Farmakologisk behandling

JUVENIL IDIOPATISK ARTRIT Farmakologisk behandling Utarbetat av Arbetsgruppen för barnreumatologi, Svenska Barnläkarföreningen Lillemor Berntson (koordinator), Anders Fasth, Stefan Hagelberg, Stefan Berg, Bengt Månsson, Bo Magnusson 2012-01-18 Revideras senast december 2012

Farmakologisk behandling av barn med juvenil idiopatisk artrit (JIA) Grunden för den farmakologiska behandlingen av de reumatiska ledsjukdomarna är tidigt insatt aktiv behandling med målsättningen att förhindra leddestruktion och funktionsinskränkning. En av svårigheterna med detta synsätt är att helst redan vid diagnostillfället identifiera de patienter som kräver intensiv farmakoterapi och skilja dessa patienter från dem som har en god prognos även utan modern behandling med t.ex. biologiska läkemedel. De grupper man internationellt är enig om att behandla intensivt redan från början är polyartrit med hög sjukdomsaktivitet och systemisk JIA Vi saknar emellertid vetenskapligt stöd för att vi ändrar långtidsprognosen beträffande funktionsnedsättning med tidigt insatt aktiv behandling. Däremot vet vi att i det medellånga perspektivet - 5-10 år - minskar funktionsnedsättningen och livskvaliteten förbättras. Man måste vara medveten om att den mer aggressiva farmakoterapin kan innebära en risk för allvarliga biverkningar både i det korta och långa perspektivet. Detta ställer ökade krav på övervakning och långtidsuppföljning. Jämför med barnonkologernas erfarenhet med strukturerade behandlingsprotokoll och gemensamma långtidsuppföljningar. Omhändertagandet av de barn som inte behöver den mest aggressiva generella farmakoterapin måste ändå präglas av samma synsätt med aktiva insatser från teamet i form av t.ex. lokala steroidinjektioner och fysioterapi. Smärtbehandling är viktig. Många gånger ger den antiinflammatoriska behandlingen tillräcklig smärtlindring. Ibland är det nödvändigt att lägga till analgetika och/eller fysikalisk behandling som värme/kyla eller TNS. Följande arbete riktar sig i huvudsak till barnläkare som jobbar med barnreumatologi och bygger på den vetenskap vi har att tillgå idag men också den erfarenhet som finns inom Arbetsgruppen för barnreumatologi. I april i år presenterades ACRs rekommendationer för behandling av JIA (1). För varje undergrupp enligt ILAR.kriterierna presenterar man fynd hos patienten som kan tyda på en sämre prognos och därmed kan motivera en mer aggressiv behandling. Artikeln rekommenderas, men det bör beaktas att terapirekommendationerna avspeglar förhållandena år 2009. 1. Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAID) NSAIDs är basterapi för behandling av stelhet och smärta hos barn med JIA. Dessa hämmar cyclooxygenas som är viktigt för prostaglandinbiosyntesen. En antiinflammatorisk effekt uppnås om höga doser ges. Effekt och biverkan är ofta individuell. Viktigt att komma ihåg är att de gastrointestinala biverkningarna även hos små barn kan orsakas av en Helicobacter- infektion. NSAIDs bör inte användas annat än när barnen har ont eller är morgonstela då man i studier på vuxna har påvisat en ökad risk för kardiovaskulära biverkningar. Detta gäller således inte bara undergruppen coxiber (s.k selektiva COX-2 hämmarna). De flesta NSAID preparat är inte registrerade för användning till barn. Ingen av coxiberna är registrerad för användning till barn. Möjligheten av allvarliga biverkningar och omdiskuterad selektivitet när det gäller biverkningsprofilen gör att dessa senare inte rekommenderas till barn. Tabell 1. Exempel på några NSAID och dosering Preparat Dos (mg/kg/dygn) Indikation för barn Vanliga biverkningar Naproxen 10 15- (20) > 5 år Gastrointestinala t.ex. Ibuprofen 20 30- (40) Mixtur > 6 mån (>7 kg) Tablett > 6 år (> 20 kg) Diclofenac 2-3 > 6 år Piroxikam 0,33 Ingen Nabumeton 30 Saknas illamående aptitlöshet, gastrit. Allergiska symptom. CNS-biverkningar såsom huvudvärk, dåsighet. Leverpåverkan. Viss trombocytpåverkan. Pseudoporfyri ssk vanligt för naproxen 2

Alla NSAID kan korsreagera med salicylika och de skall därför inte ges till patienter som är allergiska mot salicylika eller ett annat NSAID. Alla NSAID påverkar det befruktade äggets implantation i uterusslemhinnan och kan bidra till infertilitet och tidiga aborter. Detta är visserligen inte ett problem för vår åldersgrupp, men är viktig information till tonårsflickorna inför framtiden. Då både effekt och biverkningar är individuella kan det löna sig att pröva olika preparat. Halveringstiden varierar mellan preparaten, för ibuprofen är den kort, men det finns retardberedningar (endast till större barn). Biverkningsprofilen för samtliga NSAIDs är likartad. Vanligast är gastrointestinala symptom med illamående, epigastriska smärtor, men ulcerationer och allvarliga blödningar kan också ses. EMEA och Läkemedelsverket varnar för att piroxikam särskilt frekvent ger allvarliga gastrointestinala biverkningar och hudreaktioner samt att piroxikam aldrig skall vara förstahandsval och behandlingstiden skall vara så kort som möjlig. Symptom från CNS är också vanliga så som huvudvärk och dåsighet. En ovanlig biverkan är njurtoxicitet med papillnekros och interstitiell nefrit. Den karakteriseras av hematuri och leukocyturi. I enstaka fall har nefrotiskt syndrom uppträtt. Före insättande av NSAID bör därför urinstatus kontrolleras och urinstatus bör ingå i kontrollerna. Pseudoporfyri är också viktigt att tänka på och bör inte förväxlas med eksem. Hudförändringarna är lätt missfärgade, huden är skör och när förändringarna läker bildas ofta atrofiska ärr. Både EMA och Läkemedelsverket påpekar att NSAID skall användas i lägsta effektiva dos, att behovet av NSAID skall omprövas regelbundet och att individuell bedömning skall ske. Det finns idag ingen anledning att välja salicylika då risk för Reyes syndrom (hepatotoxisk encefalopati) finns. Salicylsyra ger också i en hög frekvens gastrointestinala biverkningar. Ibuprofen finns som mixtur och kan därför lätt doseras till mindre barn. Ibuprofen och piroxikam finns som bruspulver. För tonåringarna kan slow-release beredningar som bara behöver tas en eller två gånger om dagen vara ett alternativ. Naproxen i oral lösning kan licensförskrivas. För att skydda magsäcksslemhinnan vid gastrointestinala biverkningar kan försöksvis protonpumpshämmare, misoprostol, sukralfat eller histamin-2-receptorantagonister ges. Idag används nästan bara protonpumpshämmare. Inget av dessa läkemedel är registrerade för användning på barn. 3

