidens och rekommenderas efter PB som förstahandsbehandling vid ångestsyndrom av mild till måttlig grad. Det finns i dagsläget inget läkemedel i Sverige som har godkänd indikation för behandling av ångestsyndrom hos barn och ungdomar. Selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) har i flera randomiserade kontrollerade studier visat sig vara en effektiv och säker behandling vid separationsångest, social fobi och/eller generaliserat ångestsyndrom hos barn och ungdomar. SSRI-behandling kan rekommenderas om inte KBT gett tillräcklig effekt eller av annan anledning valts bort. Om inte ett första SSRI-läkemedel ger effekt bör man byta till ett annat SSRI-läkemedel. Kunskapen om kombinationsbehandling med läkemedel och KBT är begränsad. Det finns visst forskningsstöd för att kombinationsbehandling är effektivare avseende att få snabb respons och därför bör övervägas redan initialt vid svårare ångesttillstånd. Långtidseffekter av behandling är otillräckligt studerade. All läkemedelsbehandling bör ske under noggrann och strukturerad uppföljning avseende effekt och eventuella biverkningar. Speciell observans bör finnas gällande risk för biverkan i form av aktivering. Studier har inte kunnat påvisa någon signifikant ökad risk för suicidala tankar eller handlingar på gruppnivå men detta bör ändå följas upp noga för varje enskild individ. Alla bakgrundsdokument kan läsas i sin helhet på: www.lv.se/depression-angest. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016 61

BAKGRUNDSDOKUMENTATION SAMMANFATTNINGAR Depression bakgrund och behandling Mats Adler, Lars von Knorring, Lars Oreland Depressioner är vanliga med en punktprevalens på 5 8 %. Under senare år har de diagnostiska kriterierna vidgats och fler lättare depressioner behandlas. Nya undersökningar tyder på att vissa depressioner har en mer gynnsam prognos än vad som tidigare angetts. Många av symtomen vid depression är vanligt förekommande. Problemet är att avgöra när ett sjukligt, behandlingskrävande tillstånd har utvecklats. Avgränsning utifrån ett visst antal uppfyllda symtomkriterier har visat sig vara svårt. Det blir därför viktigt att ta hänsyn till grad av lidande och funktionsförlust. Målet för behandlingen ska alltid vara symtomfrihet och full funktionsförmåga. Det finns dock stöd för att en tredjedel av patienterna inte uppnår detta mål. Personer som behandlats för affektiv sjukdom har kraftigt förkortad livslängd. Förutom en överdödlighet i suicid och annan våldsam död finns en överdödlighet i de flesta somatiska sjukdomar. Förutom antidepressiva läkemedel, framförallt SSRI, har kognitiv beteendeterapi (KBT) idag god vetenskaplig dokumentation. På senare år har internetförmedlad KBT utvecklats men det vetenskapliga stödet för denna är svagare. Även interpersonell psykoterapi (IPT) är idag en evidensbaserad behandlingsform och antalet utbildade terapeuter ökar successivt. Elektrokonvulsiv terapi (ECT) är en väl etablerad behandlingsmetod vid svår depression. Stimuleringstekniken har förbättrats och de kognitiva biverkningarna, framför allt minnesstörningarna, har minimerats. Det finns idag måttligt starkt vetenskapligt stöd för transkraniell magnetstimulering (TMS). Effekten är sämre än för ECT men biverkningarna förefaller mindre uttalade. Det finns ett begränsat vetenskapligt stöd för effekt av fysisk aktivitet. Ljusterapi, ketamin, vagusnervstimulering och djup hjärnstimulering får idag ses som experimentella behandlingsmetoder. Alla bakgrundsdokument kan läsas i sin helhet på: www.lv.se/depression-angest. Behandling av ångestsjukdomar Diana Radu Djurfeldt Ångestsjukdomar är vanliga. Dessa tillstånd debuterar ofta tidigt i livet, tenderar ha ett kroniskt förlopp och är vanligare bland kvinnor. I DSM-5 är grupperingen av ångestsjukdomar ändrad. Tvångssyndrom och relaterade sjukdomar samt traumarelaterade sjukdomar har fått varsin egen diagnoskategori och lämnar därmed gruppen ångestsyndrom. Det finns effektiv behandling för ångestsjukdomar vilket gör dem till en angelägen sjukdomsgrupp att identifiera, diagnostisera och behandla inom både primär- och specialistvård. Somatisk sjukdom eller läkemedelsbiverkan bör uteslutas innan psykiatrisk behandling sker. Syndromspecifika skattningsskalor är ett värdefullt tillskott i utredningsskedet och vid uppföljning, som mått på behandlingsutfall och utveckling över tid. Effektiv behandling finns både i form av kognitiv beteendeterapi (KBT), där exponering för fruktade situationer/ symtom är en viktig beståndsdel av terapin, och i form av läkemedelsbehandling (främst selektiva serotoninåterupptagshämmare, SSRI) samt en kombination av dessa behandlingsalternativ. Effekten av KBT har visat sig kvarstå vid långtidsuppföljningar. Behandlingstiden med läkemedel är oftast lång (minst sex månader efter uppnådd effekt) och det finns viss risk för återfall efter det att behandlingen avslutas. Lugnande medicinering rekommenderas ej vid ångestsjukdomar då de positiva effekterna på kort sikt inte anses kunna motivera riskerna med dessa läkemedel, där beroendeutveckling, negativ kognitiv påverkan och fallrisk är några av de allvarligaste biverkningarna. Därför rekommenderas inte bensodiazepiner, varken i akutskedet eller som långtidsbehandling, utom i undantagsfall. Långtidsbehandling med dessa läkemedel saknar dessutom evidens. Samsjuklighet vid ångestsjukdomar är vanligt och består ofta av sekundära depressioner, andra ångestsyndrom och/ eller substansberoende. Komorbiditet är viktig att diagnostisera och behandla, inte minst kan abstinenssymtom te sig som ångestsjukdomar. Alla bakgrundsdokument kan läsas i sin helhet på: www.lv.se/depression-angest. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001 2016 finns på www.lakemedelsverket.se 62 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016

