Korsreaktioner vid penicillinallergi

Korsreaktioner vid penicillinallergi AMMAFATTIG En betydande grad av korsallergi mellan penicillin och övriga betalaktamantibiotika som cefalosporiner och karbapenemer har tidigare befarats. Det har därför rekommenderats att undvika hela betalaktamgruppen vid misstanke om penicillinallergi. yare rön tyder emellertid på att risken för korsreaktion är låg mellan penicillin och cefalosporiner, ännu lägre för karbapenemer och närmast obefintlig för monobaktamer. Man kan därför ge dessa preparat, eventuellt med initial provdos, trots misstanke om penicillinallergi- åtminstone om reaktionen varit begränsad och indikationen för behandling är stark. Efter anafylaxi eller mycket svår hudreaktion ska emellertid penicillin och övriga betalaktamantibiotika, särskilt cefalosporin, undvikas. Detta eftersom allvarliga allergiska reaktioner, trots att de är ovanliga, kan vara livshotande. Anamnesen är avgörande för bedömning av misstänkt läkemedelsallergisk reaktion. Det är alltså viktigt att alltid noggrant dokumentera såväl substans som symtom och tidsförlopp. Lika viktigt som att varningsmärka efter svår allergisk reaktion är att inte göra det i onödan respektive att ta bort felaktiga märkningar. Kännedom om läkemedlens strukturformler underlättar optimalt val av antibiotikum. Allergiutredning med hudtest, inkluderande intrakutantest, samt provokation kan vara motiverad. egativ hudtest predikterar tolerans för läkemedlet ifråga. JA WERER 1 C TMA TÄGDÉ 2 yftet med denna artikel är att presentera aktuell kunskap om korsallergi inom betalaktamgruppen och lite diskutera hur vi ska handlägga patienter med misstänkt allergi mot dessa antibiotika. Den bygger på en publikation i Läkartidningen (1) och även på en tidigare artikel i Allergi i Praxis (2). Penicillin och andra betalaktamantibiotika (BL-antibiotika) (TABELL 1) är förstahandsalternativ vid de flesta typer av infektioner. De har en snabb baktericid effekt och relativt låg risk för allvarliga biverkningar. De föredras också framför alternativa antibiotika, som förutom att de kan ha TABELL 1. Betalaktamantibiotika som är i kliniskt bruk i verige. 1 onja Werner, överläkare, allergolog, Lung- och allergikliniken, kånes universitetssjukhus, Lund 2 Thomas Tängdén, specialistläkare, med dr, Infektionskliniken, Uppsala Akademiska jukhus kontaktadress: onja Werner Lung- och allergikliniken kånes universitetssjukhus E-22185 Lund sonja.werner@med.lu.se sämre effekt också ökar risken för resistensutveckling och är dyrare. Många patienter uppger emellertid att de är allergiska mot penicillinofta felaktigt på grund av att reaktionen aldrig varit av allergisk natur, eller beroende på att kombinationen infektion och antibiotikabehandling varit orsaken. En tredje anledning till överdiagnostik av pc-allergi är att tidigare allergi har försvunnit; specifika IgE-antikroppar minskar ofta och kan försvinna helt efterhand. Misstanken om penicillinallergi kan påverka valet av antibiotika, även eftersom risken för korsallergi vägs in. På senare år har emellertid nya ATIBITIKAKLA PERRALA PREPARAT PARETERALA PREPARAT Penicilliner fenoximetylpenicillin (penicillin V) pivmecillinam amoxicillin amoxicillin/klavulansyra flukloxacillin Cefalosporiner Cefadroxil första generationen Cefalosporiner andra generationen Cefalosporiner Ceftibuten tredje generationen Karbapenemer bensylpenicillin ampicillin kloxacillin piperacillin/tazobactam cefuroxim cefotaxim ceftazidim ceftriaxon meropenem ertapenem imipenem aztreonam Monobaktamer Betalaktamasinhibitorer Klavulansyra tazobaktam 10 ALLERGI I PRAKXI 3/2016