2. Långverkande antireumatiska mediciner (LARM) Vetenskapligt dokumenterad effekt finns enbart för metotrexat. Något vetenskapligt underlag för övriga preparats effekt finns inte. Dessa preparat har en långsamt insättande effekt. Tabell 2. LARM Preparat Dos Vanliga biverkningar Metotrexat 10-15 mg/m 2 kroppsyta/vecka (Ruperto 2004, (2)) Illamående, leverpåverkan, benmärgshämning. Lungfibros har beskrivits hos vuxna men är mycket ovanligt hos barn. Sulfasalazin 30 - (60) mg/kg/dygn Allergi, gastrointestinala symptom, benmärgspåverkan, reversibel oligospermi mm. Metotrexat Indikation Metotrexat är det viktigaste läkemedlet vid reumatiska sjukdomar hos barn. Det är hörnstenen i behandlingen av JIA när NSAID och lokala steroider ger otillräcklig effekt. Effekt Effekten av metotrexat finns beskriven i randomiserade studier men definitionen på effekt och remission varierar mellan de olika undersökningarna, vilket gör jämförelser mellan studierna svåra (3). Metotrexat är också indicerat vid uveit med eller utan ledsjukdom när den lokala behandlingen är otillräcklig eller ger oacceptabla biverkningar. Drygt hälften av barnen förbättras men det finns inget sätt att avgöra vilka som kommer att vara hjälpta av metotrexat. En allmän uppfattning är att barn med systemisk JIA svarar sämre än barn med andra former av JIA. Vetenskapligt entydiga bevis för detta saknas dock och vissa har hävdat att metotrexat har utmärkt effekt vid systemisk JIA. Även om effekten är omdiskuterad är det viktigt är att ha i minnet möjligheten av en steroidsparande effekt. Tabell 3. Indikationer för metotrexat Polyartikulär JIA, i de flesta fall Oligoartikulär JIA där upprepade steroidinjektioner inte har tillräcklig effekt Systemisk JIA, inte mot systemiska symtom men när artriter börjar komma Uveit som kräver mer än lokal behandling 4

Dosering Dosering: 10-15 mg/m 2 /vecka per os eller subkutant. Behandlingen inleds med 10 mg/m 2 /vecka, därefter anpassning till optimal dos. Studier har visat att det är tveksamt om doser över 15 mg/m 2 /vecka har ytterligare effekt (2). Om effekten är otillräcklig med 15 mg/m 2 /vecka peroralt, prövas subkutan behandling. Vid byte mellan p.o./ s.c. tillförsel används samma dos. I FASS finns metotrexat för subkutan såväl som peroral tillförsel. En stor erfarenhet finns av subkutan behandling av barn och flera centra föredrar subkutan tillförsel primärt pga varierande resorption av peroral behandling. Subkutan tillförsel är ett bra alternativ vid svårigheter att ta tabletterna. Ca 70 % av de patienter som inte har svarat på metotrexat peroralt svarar på subkutan behandling. Mixtur som ex-tempore beredning är ett alternativ men är sällan aktuellt då tabletterna kan krossas. Biotillgängligheten av peroralt givet metotrexat är större om intaget sker på fastande mage. Möjligen kan en uppdelning av veckodosen på 2 doser med 12 timmars intervall öka resorptionen och minska biverkningarna. Effekt ses efter 6-12 veckor. Tillägg av folsyra för att framför allt minska leverbiverkningarna rekommenderas i dosering 0.4 mg-1 mg dagligen alternativt en dos om 2,5-5 mg tidigast 24 timmar efter metotrexat. Det finns inga belägg för att metotrexateffekten minskas av denna dos folsyra. Vid stegring av levertransferaser rekommenderas att en veckodos metotrexat utsätts och efter ytterligare en vecka kontrolleras transferaserna. Om normalisering av levervärdena har skett återinsätts metotrexat, möjligen i reducerad dos om upprepade stegringar. Metotrexat finns nu i förfylld spruta med olika koncentrationer. Biverkningar Generellt sett är biverkningarna få och milda (4). Vanligaste biverkan är gastrointestinala besvär som illamående och kräkningar behandlingsdagen och ibland dagen efteråt. Sår i munslemhinnan, ibland smärtsamma, är ovanliga. Leverbiverkan med förhöjda transferaser kan minskas genom att samtidigt ge en låg dos folsyra. Andra sätt att minska biverkningarna är att ge metotrexat till natten vid sänggåendet och att hålla uppe med NSAIDdosen samma kväll. Ibland är det nödvändigt att ge antiemetica. Att byta administrationssätt till subkutana injektioner kan någon gång lindra illamående och kräkningar. Att barnen och särskilt tonåringarna ofta upplever trötthet och känslomässig påverkan med minskad initiativförmåga dagen efter veckodosen metotrexat är viktigt att känna till. Tillfälliga stegringar i levertransferaser ses någon gång hos de flesta patienter som behandlas med metotrexat och levertransferaser skall kontrolleras ungefär varannan vecka initialt. Det är viktigt att kontrollera levertransferaser innan behandlingen påbörjas då förhöjda värden av andra orsaker ibland kan ses hos patienter med JIA. Vid förhöjda levertransferaser minskas dosen eller utsätts preparatet temporärt. Ibland räcker det att sätta ut NSAID för att få normalisering. Tillfälliga levertransferasstegringar hos tonåringar kan vara relaterat till alkoholintag. Allvarlig leverfibros har aldrig rapporterats trots att det finns barn som tagit metotrexat i mer än 10 år. Det måste dock betonas att bara resultat från drygt 50 leverbiopsier finns rapporterat i litteraturen och att ingen systematisk genomgång finns av barn som stått på doser högre än 15 mg/m 2. Andra biverkningar som finns rapporterade hos vuxna som hematologiska, infektiösa och pulmonella är mycket sällsynta hos barn. Metotrexat är teratogent och det är viktigt att tonåringar som står på metotrexat får information om detta. Samtidigt talar tillgängliga data emot att metotrexat har några långtidseffekter på gonadfunktion och fertilitet. Om graviditet planeras bör metotrexat sättas ut i minst 6 månader innan. OBS! Gäller även pojkar. Supplementering med folsyra rekommenderas under den här tiden och även under hela graviditeten. Det finns inget vetenskapligt stöd för att metotrexat behöver sättas ut i samband med operationer men så länge vi inte vet föreslår vi försiktighet (se nedan). Barn som får vattkoppor under pågående metotrexatbehandling riskerar att få en aggressiv sjukdomsbild. Läs mer om detta i dokumentet om vaccinationsrekommendationer. Ett bra alternativ, om barnets sjukdom tillåter det, är att avvakta med metotrexat och steroider i ett par veckor för att hinna vaccinera de som saknar immunitet. Det räcker att ge den första dosen av vaccinet innan metotrexatbehandlingen påbörjas. Den andra dosen kan ges under pågående behandling med metorexat. Uppföljning Se tabell 4. 5