BAKGRUNDSDOKUMENTATION SAMMANFATTNINGAR ABSTRACTS Behandling av tvångssyndrom Christian Rück Tvångssyndrom är en vanlig, ofta kronisk sjukdom präglad av tvångstankar och tvångshandlingar. Förstahandsbehandling är enligt de flesta riktlinjer kognitiv beteendeterapi där den drabbade får utsätta sig för tvångstanken men utan att utföra den neutraliserande tvångshandlingen. Selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) är förstahandsvalet bland läkemedel då effekten är jämförbar med den för klomipramin men biverkningsprofilen är gynnsammare och toxiciteten lägre. Några säkra skillnader i effekt mellan olika SSRI bedöms inte finnas. Ett adekvat behandlingsförsök bör vara minst sex veckor långt på maximal tolerabel dos eftersom effekten kan dröja. Med dostitreringar innebär det i allmänhet att behandlingen avlutas först efter tre månader utan effekt. Högre doser kan behövas vid tvångssyndrom än vid till exempel depression. Den tilläggsbehandling som har bäst vetenskapligt stöd är tillägg av ett neuroleptikum (till exempel risperidon) i låg dos till pågående SSRI-behandling. Effekten verkar dock vara liten och variera mellan specifika läkemedel; olika metaanalyser har kommit till olika konklusion. Snabb utsättning av behandlingen medför stor risk för symtomrecidiv varför utsättning görs sakta i nedtrappande dosering. Långtidsstudier saknas men konsensusriktlinjer rekommenderar minst ett års behandling vid erhållen effekt. Alla bakgrundsdokument kan läsas i sin helhet på: www.lv.se/depression-angest. Behandling av affektiv sjukdom och ångestsyndrom vid samtidig förekomst av substansbrukssyndrom Åsa Magnusson Det är viktigt att samsjuklighet mellan substansbrukssyndrom och annan psykisk sjukdom som depression och ångestsyndrom diagnostiseras, för att behandlingen ska bli effektiv. Farmakologiskt stöd likaväl som psykologiskt stöd bör ges för båda tillstånden, och behandlingen bör integreras. Att minska substansintaget under- lättar följsamhet till insatt behandling och förbättrar effekten, men ibland kan behandling behöva påbörjas för att individen ska klara av att ta emot vård för sin beroendesjukdom. Några specifika rekommendationer angående läkemedel för behandling av depression och ångest vid samtidig beroendesjukdom går i nuläget inte att ge, varför valet tillsvidare bör grunda sig på de rekommendationer för dessa tillstånd som ges i denna översikt under respektive syndrom, samt även återfinns i Socialstyrelsens riktlinjer. Antidepressiv farmakologisk behandling i sig har ingen eller mycket liten direkt effekt på själva beroendet. Vid substansbrukssyndrom bör istället läkemedel med effekt på beroendet väljas, i kombination med antidepressiva. Alla bakgrundsdokument kan läsas i sin helhet på: www.lv.se/depression-angest. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade www.lakemedelsverket.se INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016 63

BAKGRUNDSDOKUMENTATION SAMMANFATTNINGAR Behandling av depression och ångestsyndrom hos äldre Anne Tham Depression hos äldre är ett allvarligt sjukdomstillstånd som kan leda till minskad livskvalitet och ökad självmordsrisk. Tillståndet kan likna depressionssyndrom hos yngre vuxna men kan också vara svårare att upptäcka på grund av samsjuklighet med somatisk sjukdom eller annan psykiatrisk sjukdom, framför allt ångestsyndromen. Trots att depression är vanligt förekommande är kännedom om behandlingsstrategier för de sköraste patienterna bristfällig. Återfallsrisken för ett nytt depressivt skov kan vara större för äldre än för yngre vuxna. I en antidepressiv behandlingsstrategi måste hänsyn tas till inverkan av andra läkemedel, somatisk samsjuklighet, en ökad känslighet för biverkningar och förändrad läkemedelsmetabolism hos äldre. En för den enskilde patienten lämplig behandlingsform bör eftersträvas. De flesta deprimerade äldre i Sverige behandlas i dag i primärvården och tillgången till en specialiserad äldrepsykiatri är begränsad. Ångestsyndrom är den mest frekventa formen av psykisk ohälsa hos äldre. Vanligt förekommande är generaliserat ångestsyndrom och specifik fobi. Kunskapen om ångestsyndrom hos äldre har ökat de senaste decennierna men det finns kunskapsluckor när det gäller behandlingsstrategier. Liksom vid depressionssyndrom är kännedomen om behandlingsstrategier för de sköraste patienterna mycket bristfällig. Alla bakgrundsdokument kan läsas i sin helhet på: www.lv.se/depression-angest. Behandling av depression och ångestsyndrom under graviditet och amning Marie Bendix, Margareta Blomdahl Graviditet och föräldraskap är några av livets stora utmaningar. För kvinnor med känd affektiv sjukdom och/eller ångestsyndrom är det viktigt att kunna ha en öppen dialog med sin behandlande läkare om graviditetsönskemål och så långt det är möjligt planera för en graviditet då kvinnan är psykiskt stabil. Rådgivning avseende livsstilsfaktorer såsom rökning, alkohol, kost och motion är av stor vikt. Ångest- och depressionssjukdomar tillhör de vanligaste komplikationerna under graviditet och postpartumperiod och kan ha allvarliga konsekvenser för mor, barn och hela familjen. Såväl diagnostik som symtomskattning kan försvåras då förekomsten av vissa symtom, till exempel sömnstörningar, energiförlust/trötthet, viktförändring och aptitstörningar, är vanligt förekommande i den perinatala perioden. Behandlingsrekommendationer för affektiv sjukdom och/eller ångest- syndrom behöver anpassas för kvinnor som är gravida eller ammar. Behandling bör grundas på individuell risk/nyttoanalys, där risk med behandling behöver vägas mot risk med obehandlad sjukdom för mor, foster och barn (1). Generellt sett kan man säga att ju svårare sjukdomstillstånd, desto större indikation för läkemedelsbehandling. Risker/biverkningar kan lättare tolereras om behandlingseffekten är god. Vid lättare sjukdomstillstånd är vinsten med läkemedelsbehandling däremot ofta liten och indikation för behandling alltså lägre relativt sett eller kanske saknas helt. Då graviditet vanligen är ett exklusionskriterium för kontrollerade behandlingsstudier är evidensen bristfällig. Även om de mest använda läkemedlen, främst SSRI, anses vara säkra under graviditet finns det en oro för farmakologisk behandling både hos patienter och inom professionen. Psykoterapier är effektiva för lindriga och måttliga depressioner samt ångestsyndrom, men kvinnor med måttliga till svåra perinatala psykiska sjukdomar kan inte undanhållas farmakologisk behandling (2). Alla bakgrundsdokument kan läsas i sin helhet på: www.lv.se/depression-angest. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001 2016 finns på www.lakemedelsverket.se 64 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016