ya rön har visat att risken för korsallergi mellan penicilliner och övriga betalaktamanantibiotika är betydligt lägre än vad man tidigare har trott. Detta har implikationer för antibiotikaval och handläggning av patienter med misstänkt penicillinallergi. FT: CLURBX rön visat att risken för korsallergi är låg, betydligt lägre än vad man tidigare har trott. Denna nya kunskap har implikationer för antibiotikaval och för bedömning och handläggning av patienter med misstänkt allergi mot dessa preparat. andläggning av patienter med misstänkt allergi mot betalaktamantibiotika De flesta misstänkt allergiska reaktioner mot BL-antibiotika är lindriga hudreaktioner av exantemtyp, alltså makulopapulösa eller morbilliforma utslag utan påtaglig klåda. Dessa kan uppkomma både under och efter avslutad behandling, är sällan IgE-medierade och utgör ingen kontraindikation för fortsatt eller förnyad behandling med samma preparat eller andra BL-antibiotika. Klåda, urtikaria, angioödem och anafylaxi kan däremot bero på en IgE-förmedlad typ 1-allergi. ymtomen kan uppträda snabbt, ofta inom 1 timme efter given dos, men också FAKTARUTA 1. andläggning i samband med misstänkt allergisk reaktion mot betalaktamantibiotika. udutslag utan påtaglig klåda, isolerade gastrointestinala biverkningar Låg misstanke om IgE-medierad allergi Inga kontraindikationer för fortsatt eller förnyad behandling med samma preparat Klåda, urtikaria, angioödem, anafylaxi (misstänkt IgE-medierad allergi, typ 1) och mycket allvarliga hudreaktioner (mukokutant syndrom, toxisk epidermal nekrolys) Avbryt antibiotikabehandlingen omedelbart Ge behandling med adrenalin, antihistamin och kortison vid behov mot typ 1- reaktion Dokumentera antibiotikasubstans, symtom och tidsförlopp i journalen Förse patienten med skriftlig information, varningskort kriv remiss för allergiutredning efter typ1-reaktion resp. för dermatologisk bedömning vid allvarlig hudreaktion senare. De är allvarliga därför att de snabbt kan progrediera till livshotande tillstånd och behandlingen ska förstås avbrytas. Förnyad behandling med samma preparat eller andra BL-antibiotika ska endast ges efter särskilt övervägande, om indikationen är mycket stark och i så fall med fördel efter provdos eller, vid behov och om görligt, allergiutredning (TABELL 1) ( FAKTARUTA 1). vår reaktion av typen mukokutant syndrom, toxisk epidermal nekrolys eller annan kraftig organpåverkan, är inte IgE-medierad. Dessa allvarliga hudreaktioner av typ blåsdermatos och även AGEP (akut generaliserad eosinofil pustulos) eller DRE (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) ska handläggas av dermatolog. Det är inte indicerat att allergitesta eller provocera dessa patienter, som aldrig ska behandlas med BL-antibiotika igen (3, 4). Efter misstänkt allergisk reaktion är det viktigt att ansvarig läkare dokumenterar i journalen vilken substans patienten reagerade på, vilka symtom som uppkom, när de debuterade och vilken behandling som gavs. ärskilt vid allvarlig A ALLERGI I PRAKXI 3/2016 11

Penicillin V Amoxicillin Ceftazidim 2 FIGUR 1. Exempel på den molekylära strukturen hos olika betalaktamantibiotika. Betalaktamringen, den centrala strukturen med kväve () och dubbelbundet syre (), är gemensam medan det kan finnas stora skillnader i sidokedjornas utseende. reaktion ska patienten förses med skriftlig information och journalen ska varningsmärkas. m reaktionen tyder på IgE-medierad allergi bör remiss till allergimottagning övervägas för ställningstagande till utredning med analys av specifika IgE-antikroppar, hudtest (pricktest samt intrakutantest utförd med korrekt teknik) och eventuellt provokation (FAKTARUTA 2, 3). Ibland är anamnesen tillräcklig för att kunna klassificera reaktionen. Utredning blir i praktiken ofta negativ varefter penicillin och övriga potentiellt korsreagerande antibiotika kan ges igen. Lindriga icke IgE-förmedlade reaktioner kan förstås åter uppstå. os en mycket liten andel sker en resensibilisering (5). 