Sammanfattning och Arbetsgruppens rekommendationer. Metotrexat är förstahandsmedel vid utebliven eller otillräcklig effekt av NSAID och lokala kortisoninjektioner. Medlet har en mycket gynnsam säkerhetsprofil och särskilt hos barn få biverkningar i det dosintervall som används vid reumatiska sjukdomar. Var frikostig med övergång från peroral till subkutan tillförsel för säkrare effekt. Tänk på följande: metotrexat vid reumatisk sjukdom är ett antiinflammatoriskt medel och inte ett cytostatikum före insättande tänk igenom om patienten har andra mediciner eller sjukdomar med möjlig leverpåverkan fråga aktivt om barnet haft vattkoppor och kontrollera immunitet före insättandet av metotrexat. Hos barn som saknar immunitet mot vattkoppor, ta ställning till fortsatt handläggning (se varicellaeavsnittet i dokumentet om vaccinationsrekommendationer) informera om biverkningar (illamående, trötthet och engergiförlust dagen efter, risk för leverpåverkan etc) informera om att kombinationen alkohol och metotrexat ökar risken för leverskada förvarna om att vid mononukleos och vattkoppor skall metotrexat utsättas och kontakt med läkare tas informera om att metotrexat bör sättas ut i samband med större operationer (1-2 veckodoser) till tonåringarna: informera om risken för fosterskada gå igenom uppföljningsschema för att fånga eventuella biverkningar Utsättande av metotrexat: Utsättningsförsök kan göras tidigast efter 6 månaders symptomfrihet. Det finns inga vetenskapliga studier som vägleder i vilken takt utsättandet av metotrexat skall ske (5,6). Med ett snabbt utsättande finns fördelen att man bättre kan se om patienten verkligen behöver medicinen. Välkänt är risken för ett nytt skov tidigt efter utsättandet. I en undersökning fick drygt 50 % av patienterna en försämring under första året efter utsättandet. Barn yngre än 4,5 år hade en större risk för försämring, medan andra faktorer som remissionslängd och på vilket sätt metotrexat utsattes (plötsligt eller gradvis) hade ingen betydelse. Samtidigt är det viktigt att veta att 80 % av barnen på nytt förbättrades när metotrexat återinsattes. Sulfasalazin Indikation Verkningsmekanismen är oklar, men man vet att sulfasalazin minskar den aneroba floran i tarmen vilket möjligen kan ha betydelse samt att läkemedlet är immunmodulerande genom att interferera med prostaglandiner och leukotriener. Effekt Vetenskapliga studier som visar effekt vid JIA saknas. Också inom vuxenreumatolgin är goda studier sparsamma, men effekt har visats vid Reiter s syndrom - reaktiva artriter, möjligen också vid psoriasisartrit och en subgrupp av ankyloserande spondylit med huvudsakligen perifer artrit. Kliniskt har sulfasalazin inom barnreumatologin prövats fr.a. vid HLA-B27-positiva artriter. Effekt kan förväntas inom 2-3 månader. Biverkan Symtom från mag/tarmkanalen med illamående och magsmärtor samt hudsymptom med klåda och utslag hör till de vanligaste biverkningarna. Den allvarligaste biverkan är aplastisk anemi och agranulocytos som kan komma redan tidigt i behandlingen. Blodbiverkningarna är som regel reversibla vid utsättande av sulfasalazin. Ca 2/3 av biverkningarna kommer inom de första 3 månaderna. Uppföljning För kontroller se schema. 6

Ciclosporin/tacrolimus Indikation, effekt, biverkan Det finns ingen kontrollerad studie av ciclosporinbehandling vid JIA. I andra studier har man kunnat påvisa en antiinflammatorisk effekt men den är inte markant. Den viktigaste indikationen för ciclosporin är behandling av makrofagaktiverande syndrom (MAS). Ciclosporin har tidigare använts för behandling av svårbehandlad uveit men har idag ersatts av TNF-hämmare. Den viktigaste biverkan av ciclosporin är njurpåverkan. Ett alternativ kan vara tacrolimus, särskilt till tonåringar som ibland vägrar ciclosporin pga den ökade behåringen och gingivahyperplasi. Biverkningsprofilen är i övrigt väsentligen lika mellan ciclosporin och tacrolimus. Tabell 4. Kontrollschema för vanliga LARM Preparat Hur ofta? Av vad? Att tänka på Metotrexat Sulfasalazin Varannan vecka under upptrappning, varje månad i några månader, sedan var 3:e månad. Varannan vecka i två månader, varje månad i några månader, sedan var 3:e månad Hb, TPK, LPK, ALAT, kreatinin Hb, TPK, LPK, neutrofila, ASAT, ALAT, kreatinin Max 2 ggr övre normalvärdet av ALAT Urinsticka bör kontrolleras vid återbesök. 7