BAKGRUNDSDOKUMENTATION SAMMANFATTNINGAR ABSTRACTS Behandling av depression och ångest vid somatisk samsjuklighet Lars Wahlström Depression och ångest är mycket vanligt förekommande vid somatisk sjukdom, särskilt långvarig sådan, men samsjukligheten blir ofta inte uppmärksammad vare sig i primärvård eller somatisk sjukhusvård. Bristande behandling av depression och ångest leder till onödigt lidande och försämrad prognos för den somatiska sjukdomen, liksom till ökad och inadekvat somatisk sjukvård. Omvänt är somatisk sjukdom betydligt vanligare vid långvariga psykiatriska sjukdomstillstånd och förknippad med en påtaglig överdödlighet. Den psykiatriska diagnostiken vid samtidig somatisk sjukdom kräver medvetenhet om normala krisreaktioner, och måste dessutom modifieras eftersom symtom också kan ha sitt ursprung i den somatiska sjukdomen. Även om kunskapsunderlaget är ofullständigt finns evidens för att behandling med såväl läkemedel som psykoterapi har effekt på depression och ångest vid samtidig somatisk sjukdom, och i en del fall även på den samtidiga somatiska sjukdomen. Vid psykofarmakologisk behandling måste särskilda överväganden göras med hänsyn till den somatiska sjukdomens fysiologi och nedsatt organfunktion, till läkemedlens biverkningsprofil, till interaktion med somatiska läkemedel och den eventuella nödvändigheten av alternativa administrationsvägar. Hos äldre individer blir ovanstående överväganden särskilt aktuella, se bakgrundsdokument Behandling av depression och ångestsyndrom hos äldre. Alla bakgrundsdokument kan läsas i sin helhet på: www.lv.se/depression-angest. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade www.lakemedelsverket.se INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016 65

LÄKEMEDELSMONOGRAFIER HUMANA Humanläkemedel En läkemedelsmonografi är Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt en övergripande värdering av läkemedlets plats i terapin. Till skillnad från produktresuméer och bipacksedlar, som måste finnas för varje godkänt läkemedel, skrivs inte monografier för alla läkemedel, men för de flesta nya substanser eller nya indikationer. Monografierna finns även att läsa på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se. Namn Oktenidindihydroklorid/Fenoxietanol på läkemedel FGK ATC-kod: (oktenidindihydroklorid/fenoxietanol) xxxxxxx Läkemedelsform, styrka: xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx Innehavare ATC-kod: D08AJ57 av godkännande för försäljning: xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx Datum Läkemedelsform, för godkännande: styrka: Kutan 9 september spray, lösning, 2014 1 mg/ml plus 20 mg/ml Godkännandeprocedur: Innehavare av godkännande xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx för försäljning: FGK Representative Service GmbH Datum för godkännande: 18 februari 2016 Godkännandeprocedur: Decentral procedur Marknadsförs ej vid publiceringstillfället. Indikation, dosering Oktenidindihydroklorid/Fenoxietanol FGK är avsett för upprepad kortvarig antiseptisk behandling av slemhinnor och närliggande vävnader före diagnostiska ingrepp i anogenitalområdet, inklusive vagina, vulva och glans penis samt före kateterisering av blåsan. Oktenidindihydroklorid/Fenoxietanol FGK är också avsett för antiseptisk behandling av små ytliga sår och huddesinfektion före icke-kirurgiska ingrepp. Oktenidindihydroklorid/Fenoxietanol FGK ska appliceras på det område som ska behandlas tills området är helt fuktat. Det tar sedan ett par minuter innan läkemedlet har effekt, och därför måste man avvakta med till exempel applicering av sårförband under denna tidsperiod. Hittills finns bara erfarenhet av kontinuerlig användning av produkten under maximalt 14 dagar. Oktenidindihydroklorid/ Fenoxietanol FGK ska därför bara användas under en begränsad behandlingsperiod. Doseringen av Oktenidindihydroklorid/Fenoxietanol FGK är densamma till barn och vuxna. För mer information, se produktresumén på Läkemedelsverkets webbplats: www.lakemedelsverket.se/lmf/. Verkningsmekanism (och farmakodynamik) Oktenidindihydroklorid är en katjonaktiv förening med ytaktiva egenskaper. Substansen påverkar cellväggen och membrankomponenter i den mikrobiella cellen vilket leder till destruktion av cellfunktionen. Fenoxietanols antimikrobiella verkningsmekanism är baserad på en ökad permeabilitet för kaliumjoner hos cellmembranet. Oktenidindihydroklorid/Fenoxietanol FGK uppvisar in vitro-effekt mot: Grampositiva och Gramnegativa bakterier Jästsvampar och andra svampar För mer utförlig beskrivning av mikrobiocida effekter av produkten hänvisas till Produktresumén, sektion 5.1 Farmakodynamiska egenskaper. Läkemedelsverkets värdering Oktenidindihydroklorid/Fenoxietanol FGK är ett alternativ till andra antiseptiska produkter inom indikationsområdet. Några fördelar för produkten vad gäller effekt och säkerhet har inte visats. Bakgrund Oktenidindihydroklorid/Fenoxietanol FGK innehåller en antiseptisk substans, oktenidindihydroklorid, samt en antimikrobiell substans, fenoxietanol. Den senare finns sedan tidigare, medan oktenidindihydroklorid är en ny substans i Sverige. Den farmaceutiska sammansättningen av Oktenidindihydroklorid/Fenoxietanol FGK är exakt densamma som i Octenisept, en produkt som varit godkänd i Tyskland sedan 1995. Ansökan om godkännande innehöll inga kliniska studier avseende effekt och säkerhet utan baserades på mer än tio års klinisk användning och publicerade data. Underlag för godkännandet Godkännandet har enbart baserats på publicerade data. 66 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016