2 C C3 C 3 C 3C C 3C Bensylpenicillin Cefadroxil C C3 C3 2 Aztreonam 2 C C 3 C3 3 C 3 3 C C Penicillinallergi Allergi mot penicillin är en av de vanligaste läkemedelsallergierna och graden av korsallergi inom gruppen är hög. Risken för att drabbas av en allergisk reaktion vid behandling med penicilliner varierar mellan 1 och 10 % i publicerade studier och anafylaxi har rapporterats hos 0,1 0,5 % av patienterna (3, 4). Gemensamt för alla BL-antibiotika är den centrala betalaktamringen som hos penicilliner är kopplat till en femsidig tiazolidinring (FIGUR 1). Betalaktamringen är hos penicillinerna labil och bryts snabbt upp. Det bildas då mindre fragment, som fungerar som hapten, det vill säga de binds till kroppseget bärarprotein och blir därvid tillräckligt stora molekyler för att vara immunogena. Detta torde vara en orsak till den relativt höga frekvensen sensibilisering för penicillin. Vanligast är allergi mot penicilloyl, som därför kallas major allergen, men en rad andra molekyler kan också vara sensibiliserande, till exempel penicilloat, penilloat och penicillensyra. Dessa kallas minor allergen eftersom de är mindre frekvent förekommande, men allergi mot dessa kan vara minst lika allvarlig som allergi mot penicilloyl. De olika penicillinerna liknar varandra härvidlag och korsallergi inom själva penicillingruppen (TABELL 1) är hög. Det finns även antikroppar riktade mot andra unika epitoper i molekylen inklusive mot sidokedjorna. ftast finns två sidokedjor (R1 och R2) som under läkemedelsutvecklingen har modifierats för att ge önskade antibakteriella och farmakokinetiska egenskaper (FIGUR 1). ensibiliseringen kan vara specifik för en sidokedja, det vill säga andra betalaktamer med annan sidokedja tåls och korsallergi finns inte eller är begränsad (3, 4). pecifik sidokedje-sensibilisering mot aminopenicilliner rapporteras i högre grad från ydeuropa där amoxicillin överanvänds (90 % av antibiotikaförbrukningen!) (6), vilket möjligen kan vara orsak till den diskrepans mot vad man funnit i UA, där visserligen selektiv amoxicillinallergi också rapporterats men den har bedömts vara mer ovanlig (6, 7). Korsallergi mot cefalosporiner Cefalosporiner ger jämfört med penicillin mycket mer sällan upphov till allergiska reaktioner. udutslag, klåda eller urtikaria rapporteras hos 1 3% och anafylaxi hos <0,1 % av patienterna (4, 8). Men svåra anafylaxier KA ske. I en retrospektiv analys av dödsfall på grund av antibiotikautlöst anafylaxi orsakades 6 av 12 fall av parenterala cefalosporiner. I samtliga av dessa skedde den allergiska reaktionen i samband med första behandlingsdosen. Tre av patienterna hade en känd allergi mot amoxicillin och en patient mot bensylpenicillin (9). Korsallergi mellan penicillin och 12 ALLERGI I PRAKXI 3/2016

cefalosporin har tidigare ansetts vara betydande. I studier från 1970-talet uppskattades att ca 10 % av patienter med penicillinallergi var allergiska även mot cefalosporiner. En senare sammanställning visade att 4,4 % av 135 patienter med anamnes på pc-allergi och positivt hudtest för penicilliner fick en allergisk reaktion vid exponering för cefalosporiner, men att endast 2 av 351 reagerade på cefalosporiner om hudtestet var negativt (3). I en studie av 128 konsekutiva patienter som hade reagerat med urtikaria eller anafylaxi och som hade positivt hudtest för penicillin var 11 % positiva vid hudtest för cefalosporiner (tillhörde 1:a, och enstaka 2:a generationen). De patienter som hade negativt hudtest mot cefalosporiner, 101 patienter, provocerades med cefuroxim och ceftriaxon utan att någon allergisk reaktion inträffade. Författarna menade att cefalosporiner kan ges till patienter med påvisad IgE-medierad allergi mot penicilliner om hudtest med önskat cefalosporin först genomförs och är negativt (10). I en sammanställning av totalt 23 studier med 2 400 penicillinallergiska patienter och 39 000 patienter utan allergi, blev slutsatsen att risken för korsallergi mot cefalosporiner är betydligt lägre än vad man tidigare hade trott (11). Patienter med anamnes på allergi mot penicillin inklusive amoxicillin hade endast 0,5 % risk för korsallergi mot första generationens cefalosporiner. För andra och tredje generationens cefalosporiner, som har mindre molekylära likheter med