3. Kortikosteroider Generell behandling Indikationer, dosering, biverkan Prednisolon svår systemisk JIA 2 mg/kg/dag (60 mg/m 2 ) under 2-3 veckor. Dosen reduceras därefter mycket sakta under 6 månader. högaktiv kronisk uveit (1-) 2 mg/kg initialt, senare helst varannan dag i 2-3 veckor. Överväg tidigt kombinationsbehandling med metotrexat. Vanligen insätts perorala steroider av ögonläkare. Eftersom de flesta ögonläkare inte är barnoftalmologer har de inte alltid insikt i de speciella biverkningar som drabbar barnen, ssk de psykiska och påverkan på längdtillväxt, varför det är viktigt att samråd sker så att barnet och familjen får adekvat information. Likaså är det viktigt att samråd sker för att kunna lägga till steroidsparande terapi (metotrexat och TNF-blockad med antikroppar) om den perorala steroidbehandlingen ser ut att bli långvarig. svåra polyartriter 0,5-1 mg/kg under 10-14 dagar, snabb dosminskning till minsta effektiva dos (ca 2,5 5 mg var/varannan dag). överbryggande 0,5-1 mg/kg, snabb dosminskning och utsättande vid tidpunkten för förväntad effekt av metotrexat. Metylprednisolon Pulsterapi 30 mg/kg (max totaldos 1 gram). Ges som i.v. infusion (under minst 10 min) dagligen i 2-3 dagar. Stigande eller fallande blodtryck finns beskrivet. För övriga biverkningar se FASS. Kan vara aktuellt vid aggressiv, systemisk JIA. Vid inledning av steroidterapin ges vanligen daglig behandling fördelat på 1-2 doser. När patientens tillstånd gör det möjligt och dosen nedtrappats bör målsättningen vara behandling en gång dagligen som morgondos. Önskvärt är övergång till varannandagsbehandling men detta är oftast inte möjligt pga bristande effekt. Biverkningarna av steroider är välkända: Utveckling av Cushing-syndrom, tillväxthämning, osteoporos, proteinförlust, ödem, striae, metabol alkalos, högt blodtryck, nedsatt glukostolerans, katarakt, psykisk påverkan (depression, hypomani mm), myopati med muskelsvaghet. Försök snabbast möjligast att nå en steroiddos som tillåter tillväxt. Det är viktigt att bevaka ett normalt intag av kalcium och D-vitamin. Intraartikulärt kortison Långverkande kortison lokalt minskar dramatiskt inflammationen i synovialhinnan med mindre smärta och ökad rörlighet. Depo-Medrol har kortvarigare effekt jämfört med Lederspan. Triamcinolon hexacetonid (Lederspan, 20mg/ml) har en verkningstid på upp till flera månader utan att ge nämnvärd systemeffekt. Lederspan ges fr.a. i stora leder. I möjligaste mån rekommenderas ledvila under ett dygn efter en kortison-injektion i belastad led. Sannolikt får då kortisonet längre effekt. I småleder föredrar man ofta metylprednisolonacetat (Depo-Medrol, 40 mg/ml). Obs! Ful hud- och subkutan atrofi vid felaktig injektionsteknik, d v s om nålen inte ligger i synovialsäcken utan utanför. Injektionsstället bör för varje led vara den plats där synovialsäcken ligger ytligast och är fri från större blodkärl och nerver. Samma sterilitetsteknik som vid lumbalpunktion används. Injektionen kan avslutas med injektion av en liten mängd fysiologisk koksalt eller lokalanestetika för att undvika extraartikulär deponering av steroider. Ultraljudsledd injektion rekommenderas vid punktion av höftleden och innebär en ökad säkerhet även vid injektion i andra leder. Dosering: Stora leder, höfter, axel och knän, vanligen 20 (-40) mg Lederspan ; i medelstora, armbåge, handled, fotled, 5-10 mg. Depo-Medrol ges i regel i dubbla dosen jämfört med Lederspan. DepoMedrol med lidocain ges vid tendiniter. Obs ej injektion i senan - ger ökad risk för senruptur. Intervallet för injektion i samma led bör vara cirka 3 mån, i enstaka fall kan man behöva upprepa redan efter en månad. Lustgas, EMLA-salva, is, motivering, lekterapi (barn >4 år), och midazolam kan ofta ersätta narkos i samband med lokala injektioner. 8

4. Biologiska läkemedel Biologiska läkemedel riktade mot proinflammatoriska cytokiner har revolutionerat behandlingen av artritsjukdomarna. I Sverige har de funnits tillgängliga för JIA sedan 1999 då TNF-hämmaren etanercept introducerades. Därefter har andra cytokinhämmare riktade mot TNF, IL-1och IL-6 samt antikroppar och fusionsproteiner riktade mot B- och T-celler blivit tillgängliga. Alla studier av behandling med biologiska läkemedel till barn och tonåringar är gjorda på liknande sätt (man har testat det till patienter med ett polyartikulärt sjukdomsförlopp) och de visar likartade resultat. Risken för allvarliga infektioner måste alltid beaktas, även om den är betydligt lägre än man befarade från början. Samtidigt har andra potentiellt allvarliga biverkningar än infektioner blivit uppenbara efter registreringen av TNF-hämmare hos vuxna patienter, som autoimmuna fenomen liknande SLE och försämring av hjärtsvikt. Alla dessa biverkningar är sällsynta. Misstanken om ökad förekomst av lymfom har inte kunnat bekräftas förutom vid azatioprin ensamt eller kombinerat med antikroppar mot TNF-alfa som är associerad till insjuknande i hepatosplenalt T-cellslymfom med mycket aggressivt förlopp. Epidemiologiska studier av vuxna och barn har inte kunnat påvisa en ökad risk för malignitet som kan kopplas enbart till behandling med TNF-alfahämmare. Ett biologiskt läkemedel är endast aktuellt när metotrexat är prövat subkutant eller där biverkningar av metotrexat är intolerabla. I första hand används en TNF-antagonist. Behandlingen är kostsam över 100 000 kr per år, men samhällsekonomiskt kan kostnaden väl försvaras om läkemedlen används på strikt indikation och om man räknar med att patienternas produktiva år ökar. Alla biologiska läkemedel har inte godkänd indikation för behandling av barn och tonåringar. Vi rekommenderar att man alltid diskuterar med en regionspecialist före insättande av biologisk behandling, oavsett om det gäller ett preparat som har godkänd indikation eller inte. Uppföljning av effekter och biverkningar av biologiska läkemedel ska registreras på ett standardiserat sätt och alla patienter som behandlas med biologiska preparat skall följas i Svenska barnreumaregistret. OBSERVERA! För alla biologiska läkemedel finns en risk för reaktivering av tuberkulos efter påbörjad behandling. Därför rekommenderas att man tar en utförlig anamnes för tuberkulos, gör lungröntgen och sätter PPD eller analyserar QuantiFERON -TB Gold. QuantiFERON har en högre specificitet för latent TB jämfört med PPD. Om man misstänker falskt positivt PPD bör QuantiFERON användas i stället. Hos barn är det av störst värde > 10 års ålder. Biologiska läkemedel med indikation för behandling av barn med JIA De preparat som har indikation för barn med JIA står i alfabetsordning efter generiskt namn, följt av övriga preparat. T-cellshämmare Abatacept (Orencia ) Läkemedlet Abatacept är ett humant fusionsprotein som modifierar kostimulering vid antigenpresentation och därmed hämmar T-cellsaktivering. Abatacept består av den extracellulära domänen av humant cytotoxiskt T- lymfocytassocierat antigen (CTLA-4) kopplat till Fc-delen av humant IgG1. Indikation Abatacept i kombination med metotrexat är indicerad för behandling av måttlig till svår aktiv polyartikulär juvenil idiopatisk artrit (JIA) hos patienter med JIA från 6 års ålder och uppåt, som svarat otillräckligt på andra läkemedel inklusive åtminstone en TNF-hämmare. Orencia har inte studerats hos barn under 6 år. Dos 10 mg/kg som ges som intravenös infusion under 30 minuter. Dosen ges dag 1, 15 och 29 därefter var 28:e dag. Effekt Vid en randomiserad dubbelblind placebokontrollerad studie på barn med polyartikulär JIA i åldern 6 17 år 9