LÄKEMEDELSMONOGRAFIER HUMANA Humanläkemedel Zavicefta (ceftazidim/avibaktam) En ATC-kod: läkemedelsmonografi J01DD52 är Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt en övergripande värdering av läkemedlets Läkemedelsform, plats i styrka: terapin. Pulver Till till skillnad koncentrat från till produktresuméer infusionsvätska, lösning, och bipacksedlar, 2 g/0,5 g som måste finnas för varje godkänt läkemedel, Innehavare skrivs av godkännande inte monografier för försäljning: för alla Astra läkemedel, Zeneca AB men för de flesta nya substanser eller nya indikationer. Monografierna Datum för godkännande: finns även 24 att juni läsa 2016 på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se. Godkännandeprocedur: Central procedur Marknadsförs inte vid publiceringstillfället. Indikation, dosering Zavicefta är avsett för behandling av följande infektioner hos vuxna: Komplicerade intraabdominella infektioner Komplicerade urinvägsinfektioner (komplicerad UVI), inklusive pyelonefrit Sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive ventilatorassocierad pneumoni Zavicefta är även avsett för behandling av infektioner orsakade av Gramnegativa aeroba organismer hos vuxna patienter med begränsade behandlingsalternativ. Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibakteriella medel. Det rekommenderas att Zavicefta bör användas vid behandling av infektioner som orsakas av aeroba Gramnegativa organismer hos vuxna patienter med begränsade behandlingsmöjligheter endast efter konsultation med läkare som har tillbörlig erfarenhet av behandling av infektionssjukdomar (se Tabell I). För information om dosering till patienter med nedsatt njurfunktion, se produktresumén. Verksam beståndsdel (och läkemedelsform) Zavicefta innehåller de aktiva substanserna ceftazidimpentahydrat och avibaktamnatrium. Ceftazidimpentahydrat är en tidigare godkänd aktiv substans. Den är kiral och är något löslig i vatten (0,5 %), men lättlöslig (cirka 50 %) i alkaliska och sura lösningar. Den nya aktiva substansen avibaktamnatrium är en kiral substans som är löslig i vatten. Bakgrund Zavicefta är en kombination av ceftazidim, en sedan tidigare godkänd cefalosporin, och avibaktam, en ny betalaktamashämmare med det hittills bredaste spektrumet jämfört med andra godkända betalaktamashämmare. Zavicefta har utvecklats för behandling av komplicerade intraabdominella infektioner, komplicerade urinvägsinfektioner inklusive pyelonefrit, sjukhusförvärvad pneumoni inklusive ventilatorassocierad pneumoni samt för behandling av infektioner orsakade av Gramnegativa aeroba organismer hos vuxna patienter med begränsade behandlingsalternativ. Det är första gången ett nytt antibiotikum får en patogenspecifik indikation, oberoende av vilket organ eller organsystem som är drabbat, vilket är en möjlighet enligt riktlinjer från 2013 för antibiotikum som anses fylla ett särskilt behov, till exempel vid utbredd resistens. Studier för behandling av barn pågår. Läkemedelsformen är pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning och innehåller motsvarande 2 g ceftazidim och 500 mg avibaktam. Verkningsmekanism (och farmakodynamik) Ceftazidim har baktericid verkan genom att binda till penicillinbindande proteiner (PBP), vilket leder till hämning av cellväggssyntesen och bakteriell celldöd. Avibaktam verkar genom att hämma vissa betalaktamaser som annars inhiberar effekten av ceftazidim genom hydrolys. Avibaktam hämmar Ambler klass A- och klass C-betalaktamaser och en del klass D-enzymer, inklusive betalaktamas med utvidgat spektrum (ESBL), KPC- och OXA 48karbapenemaser, och AmpC-enzymer. Avibaktam inhiberar inte klass B-enzymer (metallobetalaktamaser) och kan inte inhibera flertalet klass D-enzymer. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016 67

LÄKEMEDELSMONOGRAFIER HUMANA Tabell I. Rekommenderad intravenös dos för patienter med en beräknad CrCl ml/min 1. Typ av infektion Dos av ceftazidim/ avibaktam Frekvens Infusionstid Behandlingstid Komplicerade intraabdominella 2 g/0,5 g Var 8:e timme 2 timmar 5 14 dagar infektioner 2,3 Komplicerad UVI, inklusive pyelonefrit 3 2 g/0,5 g Var 8:e timme 2 timmar 5 10 dagar 4 Sjukhusförvärvad pneumoni, inklusive 2 g/0,5 g Var 8:e timme 2 timmar 7 14 dagar ventilatorassocierad pneumoni 3 Infektioner orsakade av Gramnegativa aeroba organismer hos patienter med begränsade behandlingsalternativ 2,3 2 g/0,5 g Var 8:e timme 2 timmar Med hänsyn tagen till infektionens svårighetsgrad, patogener och patientens kliniska och bakteriologiska utveckling 5 1 CrCl beräknas med Cockcroft-Gaults formel. 2 Används i kombination med metronidazol när anaeroba patogener bidrar eller misstänks bidra till den infektiösa processen. 3 Ska användas i kombination med ett antibakteriellt medel mot Grampositiva patogener när dessa är kända för att eller misstänks bidra till den infektiösa processen. 4 Den sammanlagda behandlingstiden som anges kan inkludera intravenöst Zavicefta följt av lämplig oral behandling. 5 Erfarenheten av användning av Zavicefta i mer än 14 dagar är mycket begränsad. Bakteriella resistensmekanismer som potentiellt kan påverka ceftazidim/avibaktam inkluderar förändrade PBP, minskad membranpermeabilitet för någon av komponenterna, aktiv efflux av endera komponenten och betalaktamasenzymer som inte hämmas av avibaktam och som kan hydrolysera ceftazidim. Ceftazidims antimikrobiella aktivitet har visat sig bäst korrelera med den procentuella tiden som koncentrationen av fritt läkemedel överstiger den minsta hämmande koncentrationen för ceftazidim/avibaktam över dosintervallet (% f T > MIC). För avibaktam är korrelationen bäst med den procentuella tiden som koncentrationen av fritt läkemedel överstiger en tröskelkoncentration över dosintervallet (% f T > C T ). Effekt har visats i kliniska studier för behandling av komplicerade intraabdominella infektioner och komplicerade urinvägsinfektioner mot följande patogener som var känsliga för ceftazidim/avibaktam in vitro: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii och Pseudomonas aeruginosa. In vitro-data talar för att följande patogener är känsliga för ceftazidim/avibaktam vid avsaknad av förvärvade resistensmekanismer: Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri och Serratia marcescens. In vitro-data talar för att ceftazidim/avibaktam saknar eller har otillräcklig effekt mot följande patogener: Staphylococcus aureus (meticillinkänsliga och meticillinresistenta), anaeroba bakterier, Enterococcus spp., Stenotrophomonas maltophilia och Acinetobacter spp. Farmakokinetik Koncentrationen av ceftazidim och avibaktam i lungans epithelial lining fluid (ELF) når cirka 30 % av koncentrationen i plasma. Bindningen av ceftazidim och avibaktam till plasmaproteiner är låg. Ceftazidim och avibaktam elimineras genom renal utsöndring. Ceftazidim utsöndras via glomerulär filtration och avibaktam genom en kombination av glomerulär filtration och aktiv tubulär sekretion medierat av transportproteiner. Den terminala halveringstiden för ceftazidim och avibaktam är cirka 2 timmar. Eftersom utsöndring sker via njurarna måste dosen justeras vid nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 50 ml/min), se doseringsavsnittet i produktresumén. Substanser som hämmar de renala upptagstransportproteinerna OAT1 eller OAT3, som till exempel probenicid kan öka koncentrationen av avibaktam, varför denna kombination bör undvikas. Kombination med kloramfenikol bör också undvikas på grund av en teoretisk risk för antagonistisk effekt. Effekt Godkännandet av Zavicefta baseras huvudsakligen på fyra pivotala studier, varav två studier för indikationerna komplicerad intraabdominell infektion (RECLAIM och RECLAIM3), en studie för indikationen komplicerad urinvägsinfektion inklusive pyelonefrit (RECAPTURE) och en studie för indikationen intraabdominell infektion och komplicerad urinvägsinfektion inklusive pyelonefrit, där infektionerna var orsakade av Gramnegativa bakterier resistenta mot ceftazidim (REPRISE). Därtill utvärderades farmakokinetiska data från en pågående studie för indikationen sjukhusförvärvad pneumoni inklusive ventilatorassocierad pneumoni (REPROVE). 68 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016