penicilliner, påvisades ingen ökad risk alls för allergi. Författarna menade att risken för korsallergi mot andra och tredje generationens cefalosporiner är försumbar (11). Risken för korsallergi kan ha överskattats i tidigare studier på grund av 1. spår av penicilliner från svampen Cefalosporium i de tidiga beredningarna, 2. oklara definitioner av allergi, 3. att studierna huvudsakligen inkluderade första generationens cefalosporiner och 4. att patienter med pc-allergi generellt har en ökad risk för allergi mot alla typer av läkemedel (11 13). trukturformeln för cefalosporiner skiljer sig från penicilliner genom att en sexsidig dihydrotiazidring är kopplad till betalaktamkärnan i stället för en tiazolidinring (FIG 1). Betalaktamringen metaboliseras till cefalosporoyl, som i sin tur snabbt bryts ner till mindre fragment. Dessa fragment verkar vara lågimmunogena och saknar i regel likheter med de antigen som ses vid pc-allergi. Allergi mot cefalosporiner kan nog istället vara riktad mot delar av sidokedjorna, som varierar i utseende hos olika cefalosporiner. Därför kan risken för korsallergi mellan preparat inom cefalosporingruppen och mot preparat som tillhör andra grupper av BL-antibiotika vara beroende på hur stora likheter som finns mellan sidokedjorna. Följande antibiotika har liknande sidokedjor och har därmed teoretiskt en högre risk för korsallergi: amoxicillin och cefadroxil, cefotaxim och ceftriaxon, ceftazidim och aztreonam (4, 7 9, 11). Man bör därför, när behandling med BL-antibiotikum är indicerat och patienten är allergisk mot något penicillin- eller cefalosporinpreparat, välja en substans ur den andra gruppen och med annorlunda sidokedja. egativt hudtest ökar sannolikheten för att läkemedlet man vill behandla med tåls eftersom det är en prediktor för tolerans (14, 15). Korsallergi mellan amoxicillin och cefadroxil har också visats finnas vid fördröjd, T-cells-medierad allergi typ 4 (16). Det finns få andra studier av den fördröjda allergitypen (läs exantem) vid betalaktamallergi, och den här artikeln berör i övrigt enbart korsreaktioner vid IgE-medierade allergier. Vi allergologer hudtestar ju inte med lapptest, men det kanske är dags att börja med intrakutantest med fördröjd avläsning, efter 48 timmar, som förefaller ha högre sensitivitet än lapptest och skulle kunna påvisa typ 4-allergier (16). Korsallergi mot karbapenemer Karbapenemer skiljer sig från penicilliner genom att en kolatom ersatt svavelatomen i tiazolidinringen. Vid nedbrytning bildas karbapenoyl, som liknar penicilloyl och som liksom den ursprungliga molekylen kan vara sensibiliserande (4). Även för karbapenemer har man antagit att risken för korsallergi mot penicillin är hög, I en publikation från 1988 framkom att 10 av 20 patienter med positivt hudtest för penicillin också hade positivt hudtest för imipenem (18). Den kliniska relevan- A FAKTARUTA 2. Provdos FAKTARUTA 3. Utredning på allergimottagning av misstänkt allergi mot betalaktamantibiotika Provdos, intravenöst eller peroralt, kan övervägas vid låg misstanke om IgE-medierad allergi och akut behov av behandling. Med beredskap att hantera en eventuell allergisk reaktion. Provdos/provokation Ge 1/10 (eller först 1/100 och sedan 1/10) av ordinarie dos Avvakta 15 30 minuter m ingen reaktion, ge resterande dos och observera patienten under minst 30 60 minuter oggrann anamnes och journalgenomgång pecifik IgE-analys. Finns för penicilloyl G och V, amoxicilloyl, ampicilloyl, cefaklor, cefuroxim och cefotaxim udtest: pricktest samt intrakutantest, med major och minor allergen om det finns (DAP), annars nativ substans i injektionsberedning med spädningsgrad beroende på anamnes och vävnadsretande egenskaper (29) Provokation vb: (1/100 1/10 -) 1/1 av terapeutisk dos. Med fördel placebokontrollerat och dubbelblint Med denna utredningsgång kan allergi med hög grad av säkerhet bekräftas eller avfärdas. Intrakutantest med relevanta allergen har hög negativ prediktivitet avseende svår systemisk IgE-reaktion, dvs. preparatet kan ges om testet utfaller negativt. ALLERGI I PRAKXI 3/2016 13