sågs en god effekt hos en stor andel (8). Effekten kommer långsammare än för övriga biologiska läkemedel och kan dröja upp till 6 månader. Biverkan Infusionsreaktioner kan förekomma. Huvudvärk och illamående är ganska vanligt. Risken för infektioner är ökad. Uppföljning och kontroller Som för andra biologiska läkemedel. Påverkade leverprover hör till vanliga biverkningar. Förpackning Infusionslösning 250 mg TNF-hämmare Adalimumab (Humira ) Läkemedlet Adalimumab är en human monoklonal antikropp mot TNF-α. Effekt En randomiserad dubbelblind studie har visat god effekt på barn 4-17 år med polyartikulär JIA. Studien visade 30 % förbättring (ACR pedi 30) hos 94 % av patienter om adalimumab gavs tillsammans med metotrexat och 74 % utan metotrexat (9). Indikation Adalimumab har godkänd indikation för behandling av barn med polyartikulär JIA från 4 års ålder. Adalimumab har även i fallserier visat god effekt på uveit som inte svarat tillfredställande på metotrexat. Dosering Behandlingen av barn sker med 24 mg/m 2 kroppsyta s.c. varannan vecka, enligt doseringsschema, max singeldos 40 mg (0,8 ml). Till vuxna ges 40mg subkutant en gång varannan vecka. För maximal effekt rekommenderas samtidig behandling med metotrexat, men det är inte nödvändigt. Uppföljning och kontroller Som för andra biologiska läkemedel. Läkemedlet i sig föranleder inga särskilda kontroller. Biverkningar Vanligaste bieffekten är lokal sveda av injektionen. Lokal behandling med EMLA är värt att prova. Förpackning Förfylld injektionspenna 40 mg respektive förfylld spruta 40 mg. Ampuller 40mg/0.8 ml Etanercept (Enbrel ) Läkemedlet Etanercept är en human löslig TNF-receptor framställd med rekombinant DNA-teknik som kopplats till Fc-delen av en IgG1 molekyl. Verkningsmekanismen är kompetetiv hämning av TNF-α. Etanercept är den TNF-hämmare där det finns mest erfarenhet rörande behandling av JIA. Effekt I den ursprungliga studien på JIA påvisades mer än 30 % förbättring (ACR Ped 30) hos 75 % av barnen (10). En del patienter blev dramatiskt förbättrade utan några påvisbara artriter. Effekt ses oftast inom en månad. Från början användes etanercept utan metotrexat, men senare studier på vuxna patienter med reumatism talar för förbättrad effekt av kombinationsbehandling bl.a. med avseende på leddestruktion. Motsvarande studier finns dock inte på barn. 10

Indikation Indikationen enligt Fass är Behandling av aktiv polyartikulär juvenil kronisk artrit hos barn från 2 års ålder med otillräckligt svar på, eller intolerans mot, metotrexat. Etanercept är mindre effektivt vid systemisk JIA och tycks ha bättre effekt på artriten än de systemiska symtomen. Etanercept har inte tillräcklig effekt för att hindra exacerbation av uveit och har inte effekt på IBD (inflammatorisk tarmsjukdom). Dosering 0,4 mg/kg subkutant 2ggr/vecka upp till 25 mg per dos. Det finns klinisk erfarenhet som talar för att 0,8 mg/kg en gång per vecka fungerar lika bra, men det finns ingen studie på barn som stödjer detta. Fördubblad dos kan övervägas vid kraftfull inflammation som svarat partiellt på normal dos. Barnberedning 25 mg med 14 dagars hållbarhet i kylskåp, graderad spruta. Förfylld injektionspenna 50 mg. Uppföljning och kontroller Inför operativa ingrepp bör etanercept sättas ut minst 1-2 veckor före, och återinsätts efter komplikationsfri läkning. Etanercept utsätts också tillfälligt i samband med svårare infektioner (bakteriella infektioner och svåra virusinfektioner som t.ex. varicella). Etanercept har ingen effekt på uveit. När behandling med etanercept påbörjas hos ett barn som har haft uveit, bör ögonläkaren uppmärksammas på detta, för att i tid kunna upptäcka recidiv av uveiten. Biverkningar Vanligaste bieffekten är en lokal injektionsreaktion som dock brukar vara lindrig. IL-6-hämmare Tocilizumab (RoACTEMRA ) Läkemedel Humaniserad monoklonal antikropp mot interleukin-6-receptorn. Indikation Har godkänd indikation för behandling av aktiv systemisk juvenil artrit hos patienter som är 2 år eller äldre, som har haft ett otillräckligt svar på tidigare behandling med NSAIDs och systemiska kortikosteroider. Hos vuxna är tocilizumab godkänt för behandling av reumatoid artrit. Effekt Effekt av tocilizumab vid behandling av systemisk JIA har utvärderats i två fas III, dubbelblind, placebokontrollerade studier (11,12). Dosering 12 mg/kg vid kroppsvikt upp till 30 kg. Vid kroppsvikt 30 kg eller över 8mg/kg. Medicinen ges som i.v. infusion varannan vecka vid systemisk JIA, (vid polyartikulär JIA, icke godkänd indikation, var 4:e vecka). Biverkan Man bör ha ökad uppmärksamhet för tidiga infektioner hos barn som behandlas med tocilizumab. Tecken och symtom på infektion kan vara försvagade, kopplat till en tydligt minskad/upphävd akutfas-reaktion. CRP och neutrofila leukocyter är ofta falskt låga under en infektion. Patient som behandlas med RoACTEMRA ska förses med ett kort (framtaget av Roche) där säkerhetsinformation framgår. Infusionsreaktioner kan förekomma men är oftast milda. Vanliga biverkningar är gastrointestinala och övre luftvägsinfektioner. Övergående levertransferasstegring har setts. Neutropeni kan förekomma och är dosberoende, trombocytopeni kan också ses. Uppföljning och kontroller ALAT, ASAT, neutrofiler och trombocyter bör monitoreras var 4:e till 8:e vecka under behandlingens första 6 månader och därefter var 12:e vecka. Innan ny dos ska ALAT, ASAT, TPK och neutrofila vara bedömda. 11

Biologiska läkemedel utan indikation för behandling av barn med JIA TNF-hämmare Infliximab (Remicade ) Läkemedlet Infliximab är en monoklonal antikropp mot TNF-α som har en murin del (humaniserad) och alltså inte är helt human. Indikation Infliximab har inte indikationen JIA. Studier har visat att effekten av preparatet på artritsjukdom hos vuxna är mycket god. En multinationell studie på barn visar ingen statistisk signifikant effekt vid den primära ändpunkten efter 14 veckors behandling. Detta kan dock bero på en oväntat hög behandlingseffekt av placebo i kombination med få patienter i studien. En behandlingseffekt sågs dock efter 1 års behandling (13). Men preparatet används trots detta idag på barn med JIA som ett alternativ när etanercept inte har varit verksamt eller adulimumab av någon anledning inte kan användas. Vid IBD-artrit kan infliximab innebära en fördel eftersom man kan uppnå effekt även på tarminflammationen, vilket inte verkar vara fallet med etanercept. Den kroniska uveiten hos patienter med JIA svarar positivt på infliximab. Randomiserade kontrollerade studier saknas dock. Dosering 6 mg/kg givet som intravenös infusion under 2 timmar; 0, 2, 6 veckor och sedan var 8: e vecka. Bakgrund till dosen är en randomiserad studie på barn där biverkningar (särskilt allergisk reaktion) var vanligare med 3 mg/kg, som är standarddos enligt FASS (13). Man behöver ofta individualisera behandlingsintervallet, eftersom var 8:e vecka som regel bli för glest. Har man ingen effekt efter 3 månaders behandling, så bör behandlingen avbrytas. Infliximab skall ges tillsammans med metotrexat (minst 7,5 mg per vecka hos vuxen) eller annan immunsuppression (t.ex azatioprin) för att minimera utvecklingen av antikroppar mot preparatet som minskar effekten och ökar risken för allvarliga biverkningar. Biverkningar Flera patienter som inte tidigare har haft ANA utvecklar detta under behandlingen. En del får även antikroppar mot dubbelsträngat DNA, men det är i sig ingen anledning att avsluta behandlingen. Ett fåtal fall av SLEutveckling finns beskrivna. Infusionsreaktioner förekommer; inte sällan efter flera behandlingar. Allvarliga reaktioner med anafylaxi är ovanliga. Efter infusionsreaktion kan man inför nästa infusion förbehandla med antihistamin, hydrokortison och paracetamol. Vid allvarliga infektioner bör infusionen uppskjutas. Inför operativa ingrepp bör man beakta att preparatet elimineras långsamt varför elektiv kirurgi helst bör göras 8 veckor efter senaste infusion och att nästa infusion ges först när komplikationsfri sårläkning skett. IL-1 hämmare (kortverkande) Anakinra (Kineret ) Läkemedlet Anakinra är en IL-1-receptorantagonist som hämmar IL-1α och IL-1β. Indikation Anakinra används med god effekt vid systemisk JIA. Anakinra är dock inte registrerat för behandling av JIA. Det är inte studerat på andra undergrupper av JIA men på vuxna har effekten varit tveksam vid reumatoid artrit. Anakinra har även en mycket god effekt på cryopyrin-associerade syndrom (CINCA/NOMID, MWS och FCAS). Anakinra har även prövats med god effekt på vissa övriga autoinflammatoriska sjukdomar (t.ex. TRAPS och HIDS). Effekt Anakinra har i fallbeskrivningar och en kontrollerad studie uppvisat god effekt hos ca 50 % av barn med systemisk JIA och effekten kommer vanligen inom 1-2 veckor (14) Biverkningar Preparatet skall inte kombineras med TNF-hämmare pga. risk för allvarliga infektioner. Ca 70 % av patienterna får injektionsreaktioner som vanligen går över på 2 4 veckor. Risk finns för neutropeni. Huvudvärk kan 12

förkomma vid behandling. Det finns en ökad förekomst av allvarliga infektioner vid behandling med anakinra. De flesta patienter kan dock fortsätta behandlingen efter det att infektionen läkt ut. Dosering Barn behandlas oftast med 2 mg/kg/dag vid SoJIA upp till 10 mg/kg/dag, vuxna med 100 mg. Anakinra ges subkutant och bör, pga den korta halveringstiden, ges vid ungefär samma tidpunkt varje dag. OBS vid behov av dosökning kontakta barnreumatologiskt centrum. Förpackning Kineret finns i förfylld spruta som innehåller 100 mg. Uppföljning och kontroller Effekten av behandlingen utvärderas efter 1-3 månader. Kontroller inkluderar provtagning avseende neutrofiler. Neutrofiler bör undersökas varje månad under 6 månader, därefter kvartalsvis. IL-1 hämmare (långverkande) Kanakinumab (Ilaris ) Läkemedlet Kanakinumab är en helhuman monoklonal antikropp mot humant interleukin 1-beta (IL 1-beta). Indikation Kanakinumab har använts med god effekt vid systemisk JIA. Kanakinumab är dock inte registrerat för behandling av JIA. Biologisk terapi riktad mot B-lymfocyter Rituximab (Mabthera ) Läkemedlet Monoklonal chimär mus/human antikropp riktat mot CD20-antigenet på B-celler i olika mognadsstadier, men inte på plasmaceller. Rituximab är det första och hittills enda preparat som selektivt lyserar B-celler. Indikation Preparatet är endast aktuellt för patienter som har prövat flera TNF-inhibitorer och är endast registrerat för vuxna med RA. Det finns bara enstaka fallbeskrivning av behandling av barn med JIA. Dos Till barn med lymfom används dosen 375 mg/m 2 kroppsyta givet som en intravenös infusion en gång per vecka i 4 veckor. Vid refraktär SLE har även dosen 750 mg/ m 2 getts med upprepning efter 2 veckor. Det råder osäkerhet om vilken dos och hur många doser som är lämpligast vid behandling av JIA. Biverkan Infusionsrelaterade reaktioner är vanliga. Exempel på detta är frossa/feber, illamående/kräkningar, muskelvärk och huvudvärk. Blodtryckssänkning kan förekomma. Reaktioner är vanligast under 1:a infusionen. Premedicinering med kortison, antihistamin och paracetamol kan minska risk för reaktioner. Risken för allvarliga infektioner är ökad. Det har även i fallrapporter beskrivits ett samband med rituximab behandling och progressiv multifocal leucoencephalopati. Uppföljning och kontroller Efter behandling följs antalet B-lymfocyter (CD-19+ eller CD20+-celler) till normalisering. IgG, IgA och IgM följs i minst ett år. Risk för sen hypogammaglobulinemi. 13

I. Biologisk behandling av JIA, alla undergrupper utom systemisk form II. Biologisk behandling av systemisk JIA Tidigt in med anakinra (Kineret ), etanercept (Enbrel ), eller tocilizumab (Roactemra ) Osäkerheten är stor om vad som är optimal behandling. Studier pågår. Makrofagaktiverande syndrom Möjligen är anakinra mest effektivt Abatacept minskar α-interferon vid MAS 14

Biologisk behandling Biologiska preparat ska inte kombineras med varandra. Vi rekommenderar att man behåller metotrexat under pågående TNF-blockad. Inför en ev. operation utsätts det biologiska läkemedlet ett dosintervall före operationen och sätts in igen ungefär en vecka efter operation. Vid byte av cytokinhämmare, vänta minst ett dosintervall. Före start med biologisk behandling: tb-anamnes, Quantiferon (ev PPD) och lungrtg. Kontroller lab: preparatrelaterat. Kliniskt förlopp styr annan provtagning t.ex. CRP för att följa systeminflammation. Kontroller i samband med samtidig metotrexatbehandling se separat PM. T½ är inte alltid relaterat till effektduration. *Standardprover (för kontroll av behandlingseffekt): SR, CRP, blodstatus, ALAT, krea, u-sticka, i övrigt vid klinisk frågeställning Etanercept Enbrel (subkutant) > 2 år Adalimumab Humira (subkutant) > 4 år Dos 0,4mg/kg/dos x 2/v. eller 0,8mg/kg/dos x 1/v. Max. 50mg/vecka 24mg/m 2 varannan vecka, max 40mg Intervall för behandling Se under Dos. Se under Dos. Kontroller lab *Standardprover var 6:e månad *Standardprover var 6:e månad T½ 70 timmar 2 veckor Abatacept Orencia (infusion 30 min) > 6 år 10 mg/kg max. 1000mg 0, 2, 4, sedan var 4:e vecka *Standardprover var 3:e månad 17 dagar Infliximab Remicade (infusion 2 tim) > 18 år Tocilizumab RoACTEMRA (infusion 1 tim) > 2 år 6mg/kg (barn) 3mg/kg (vuxen) 8-12mg/kg (barn) 8mg/kg (vuxen) 0, 2, 6 och sedan var 8:e vecka barn kräver ofta kortare intervall var annan till var 4:e vecka *Standardprover var 6:e månad 8 10 dagar *Standardprover 8 14 dagar samt neutrofila med svar före infusion CRP stiger inte på vanligt sätt vid en infektion 15

Anakinra Kineret (subkutant) > 18 år 100mg/kg/dygn (vuxen) 2 mg/kg/dygn (barn) Se under Dos Första 6 mån: neutrofila varje månad Bör ej gå under 1 Rituximab Mabthera (infusion under upptrappningsschema/ förbehandling med kortison, antihistamin och paracetamol) > 18 år 750 mg/m 2 i två doser åtskilda av två veckor (max 1000mg/dos) eller 375mg/m 2 /vecka i 4v Se under Dos Efter behandling följs antalet B- lymfocyter (CD- 19+ celler) till normalisering IgG, IgA och IgM följs i minst ett år 190 timmar (efter 4 infusioner). Kan detekteras 3 6 mån (68 timmar efter en infusion) Golimumab Simponi (subkutant) > 18 år 50mg/ månad Se under Dos *Standardprover var 6:e månad 10 13 dagar Certolizumab pegol Cimzia (subkutant) > 18 år Ev. till pat. med allergi på Remicade och Humira Start: 400mg en gång var annan vecka (givet som 200mgx2 en dag) (0, 2, 4 v) Från v. 6: 200 *Standardprover mg var 6:e månad var annan vecka 14 dagar Canakinumab Ilaris (subkutant) > 4 år och > 15 kg För beh av CAPS och ev systemisk JIA. Är en monoklonal antikropp mot IL-1ß 2 mg/kg max: 150mg Var 8:e vecka om respons, annars efter 7 dagar ge samma dos igen, och behålla den dubblerade dosen var 8:e vecka. Ej kortare intervall än var 4:e vecka. *Standardprover samt neutrofila varannan månad 26,1 dagar (+ 7,3 d) 16

Farmakologisk behandling av de tre undergrupperna oligoartikulär, polyartikulär och systemisk JIA (Modifiering av flödesscheman från R. Laxers artikel i JAMA 2005, se referenslistan nr 15) Behandling av oligoartikulär JIA Hos barn som debuterar med en eller några få leder är intraartikulära kortisoninjektioner förstahandsvalet, särskilt om de uppvisar extensions- eller flexionskontraktur redan vid första undersökningen. NSAID-preparat kan lindra stelhet och smärta samt dämpa en del av inflammationen men inte fungera remissionsinducerande. Ibland är det nödvändigt att kombinera NSAID-preparat med kortisoninjektioner initialt. Ibland är de till god hjälp i väntan på att kortisoninjektioner kan ges. Med tanke på de rapporter som finns om NSAID-preparat och ökad risk för hjärt/kärlsjukdom hos vuxna är det en fördel om användningen begränsas så långt det är möjligt. Om artriten återkommer trots två eller fler på varandra följande kortisoninjektioner, eller om flera leder blir engagerade inleds behandling med metotrexat samtidigt som kortisoninjektionerna upprepas. En del patienter med oligoartikulär JIA behöver anti-tnf behandling i kombination med metotrexat för ett bra behandlingsresultat. Det är viktigt att våga upprepa intraartikulära kortisoninjektioner för att förhindra tillväxtstörning samt förbättra rörlighet och funktion. 17

Behandling av polyartikulär JIA Det är bara några få % av barn med JIA som har positiv RF eller anti-ccp och det hittas övervägande hos de med en polyartikulär sjukdom. Risken för en aggressiv sjukdomsbild är sannolikt större om barnet är RF (eller anti-ccp)-positivt men för båda grupperna bör behandling med metotrexat inledas tidigt, gärna i kombination med kortisoninjektion i aktiva leder. Hos ett RF-negativt barn kan man överväga att ge kortisoninjektion i några leder en första gång för att se vilket svar man får och om man kan avvakta med metotrexat. Om metotrexat p.o. har dålig effekt efter 2-3 månader är subkutana metotrexatinjektioner nästa steg i behandlingen. Vid en aggressiv sjukdomsbild vid debut kan det vara indicerat att börja med metotrexatinjektioner direkt utan att prova tablettbehandling. Ger även denna behandling terapisvikt är anti-tnf-behandling indicerad, i kombination med metotrexat. Etanercept är det anti-tnf-preparat som vi har längst erfarenhet av (det har varit registrerat längst) men om t.ex. patienten har/har haft uveit, är adalimumab ett klokare val. Etanercept och adalimumab har båda effekt på sakroilit men hos vuxna är adalimumab förstahandsval. Om möjligt behålls metotrexat i en lägre dos då man vet från vuxna patienter att det effektmässigt är en fördel att kombinera, men etanercept kan användas som monoterapi. Ibland är det nödvändigt att komplettera med en låg dos prednisolon under många veckor för att ha kontroll på sjukdomen. 18

Behandling av systemisk JIA Den kliniska bilden kan variera från ett måttligt påverkat barn med febertoppar på kvällarna till ett barn med kraftig allmänpåverkan, serosit, artriter och feber. Enstaka barn har en mild sjukdom från start och kan svara bra på NSAID men i de allra flesta fall är det nödvändigt att använda kortison p.o. eller i.v. för att dämpa feber och förbättra allmäntillståndet. Serosit utgör indikation för omedelbar steroidbehandling. En viss uppdelning av sjukdomens delfenomen kan vara till hjälp i det terapeutiska tänkandet även om såväl kliniska fynd som behandling i verkligheten överlappar varandra. Laboratorietester är till viss hjälp för att styra behandlingen. Höga leukocyter, hög SR, högt CRP, sänkt Hb och trombocytos är tecken på aktiv sjukdom. Ett mycket högt s- ferritin (>5000) liksom sjunkande trombocyter kan tyda på utveckling av MAS (makrofagaktiverande syndrom). Idag betecknas systemisk JIA som en autoinflammatorisk sjukdom, och inte som en autoimmun sjukdom. Preparat som blockerar IL-1 respektive IL-6 har god effekt. Kunskapsläget är dock fortfarande osäkert och behandlingsrekommendationer för systemisk JIA är under stark förändring. 19

Litteratur Farmakologisk behandling 1. T Beukelmann, NM Patkar,KG Saag, S Tolleson-Rinehart, RQ Cron, EM DeWitt et al. 2011 American College of Rheumatology Recommendations for the treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis: Initiation and safety monitoring of therapeutic agents for the treatment of arthritis and systemic features. 2. Ruperto N, Murray KJ et al. A randomized trial of parenteral methotrexate comparing an intermediate dose with a higher dose in children with juvenile idiopathic arthritis who failed to respond to standard doses of methotrexate. Arthritis Rheum 2004; 50(7): 2191-201. 3. Giannini EH, Brewer EJ, Kuzmina N, Shaikov A, Maximov A, Vorontsov I et al. Methotrexate in resistant Juvenile Rheumatoid Arthritis. Results of the U.S.A.-U.S.S.R. Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. The New England Journal of Medicine, Vol. 326; no 16: 1043-49. 4. Bulatovic M, Heijstek MW, Verkaaik M et al. High Prevalence of Methotrexate Intolerance in Juvenile Idiopathic Arthritis Development and Validation of a Methotrexate Intolerance Severity Score. Arthritis Rheum 2011;63:7:2007-13. 5. Foell D, Wulffraat N, Wedderburn LR. Methotrexate Withdrawal at 6 vs 12 Months in Juvenile Idiopathic Arthritis in Remission. A Randomized Clinical Trial. JAMA 2010; 303:13:1266-73. 6. Gottleib BS, Keenan GF, Lu T, Ilowite NT. Discontinuation of Methotrexate in Juvenile Rheumatoid Arthritis. Pediatrics Vol. 100, No 6 Dec 1997: 994-997. 7. Cronstein BN. Molecular therapeutics. Methotrexate and its mechanism of action. Arthritis Rheum 1996;39:1951-60. 8. Ruperto N, Lovell D, Quartier P, et al. Abatacept in children with JIA: a randomized double-blind, placebocontrolled withdrawal study. Lancet 2008;372:383-91. 9. Lovell DJ, Ruperto N, Goodman S, Reiff A, Jung L, Jarosova K et al. Adalimumab with or without Methotrexate in Juvenile Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med 2008;359:810-20. 10. Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, Cawkell GD, Silverman ED et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. NEJM 2000; 342: 763-769. 11. YoKota S, Imagawa T, Mori M, Miyamae M, Aihara Y, Takei S et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet 2008;371998-1006. 12. De Benedetti F, Brunner H, Ruperto N, Calvo I, Cuttica R, Malattia C et al. Efficacy and safety of Tocilizumab in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis: Tender 52-week data Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):67 13. Ruperto N, Lovell D, Cuttica R, Woo P, Meiorin S, Wouters C. Long-Term Efficacy and Safety of Infliximab plus methotrexate for the treatment of polyarticular course juvenile rheumatoid arthritis: Findings from an open-label treatment extension. Ann Rheum Dis April 2009. 14. Quartier P, Allantaz F, Cimaz R et al. A multicentre, randomised, double-blind,placebo-controlled trial with the interleukin-1 receptor antagonist anakinra in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (ANAJIS trial) Ann Rheum Dis 2011;70:747-754. 15. Laxer R, Hashkes P. Medical Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis. JAMA 2005;294:1671-1684. Wallace C A. Current management of juvenile idiopathic arthritis. Best Practice & Research Clinical Rheumatology 2006; 20: 279-300. 20