LÄKEMEDELSMONOGRAFIER HUMANA Komplicerad intraabdominell infektion RECLAIM och RECLAIM3 var två randomiserade, dubbelblindade multicenterstudier för jämförelse av ceftazidim/ avibaktam 2 g/0,5 g plus metronidazol 500 mg 3 med meropenem 1 g 3 med behandlingstid 5 14 dagar för behandling av patienter på sjukhus med komplicerad intraabdominell infektion. Totalt randomiserades 1 066 patienter i RECLAIM och 441 patienter i RECLAIM3. RECLAIM var en global studie medan RECLAIM3 genomfördes enbart i Asien/Oceanien. Primärt effektmått i RECLAIM var klinisk utläkning i analysgrupperna MITT (modified intentionto-treat = alla randomiserade patienter som uppfyllde definitionen för komplicerad intraabdominell infektion) och CE (clinically evaluable = kliniskt utvärderbara patienter som, utöver att uppfylla definitionen för komplicerad intraabdominell infektion, därtill erhållit en minsta fördefinierad behandling). Primärt effektmått i RECLAIM3 var klinisk utläkning i analysgrupperna CE (clinically evaluable). Syftet i båda studierna var att visa non-inferiority jämfört med komparatorn baserat på en skillnad på högst 12,5 % med 0,025 % ensidig signifikansnivå. Det var inga betydelsefulla skillnader mellan behandlingsgrupperna avseende demografiska- eller sjukdomskaraktäristika. Medelåldern var cirka 50 år. En övervägande majoritet hade APACHE II-score < 10 och normal njurfunktion eller mild njurfunktionsnedsättning. Kring 40 % hade infektion med ursprung från appendix. Zavicefta i kombination med metronidazol hade jämförbar effekt med meropenem i såväl RECLAIM som RECLAIM3 (Tabell II). Klinisk utläkning i RECLAIMstudien var numeriskt lägre hos patienter med nedsatt njurfunktion, 20/41 (48,8 %) jämfört med 32/43 (74,4 %), vilket skulle kunna vara orsakat av underexponering på grund av snabb förbättring av njurfunktion hos vissa individer. Detta fynd ledde till att den rekommenderade dosen vid nedsatt njurfunktion är högre jämfört med använd dos i RECLAIM- studien. Komplicerad urinvägsinfektion inklusive pyelonefrit RECAPTURE var en randomiserad, dubbelblindad multicenterstudie för jämförelse av ceftazidim/avibaktam 2 g/0,5 g 3 med doripenem 500 mg 3 med behandlingstid 5 10 dagar för behandling av patienter på sjukhus med komplicerad urinvägsinfektion inklusive pyelonefrit. Byte till ciprofloxacin 500 mg 2 peroralt var tillåtet efter minst 5 dagars intravenös behandling. Upp till 14 dagars behandling var tillåtet om patienten hade bakteriemi. Totalt randomiserades 1 033 patienter. Primärt effektmått var mikrobiologisk respons definierat som < 10 3 CFU/ml i analysgruppen mmitt (microbiological intention-to-treat = alla randomiserade patienter som uppfyllde definitionen för komplicerad urinvägsinfektion med minst en patogen). Syftet var att visa non-inferiority jämfört med komparatorn baserat på en skillnad på högst 10 % med 0,025 ensidig signifikansnivå. Patient- och sjukdomskaraktäristika var väl balanserade mellan behandlingsarmarna. Drygt 70 % hade pyelonefrit och knappt 30 % komplicerad UVI utan pyelonefrit. Medelåldern var 52 år. De flesta hade normal njurfunktion eller mild njurfunktionsnedsättning. Zavicefta hade minst jämförbar effekt med doripenem (Tabell III). Tabell II. Klinisk utläkning efter behandling av komplicerad intraabdominell infektion med ceftazidim/avibaktam + metronidazol eller meropenem i RECLAIM och RECLAIM3. Studie Analyspopulation Ceftazidim/avibaktam + metronidazol (%) Meropenem (%) % skillnad (95 % KI) RECLAIM MITT 1 429/520 (82,5) 444/523 (84,9) 2,4 ( 6,9; 2,1) RECLAIM CE 2 376/410 (91,7) 385/416 (92,5) 0,8 ( 4,6; 2,9) RECLAIM3 CE 2 166/177 (93,8) 173/184 (94,0) 0,2 ( 5,5; 5,0) 1 MITT, modified intention-to-treat = alla randomiserade patienter som uppfyllde definitionen för komplicerad intraabdominell infektion. 2 CE, clinically evaluable = kliniskt utvärderbara patienter som utöver att uppfylla definitionen för komplicerad intraabdominell infektion därtill erhållit en minsta fördefinierad behandling. Tabell III. Mikrobiologisk utläkning och kombinerad klinisk och mikrobiologisk utläkning efter behandling av komplicerad urinvägsinfektion inklusive pyelonefrit med ceftazidim/avibaktam eller doripenem. Responsvariabel Ceftazidim/avibaktam (%) Doripenem (%) % skillnad (95 % KI) Mikrobiologisk utläkning 299/393 (76,1) 291/417 (69,8) 6,3 (0,2; 12,4) Kombinerad utläkning 275/393 (70,0) 264/417 (63,3) 6,7 (0,2; 13,1) INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016 69

LÄKEMEDELSMONOGRAFIER HUMANA Tabell IV. Klinisk utläkning efter behandling av komplicerad intraabdominell infektion eller komplicerad urinvägsinfektion med ceftazidim/avibaktam +/- metronidazol eller bästa tillgängliga terapi. Infektionstyp Ceftazidim/avibaktam +/- metronidazol (%) Bästa tillgängliga terapi (%) Intraabdominell infektion 8/10 (80,0) 6/11 (54,5) Urinvägsinfektion 132/144 (91,7) 129/137 (94,2) Intraabdominell infektion och urinvägsinfektion 140/154 (90,9) 135/148 (91,2) Tabell V. Mikrobiologisk utläkning efter behandling av komplicerad intraabdominell infektion eller komplicerad urinvägsinfektion med ceftazidim/avibaktam +/- metronidazol eller bästa tillgängliga terapi. Infektionstyp Ceftazidim/avibaktam +/- metronidazol (%) Bästa tillgängliga terapi (%) Intraabdominell infektion 8/10 (80,0) 6/11 (54,5) Urinvägsinfektion 118/144 (81,9) 88/137 (64,2) Intraabdominell infektion och urinvägsinfektion 126/154 (81,8) 94/148 (63,5) Infektioner orsakade av bakterier med Gramnegativ resistens REPRISE var en randomiserad, öppen multicenterstudie för jämförelse av ceftazidim/avibaktam 2 g/0,5 g 3 (+ metronidazol 500 mg 3 vid intraabdominell infektion) med bästa tillgängliga terapi (best available therapy, BAT) med behandlingstid 5 21 dagar för behandling av patienter på sjukhus med komplicerad intraabdominell infektion eller urinvägsinfektion orsakad av ceftazidimresistenta Gramnegativa bakterier. Totalt randomiserades 333 patienter. Primärt effektmått var att visa klinisk och mikrobiologisk respons, det senare definierat som < 10 4 CFU/ml i analysgruppen mmitt (microbiological intention-to-treat = alla randomiserade patienter som uppfyllde definitionen för komplicerad urinvägsinfektion eller komplicerad intraabdominell infektion med minst en patogen). Studien var inte dimensionerad för statistisk jämförelse. Patient- och sjukdomskaraktäristika var väl balanserade mellan behandlingsarmarna. Majoriteten av patienterna hade komplicerad urinvägsinfektion varav knappt hälften hade pyelonefrit. Medelåldern var 63 år. Av dem som randomiserades till BAT fick nästan samtliga en karbapenem som monoterapi. Klinisk och mikrobiologisk utläkning var numeriskt minst jämförbar mellan Zavicefta (+/ metronidazol) och bästa tillgängliga terapi (Tabell IV och V). Sjukhusförvärvad pneumoni inklusive ventilatorassocierad pneumoni REPROVE är en pågående randomiserad, dubbelblindad multicenterstudie för jämförelse av ceftazidim/avibaktam 2 g/0,5 g 3 med meropenem 1 g 3 med behandlingstid 7 14 dagar för behandling av patienter med sjukhusförvärvad pneumoni inklusive ventilatorassocierad pneumoni. Totalt planeras randomisering av upp till 1 600 patienter. Eftersom inga data om klinisk effekt ännu är tillgängliga, baseras godkännandet av denna indikation på tidigare erfarenheter av ceftazidim i kombination med farmakokinetikdata från REPROVE-studien. Dessa data talar för att adekvat exposition uppnås vid behandling av sjukhusförvärvad pneumoni inklusive ventilatorassocierad pneumoni med den rekommenderade dosen. Behandling av infektioner orsakade av Gramnegativa aeroba organismer hos vuxna patienter med begränsade behandlingsalternativ Godkännande av denna indikation baseras på tidigare erfarenheter av ceftazidim i kombination med mikrobiologiska data, PK/PD-analyser samt kliniska data från studierna på patienter med intraabdominell infektion och urinvägsinfektion. Det saknas erfarenheter av behandling med Zavicefta mot infektioner i andra organ. Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på på www.lakemedelsverket.se 70 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016

LÄKEMEDELSMONOGRAFIER HUMANA Säkerhet I sex kliniska studier i fas 2 och fas 3 behandlades 1 588 vuxna patienter med Zavicefta. I dessa studier var de vanligaste biverkningarna som förekom hos > 5 % av patienterna illamående, diarré och positivt Coombs test. Illamående och diarré hade oftast lätt till måttlig intensitet. Inga tecken till hemolys noterades hos de patienter som hade positivt Coombs test. Allvarliga och i vissa fall livshotande överkänslighetsreaktioner kan förekomma. Infektion orsakad av Clostridium difficile har rapporterats vid behandling med ceftazidim/avibaktam. Djurstudier med avibaktam har visat reproduktionstoxikologiska effekter utan bevis för teratogena effekter. Det är okänt om avibaktam utsöndras i bröstmjölk. Zavicefta ska därför endast användas under graviditet och amning sedan man tagit hänsyn till om den förväntade nyttan uppväger potentiella risker för fostret eller det ammade barnet, se produktresumén. Läkemedelsverkets värdering Zavicefta utgör ett mycket värdefullt tillskott vid specifik resistensproblematik för behandling av vuxna patienter med komplicerad intraabdominell infektion, komplicerad urinvägsinfektion inklusive pyelonefrit, sjukhusförvärvad pneumoni inklusive ventilatorassocierad pneumoni och för behandling av infektioner orsakade av Gramnegativa aeroba organismer hos patienter med begränsade behandlingsalternativ. Det är första gången ett nytt antibiotikum får en patogenspecifik indikation på grund av att det bedömts fylla ett särskilt behov. Detta då Zavicefta har ett antibakteriellt spektrum med aktivitet mot Enterobacteriaceae och P. aeruginosa med produktion av ett betydande antal betalaktamaser inklusive vissa karbapenemaser. Zavicefta bör förbehållas infektioner som misstänks vara orsakade av eller är känt orsakade av patogener där avibaktam förväntas kunna återställa effekten av ceftazidim vid förvärvad resistens orsakad av betalaktamasproduktion. Underlag för godkännandet Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga. Följande kliniska studier var pivotala vid godkännandet: A phase 3, randomised, multicentre, double-blind, double-dummy, parallel group, comparative study to determine the efficacy, safety and tolerability of CAZ-AVI plus metronidazole versus meropenem in the treatment of complicated intra-abdominal infections (ciai) in hospitalized adults (RECLAIM, D4280C00001/5). A Phase III, Randomized, Multicenter, Double-Blind, Double-Dummy, Parallel-Group, Comparative Study to Determine the Efficacy, Safety, and Tolerability of Ceftazidime-Avibactam (CAZ-AVI) Plus Metronidazole Versus Meropenem in the Treatment of Complicated Intra-Abdominal Infections (ciais) in Hospitalized Adults (RECLAIM3, D4280C00018). A Phase III, Randomized, Multicenter, Double-Blind, Double-Dummy, Parallel-Group, Comparative Study to Determine the Efficacy, Safety, and Tolerability of Ceftazidime-Avibactam Versus Doripenem Followed by Appropriate Oral Therapy in the Treatment of Complicated Urinary Tract Infections, Including Acute Pyelonephritis, With a Gram-Negative Pathogen in Hospitalized Adults (RECAP- TURE, D4280C00002/4). An open-label, randomised, multicentre, phase 3 study of CAZ-AVI and best available therapy for the treatment of infections due to ceftazidime-resistant Gram-negative pathogens (REPRISE, D4280C00006). A phase 3, randomised, multicentre, double-blind, double-dummy, parallel group comparative study to determine the efficacy, safety and tolerability of CAZ-AVI versus meropenem in the treatment of nosocomial pneumonia, including ventilator-associated pneumonia in hospitalised adults (REPROVE, D4281C00001). Litteratur En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) www.ema.europa.eu. Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016 71