sen av studien har senare ifrågasatts och i prospektiva studier har risken för korsallergi mot karbapenemer visat sig vara ca 1 % hos patienter med pc-allergi (4, 19). I två av studierna har imipenem och meropenem, efter negativ hudtest, getts till 110 respektive 103 patienter med pc-allergi med positivt hudtest mot penicillin utan att någon allergisk reaktion noterats (20, 21). En patient hade positiv hudtest mot imipenem och en mot meropenem, alltså ca 1 % av patienterna för vartdera preparat. Dessa patienter provocerades inte. I en annan studie av 110 patienter med anamnes på IgE-beroende pcallergi (varav 51 hade reagerat med anafylaxi) tolererade samtliga behandling med meropenem, som gavs utan föregående hudtest. Författarna menar att meropenem kan användas på vanligt sätt (utan provdos) även till patienter med IgE-medierad pc-allergi därför att risken för korsallergi är försumbar (22). Korsallergi mot monobaktamer Aztreonam är den enda monobaktamen i kliniskt bruk i verige. Den är monocyklisk, det vill säga har ingen ring kopplad till betalaktamkärnan, och den har bara en sidokedja (FIG 1). Molekylen anses vara lågimmunogen. In vitro studier talar för att allergi mot aztreonam oftast är riktad mot sidokedjan och den saknar likheter med de som finns hos penicilliner och karbapenemer och risken för korsallergi är bland annat därför mycket låg. Aztreonam är sålunda ett alternativ till patienter med pc-allergi. idokedjan är däremot identisk med en av sidokedjorna hos ceftazidim vilket teoretiskt innebär att det finns en risk för korsallergi mellan dessa två preparat (4, 23). Det har nyligen publicerats en prospektiv studie avseende korsallergi mellan penicillin och aztreonam resp. karbapenemer. 212 konsekutiva patienter med fastställd penicillinallergi hudtestades och genomgick provokation med båda preparaten och alla blev negativa (24). Detta utgör ytterligare ett stöd för bedömningen att korsallergi mellan penicillin och karbapenem respektive monobaktam är mycket ovanligt. Betalaktamasinhibitorer Det tål att påpekas att även betalaktamasinhibitorer, klavulansyra och tazobaktam, innehåller en betalaktamring. Den är till skillnad från penicillinets tiazolidinring kopplad till en oxazolidinstruktur. Dessa medel förstärker effekten av det penicillin de är kombinerade med men har även en egen svag antibiotikaeffekt. ubstanserna anses vara lågimmunogena men kan ändå orsaka specifik allergi. Vid reaktion på kombinationsläkemedel som innehåller betalaktamashämmare kan alltså orsaken vara allergi mot den senare. Utredning kan ske med hudtest med parenteral beredning om det finns tillgängligt (tazobaktam), annars kan basofilaktiveringstest tillgripas (25). ågon korsallergi gentemot övriga betakaktamer verkar inte föreligga (26). Diskussion Risken för korsallergi mellan olika grupper av BL-antibiotika har alltså överskattats enligt studier som publicerats under senare år. os patienter med IgE-medierad allergi mot penicillin med positivt hudtest är risken för korsallergi mot cefalosporiner och karbapenemer ca 5 10% respektive 1 %. m hudtest är negativt finns kanske ingen ökad risk alls. Eftersom IgE-medierad allergi kan påvisas endast hos ca 1 av 10 patienter med misstänkt pc-allergi är därför risken för korsallergi teoretiskt ca 0,5-1% för cefalosporiner och 0,1 % för karbapenemer i en grupp av patienter som inte har genomgått allergiutredning. os patienter som har reagerat med anafylaxi eller andra livshotande snabballergiska symtom är risken för ny allvarlig reaktion dock större. Dessa patienter bör därför inte behandlas med BL-antibiotika utan föregående allergiutredning. I övriga fall kan, med tanke på den låga risken för korsallergi, cefalosporiner eller karbapenemer användas. Det gäller särskilt vid allvarliga infektioner såsom bakteriell meningit och septisk chock. Vid dessa tillstånd har alternativa preparat till BL-antibiotika ofta betydligt sämre effekt. Med tanke på den resistensutveckling som sker mot de alternativa preparaten kommer betalaktamer att bli allt viktigare vid behandling, även av allvarliga bakteriella infektioner. Eftersom risken för korsallergi mot karbapenemer är närmast obefintlig kan man överväga att behandla kritiskt sjuka patienter med dessa preparat direkt, utan föregående provdos, t.ex. vid misstänkt bakteriell meningit där meropenem är mer effektivt än alternativa preparat och där behandlingen inte får fördröjas. amma resonemang kan gälla för sepsis, eftersom en uppskjuten behandling ökar mortaliteten (27). Det kan alltså vara en fördel att snabbt behandla en patient med ett BL-antibiotikum trots uppgiven penicillinallergi än att för säkerhets skull avvakta eller ge ett alternativt antibiotikum (28). Grunden till att förbättra handläggningen av patienter med misstänkt allergi mot antibiotika är fortfarande att noggrant utreda vad som har hänt och att dokumentera det i journalen. För patienter med gastrointestinala biverkningar eller hudutslag utan påtaglig klåda krävs ingen åtgärd. Patienter med misstänkt allvarlig reaktion däremot bör förses med skriftlig information och remitteras till allergolog för bedömning och eventuell utredning. En korrekt handläggning kan vara avgörande om patienten senare i livet insjuknar i en allvarlig bakteriell infektion. ummering Korsallergi mellan penicilliner och övriga betalaktamantibiotika är låg: för cefalosporiner finns viss korsreaktivitet för 1:a generationen men betydligt lägre för 2:a och 3:e; för karbapenemer är den mycket låg och för monobaktam närmast obefintlig. I akuta lägen kan vid svåra infektioner dessa viktiga antibiotika därför ges trots misstanke om penicillinallergiom det inte rört sig om anafylaxi. Korrekt varningsmärkning av journaler är viktig. Allergiutredning och hänsyn till strukturformler (sidokedjelikhet) kan ge vägledning i antibiotikaval. 14 ALLERGI I PRAKXI 3/2016

Gemensamt för alla betalaktamanantibiotika är den centrala betalaktamringen som hos penicilliner är kopplat till en femsidig tiazolidinring. ILLUTRAJ: PEICILLI-MLEKYL, WIKIMEDIA CMM REFEREER 1. Tängdén T, Werner et al. Korsallergi mellan penicilliner och övriga betalaktamantibiotika. Läkartidningen. 2015; 112: C9A4 2. Werner, Thunqvist P. ur hantera misstänkt penicillinallergi? Allergi i Praxis 2005; (3) 16 20 3. olensky R. Allergy to beta-lactam antibiotics. J Allergy Clin Immunol. 2012; 130: 1442 8. 4. Lagacé-Wiens P, Rubinstein E. Adverse reactions to beta-lactam antimicrobials. Expert pin Drug af 2012; 11: 381 99. 5. ershkovich et al. Betalactam allergy and resensitization in children with suspected betalactam allergy. Clin Exp Allergy 2009; 39: 726 30 6. olensky R, Adkinson F et al. Penicillin-allergic patients: Use of cephalosporins, carbapenems, and monobactams. UpToDate 2015:1 9. 7. Yates AB. Management of patients with a history of allergy to beta-lactam antibiotics. Am J Med 2008; 121: 572 6 8. Kelkar P, Li JTC. Cephalosporin allergy. Engl J Med 2001; 345: 804 9. 9. Pumphrey R, Davis. Under-reporting of antibiotic anaphylaxis may put patients at risk. Lancet 1999;353:1157-8. 10. Romano A, Guéant-Rodriguez RM, Viola M, et al. Cross-reactivity and tolerability of cephalosporins in patients with immediate hypersensitivity to penicillins. Ann Intern Med 2004; 141: 16 22. 11. Pichichero ME, Casey JR. afe use of selected cephalosporins in penicillin-allergic patients: a meta-analysis. tolaryngol ead eck urg 2007; 136(3): 340 7 12. mith JW, Johnson JE, Cluff LE. tudies on the epidemiology of adverse drug reactions. II: an evaluation of penicillin allergy. Engl J Med 1966; 274: 998 1002. 13. Apter AJ, Lautenbach E et al. Is there cross-reactivity between penicillins and cephalosporins? Am J Med 2006; 119(354) :e11 20. 14. Moreno E, Macias E, Dàvila I, et al. ypersensitivity reactions to cephalosporins. