EHDN Plenary Meeting Barcelona 19-21 september 2014 European Huntington s Disease Network (EHDN) firar i år 10 års jubileum, och den 8:e EHDN-konferensen hölls i Barcelona 19-21 september. Bernhard Landwehrmayer öppnade konferensen tillsammans med Bea de Schepper, ordförande för den Europeiska Patientorganisationen (EHA). Konferensen samlade 860 deltagare. De flesta europeiska länder var representerade och från Sverige deltog 32 personer. Deltagare hade också kommit från alla andra världsdelar; Nord- och Sydamerika (USA, Canada, Bahamas, Brasilien och Colombia), Sydafrika, Asien (Oman, Pakistan, Sri Lanka, Israel, Singapore och Folkrepubliken Kina), samt Australien och Nya Zealand. Detta understryker den viktiga roll som EHDN har kommit att spela i forskningen om och utvecklingen av vårdinsatser för Huntingtons sjukdom. Konferensens program var omfattande. Närmare 50 föredrag hölls under de två och en halv dagarna, och 292 rapporter presenterades i som posters. Tyvärr presenterades inte några banbrytande genombrott för behandlingen av Huntingtons sjukdom men mycket viktiga nya vetenskapliga fynd presenterades, som kommer att ligga till grund för nya behandlingsmöjligheter i framtiden. Det är knappast möjligt att berätta om allt som presenterades vid EHDN 2014, men RHS vill gärna redogöra från några av de intressanta rapporterna. Utveckling av Huntingtons sjukdom I en första session beskrev Sarah Tabrizi från London hur förändringar i olika hjärnområden och nervförbindelser kartlagts med modern röntgenteknik, så kallad magnetkamera (magnetresonans tomografi). Roger Baker från Cambridge berättade om olika djurmodeller av Huntingtons sjukdom och hur de kan användas i forskningen. Bernard Landwehrmayer berättade att EHDN
kommer att ingå i ett världsomspännande forskningsprojekt, Enroll HD, som kommer att fortsätta studierna av Huntingtons sjukdom. Genetiska modifierande faktorer Det är väl känt att Huntington s sjukdom orsakas av en särskild sorts mutation, nämligen en förstorad CAG-repetition i Huntington-genen på 4:e kromosomen. Om denna expansion omfattar 40 eller fler CAG-repetitioner kommer personen kommer att bli sjuk, men debutåldern kan inträffa tidigt (25-30 års ålder) eller sent (ända upp till 60-70 års ålder). Storleken av expansionen förklarar bara en mindre del av variationen i debutålder. Forskare är ense om att andra gener än Huntingtongenen påverkar variationen i debutålder, det vill säga om och när en mutationsbärare blir sjuk. Sådana gener kallas modifierande gener. Man har nu genomfört en stor internationell studie för att hitta dessa modifierande gener. Studien presenterades av Jong-Min Lee från Harvard University, Boston USA. Undersökningen omfattar blodprover från ett stort antal (cirka 4000) personer med Huntingtons sjukdom. Proverna kom till stor del från EHDN:s Registry. Blodproverna användes till en så kallad GWASundersökning (Genome-Wide Association Study), vilket innebär att man i varje blodprov undersöker 2,5 miljoner genetiska markörer (SNP, Single Nucleotide Polymorphisms). Fynden korreleras med ålder för sjukdomsdebut och storleken av CAG-repetitionen. På detta sätt har man kunnat ringa in en gen på kromosom 15 och en annan gen på kromosom 8, som påverkar utvecklingen av Huntingtons sjukdom. Resultaten antyder att det kan finnas fler modifierande gener på kromosomerna 3, 13 och 21. Jong-Min Lee hoppas att fortsatt arbete med fler prover kommer att klargöra om det finns modifierande gener även på dessa kromosomer. Dessa fynd är betydelsefulla. Om man kan identifiera exakt vilka gener det rör sig och vilka cellfunktioner de styr, så kan det bli möjligt att påverka sjukdomsförloppet. Jong-Min Lee menade att det teoretiskt skulle kunna vara möjligt att försena sjukdomsdebuten med upp till 25 år!
Exakt vilka gener det rör sig om vet man ännu inte, men GWASundersökningen har ringat in deras position till små områden på kromosomerna, som inte innehåller mer än ett par gener. Lesley Jones från Cardiff i Wales höll det efterföljande föredraget och diskuterade vilka dessa gener kan vara. Hon pekade särskilt på några gener som styr DNA-reparationsmekanismer, gener som styr protein-protein-interaktioner, och gener som styr cellernas mitokondrier. Christian Neri från Paris höll senare ett föredrag om System Biology. Neri visade att man teoretiskt kan använda känd information om olika gener för att beräkna vilka gener som kan tänkas påverka utvecklingen av Huntingtons sjukdom. Rehabilitering och vård vid Huntingtons sjukdom. I Norge har man genomfört en mycket viktig och ambitiös studie av rehabilitering vid Huntingtons sjukdom. Denna studie presenterades av Jan Frich från Oslo. Studien visar övertygande att rehabiliteringsinsatser kan förbättra Huntingtonpatienters funktion och livskvalité. På lördagsmorgonen hölls en kort kurs om uppbyggnaden av effektiv vård vid Huntingtons sjukdom. Jesùs Ruiz från Barcelona berättade om deras arbete med att motivera lokalpolitiker att satsa på uppbyggnaden av ett center för Huntingtons sjukdom, och hur man sedan byggt upp detta på ett av stadens mindre sjukhus. Ruth B. Veenhuizen från den holländska patientorganisationen och en holländsk läkare berättade om sina erfarenheter, svårigheter och framgångar, med att bygga upp den mycket framgångsrika vården i Holland. Farmakologisk behandling av Huntingtons sjukdom En session behandlade möjligheterna att behandla den neurodegenerativa processen genom Kynurenin-systemet, ett signalsystem som påverkar neurodegenerativa processer. Enzymet KMO (kynurenin 3-monooxygenas)
omvandlar kynurenin till toxiska produkter som skadar och dödar cellerna. Man har nu utvecklat enzymhämmande substanser och en av dessa CHDI-00340246 skall nu prövas djurförsök. Om enzymet KMO hämmas, så kan kynurenin i stället omvandlas till neuroprotektiva metaboliter. En rad andra farmakologiska studier rapporterades. Bernhard Landwehrmayer berättade om PRIDE-HD studien som prövar pridopidine (tidigare kallad ACR- 16 och Huntexil) vid Huntingtons sjukdom. Ralf Reilmann redogjorde för LEGATO-HD, en studie som prövar behandling med laquinimod vid Huntingtons sjukdom. Kommentarer: Pridopidine är en substans som utvecklats av en forskargrupp i Göteborg under ledning av Nobelpristagaren Arvid Carlsson. Laquinimod är en substans som ursprungligen utvecklades av det svenska forskningsföretaget Active Biotech i Lund, som nu samarbetar med TEVA. Laquinimod har tidigare prövats mot multipel skleros och andra inflammatoriska sjukdomar. Deep Brain Stimulation som symptomlindrande behandling vid Huntingtons sjukdom Jan Vesper, neurokirurg från Universitetssjukhuset i Düsseldorf, berättade om utvecklingen av Deep Brain Stimulation (DBS) för att lindra motoriska symptom vid Huntingtons sjukdom. En multicenter-studie kommer att genomföras. Vid DBS inplanteras en eller flera elektroder i en utvald del av hjärnan, och med en pacemaker-liknande stimulator ger man små elektriska impulser som påverkar funktionen i denna del av hjärnan. DBS används redan framgångsrikt vid Parkinsons sjukdom och vissa andra neurologiska sjukdomar. Kommentar: För utvalda patienter med Huntingtons sjukdom verkar DBS kunna bli en användbar behandling.
Gene silencing therapy (avstängning av Huntington-genen) Experimentellt har det i flera år varit känt att man kan stoppa eller bromsa utvecklingen vid Huntingtons sjukdom om man stänger av den muterade Huntigtongenen. Teoretiskt finns det olika metoder detta skulle kunna åstadkommas. (Läs Wikipedia och artikeln gene silencing, om ni önskar information.) Sarah Tabrizi berättade att en första studie kommer att startas på patienter med Huntingtons sjukdom. Företaget ISIS är specialiserade på att ta fram oligonukleotider för medicinskt bruk. ISIS har utvecklat en ASO (anti-sense oligonucleotide) riktad mot Huntingtons sjukdom, som fått namnet ISI-HTT RX. Genom en lumbalpunktion kommer man att injicera en dos av denna ASO i ryggvätskan, som omger ryggmärg och hjärnan. ISIS-HTT RX och binder sig till mrna som bildats av Huntingtongenen i hjärnans celler, och detta leder till mindre produktion av huntingtin (huntington-protein). Effekten blir att man bromsar Huntingtongenens funktion. (Intresserade kan läsa artikeln Anti-sense therapy i Wikipedia.) Vår uppfattning är att detta är en mycket viktig första studie med gen-teknik riktad mot Huntingtons sjukdom. RHS kommer med stort intresse följa resultaten av denna forsning. Påverkar Huntingtons sjukdom andra organ i kroppen? Huntingtons sjukdom studeras i experimentella djurmodeller, framförallt transgena mus-modeller. I dessa modeller har man sett påverkan på fler organ än hjärnan. En session på lördag eftermiddag ägnades dessa forskningsresultat. Gillian Bates från London berättade om effekter i muskelceller, och Maria Björkqvist från Lunds Universitet berättade om hur fettvävnaden och olika hormoner påverkas hos transgena möss.
Andra ämnen som diskuterades Andra sessioner vid EHDN 2014 diskuterade DNA-testning, ett morgonmöte behandlade sväljningssvårighetervid Huntingtons sjukdom och ett annat möte röntgenundersökningar vid Huntingtons sjukdom. Ordförklaringar: Neurodegenerativa processer: De biokemiska och genetiska mekanismer som orsakar förlust av hjärnans nervceller vid olika sjukdomar. Neuroprotektiva metaboliter: Det bildas kemiska substanser som skyddar hjärnans nervceller. Oligonukleotider: Korta DNA- eller RNA-molekyler som vanligen innehåller 10-100 nukleotider ( bokstäver i det genetiska alfabetet ). Läs gärna artikeln Oligonucleotide i Wikipedia. Anti-sense: Jämfört med den gen eller det mrna som skall undersökas eller påverkas, så går oligonukleotidens sekvens i motsatt riktning. Detta gör att oligonukleotiden kan binda sig till genen eller mrna. CHDI: CHDI är en amerikansk stiftelse som med stora belopp stimulerar forskning om Huntingtons sjukdom runt om i världen. CHDI är efterföljare till den stiftelse som kallades High Q Foundation. (Namnet CHDI var ursprungligen en förkortning för Cure Huntington s Disease Initiative.)