TLV Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper. Stivarga ingår inte i högkostnadsskyddet för patienter med metastaserande kolorektalcancer Vid behandling av patienter med gastrointestinala stromacellstumörer, GIST, ingår Stivarga (regorafenib) fortsatt i högkostnadsskyddet med begränsningar sedan februari 2016. Skälet till att Stivarga inte subventioneras vid metastaserande kolorektalcancer är att kostnaderna för behandlingen är för höga i relation till hälsovinsterna. Mot bakgrund av Stivargas begränsade effekt bedömer TLV att det pris företaget begär för Stivarga inte är rimligt. Stivarga beviljas därför inte subvention för behandling av patienter med spridd tjockoch ändtarmscancer. Samtliga subkutana TNF-alfa-hämmare ingår i högkostnadsskyddet med generell subvention TLV har omprövat subventionen av subkutana TNF-alfahämmare. Samtliga läkemedel kvarstår i högkostnadsskyddet med generell subvention. Prissänkningar och sidoöverenskommelser gäller från och med den 1 oktober 2016. Tidigare subventionsbegränsning för Simponi vid ulcerös kolit har tagits bort till följd av omprövningen. Det beslutet gäller från den 1 oktober 2016. TLV, landstingen och läkemedelsföretagen har haft överläggningar som resulterat i sänkta priser för Cimzia och Simponi och sidoöverenskommelser om återbäring för Benepali, Cimzia, Enbrel och Humira. Sidoöverenskommelserna innebär att företagen står för en del av läkemedelskostnaderna. Statens beredning för medicinsk och social utvärdering (SBU) utvärderade år 2015 effekt och säkerhet vid behandling med TNFalfa-hämmare. Enligt SBU är det inte visat att det finns signifikanta skillnader i effekt och biverkningar mellan TNF-alfa-hämmare på gruppnivå vid de indikationer som är gemensamma för läkemedlen, som till exempel vid reumatoid artrit. TLV delar SBU:s bedömning och anser att det därmed har funnits omotiverade prisskillnader mellan de subkutana TNF-alfa-hämmarna. De tidigare nationella sidoöverenskommelserna om återbäring mellan landstingen och företagen bakom läkemedlen Enbrel och Benepali löper ut i samband med att de nya sidoöverenskommelserna och prissänkningarna börjar gälla. Zepatier ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Zepatier (elbasvir/grazoprevir) ingår i högkostnadsskyddet med begränsning till de svårast sjuka, det vill säga de som har mycket skadad lever (fibrosstadium F3 och F4). Zepatier är ett läkemedel som är godkänt för behandling av kronisk hepatit C och används vid behandling av genotyp 1 eller 4. Effekten och säkerheten av Zepatier har utvärderats i åtta kliniska studier. Det finns inga direkt jämförande studier mellan Zepatier och något av de övriga tillgängliga behandlingsalternativen mot hepatit C. TLV bedömer att effekten av Zepatier är jämförbar med effekten hos övriga produkter som rekommenderas för behandling av kronisk hepatit C av genotyp 1 och 4. Eftersom Zepatier och de övriga aktuella behandlingsalternativen bedöms ha jämförbar effekt har TLV bedömt att det är tillräckligt att göra en kostnadsjämförelse med jämförelsealternativen inom respektive genotyp. Till det ansökta priset kostar en tolvveckorsbehandling mot hepatit C med Zepatier lika mycket som motsvarande behandling med läkemedlet Viekirax i kombination med Exviera. I genotyp 1 subventioneras Zepatier därför till de svårast sjuka patienterna med fibrosstadium F3 och F4. I genotyp 4 har Viekirax i kombination med ribavirin lägre pris än Zepatier. Zepatier subventioneras därför för de svårast sjuka patienterna med fibrosstadium F3 och F4 endast när behandling med Viekirax och ribavirin inte är lämplig. Zepatier ingår även i högkostnadsskyddet för de patienter som genomgått organtransplantation eller som uppvisar andra svåra sjukdomar till följd av hepatit C-infektion eller är indicerade för IVF-behandling. Beslutet gäller från den 24 september 2016. För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se 72 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016

TLV Epclusa ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Epclusa (sofosbuvir/velpatasvir) ingår i högkostnadsskyddet för de svårast sjuka (fibrosstadier F3 och F4) i genotyp 2 och 3. För de svårast sjuka i genotyp 1 och 4 subventioneras Epclusa när behandling med Viekirax i kombination med Exviera eller Viekirax i kombination med ribavirin inte är lämplig. Epclusa ingår även i högkostnadsskyddet med begränsning för patienter med måttlig fibros (F2) i genotyp 2 och 3 i de fall behandling med Sovaldi i kombination med ribavirin inte är lämplig samt för de patienter som genomgått organtransplantation eller uppvisar andra svåra sjukdomar till följd av hepatit C-infektion eller är indicerade för IVFbehandling. Epclusa är godkänt för behandling av kronisk hepatit C och används vid behandling av genotyp 1 6. Effekten och säkerheten av Epclusa har utvärderats i fyra kliniska studier. I genotyp 2 och 3 har Epclusa visat en bättre effekt än behandlingsalternativet Sovaldi i kombination med ribavirin. TLV bedömer att effekten av Epclusa är jämförbar med effekten hos övriga produkter som rekommenderas för behandling av kronisk hepatit C av genotyp 1 6. Beslutet gäller från den 24 september 2016. Faslodex ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Begränsningen innebär att Faslodex (fulvestrant) subventioneras vid behandling av bröstcancer hos postmenopausala kvinnor med östrogenreceptorpositiv lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer vid återfall under eller efter adjuvant antiöstrogenbehandling eller vid sjukdomsprogression under behandling med antiöstrogen. Aromatashämmare (anastrozol, letrozol) bedöms vara relevanta jämförelsealternativ till Faslodex. TLV anser att det är rimligt att anta att det finns en positiv effektskillnad mellan Faslodex 500 mg och aromatashämmare. TLV bedömer att kostnaden per kvalitetsjusterat levnadsår (QALY) är acceptabel i förhållande till den mycket höga svårighetsgraden för sjukdomen. Beslutet gäller från den 24 september 2016. Taltz ingår i högkostnadsskyddet med begränsning Begränsningen innebär att Taltz (ixekizumab) subventioneras vid behandling av måttlig till svår plackpsoriasis hos vuxna som inte svarat på systemisk behandling såsom ciklosporin, metotrexat eller PUVA (psoralen och ultraviolett A), eller när intolerans eller kontraindikationer föreligger mot sådana behandlingar. TLV har valt att jämföra Taltz mot Cosentyx. I underlaget ingår en kostnadsjämförelse och en indirekt jämförelse av Taltz effekt gentemot Cosentyx. TLV bedömer att Taltz förefaller uppvisa jämförbar effekt med effekten hos Cosentyx och enligt kostnadsjämförelsen har Taltz lägre behandlingskostnad. Utredningen visar att behandling med Taltz är kostnadsbesparande jämfört med behandling med Cosentyx. Cosentyx subventioneras vid indikationen måttlig till svår plackpsoriasis endast hos vuxna som inte svarat på systemisk behandling såsom ciklosporin, metotrexat eller PUVA, eller när intolerans eller kontraindikationer föreligger mot sådana behandlingar. Beslutet gäller från den 24 september 2016. Lonsurf ingår i högkostnadsskyddet Lonsurf (trifluridin/tipiracilhydroklorid) är avsett för behandling av vuxna patienter med metastaserande kolorektalcancer som tidigare har behandlats med, eller inte anses vara lämpliga kandidater för, tillgängliga behandlingar inklusive fluoropyrimidin-, oxaliplatin- och irinotekanbaserad kemoterapi, anti-vegf-medel och anti-egfr-medel. Lonsurf visade i huvudstudien, som ligger till grund för godkännandet, en statistiskt säkerställd bättre effekt jämfört med placebo vad gäller total överlevnad. TLV har valt att jämföra kostnad och effekt av Lonsurf med ingen behandling. Jämfört med ingen behandling beräknas kostnaden per kvalitetsjusterat levnadsår vara hög. Med hänsyn tagen till sjukdomens mycket höga svårighetsgrad kan dock en så hög kostnad anses vara rimlig. Beslutet gäller från den 24 september 2016. Nocdurna frystorkade tabletter 25 µg och 50 µg ingår i högkostnadsskyddet Nocdurna (desmopressin) används vid behandling av nokturi hos vuxna. TLV bedömer att relevant jämförelselaternativ till Nocdurna är Minirin (desmopressin) frystorkad tablett 60 mikrogram. Till skillnad från Minirin som inte rekommenderas för patienter över 65 år, saknar Nocdurna en högre åldersgräns och kan användas av äldre patientgrupper. Priset på Nocdurna är detsamma som för Minirin frystorkade tabletter 60 µg. Beslutet gäller från den 24 september 2016. Jinarc ingår inte i högkostnadsskyddet Jinarc (tolvaptan) används vid behandling av autosomal dominant polycystisk njursjukdom (ADPKD). Jinarc subventioneras inte eftersom osäkerheten avseende effekten av Jinarc är stor och kostnaden för den nytta som läkemedlet tillför ligger över den nivå som normalt accepteras av TLV. Läkemedlets effekt har studerats i den kliniska studien TEMPO 3:4, som pågick under tre år. Resultaten visar att behandling med Jinarc minskar njurvolymen jämfört med ingen behandling. Dock saknas långtidsstudier som visar att effekten av Jinarc kvarstår över tid och att tiden till dialys förskjuts. Det saknas också data som visar effekten hos patienter som befinner sig i senare stadier av sjukdomen samt patienter som är äldre än 50 år. För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016 73

TLV Ikervis ingår i högkostnadsskyddet Ikervis (ciklosporin) används för att behandla svår keratit hos vuxna patienter med kroniskt torra ögon, som inte har förbättrats trots behandling med tårersättningsmedel. Ögondropparna ska användas när behandling med tårersättningsmedel inte är tillräcklig för att förbättra tillståndet. TLV anser att steroider i kombination med tårersättningsmedel är det mest relevanta jämförelsealternativet till Ikervis. Steroidbehandling är dock inte lämplig under längre tid på grund av dess biverkningsprofil. Även om det föreligger osäkerheter kring både läkemedlets effekt och kostnad är dessa inte större än att TLV bedömer att de i detta fall kan accepteras. Beslutet gäller från den 13 september 2016. ingår sedan tidigare i högkostnadsskyddet och bedöms vara relevant jämförelsealternativ till Enstilar. I kliniska studier har Enstilar visats ha en bättre effekt än Daivobet salva. TLV bedömer att behandling med Enstilar visats ha bättre effekt än Daivobet salva och ger lägre behandlingskostnad jämfört med generiskt utbytbart kalcipotriol/betametason salva. Beslutet gäller från den 24 september 2016. Utträden ur läkemedelsförmånerna På TLV:s webbplats publiceras omkring den 10:e varje månad samtliga läkemedel och förbrukningsartiklar som utgår ur förmånerna på företagens begäran: www.tlv.se/beslut/beslut-lakemedel/begarda-uttraden- ur-lakemedelsformanerna/ Enstilar kutant skum ingår i högkostnadsskyddet Enstilar kutant skum (kalcipotriol och betametason) vid behandling av psoriasis vulgaris hos vuxna patienter. Läkemedlet innehåller en kombination av kalcipotriol och betametason. Daivobet salva (kalcipotriol och betametason) Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS Du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från TLV. Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl. I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera på nyheter via RSS. Det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill. Du kan också följa TLV på Twitter, @TLV_nyheter. För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se 74 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016

BIVERKNINGSBLANKETTER INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016 75

BIVERKNINGSBLANKETTER 76 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016

BIVERKNINGSBLANKETTER INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016 77

INFORMATIONSBLAD OM PATIENTSÄKERHET FÖR MEDICINTEKNISKA PRODUKTER 78 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2016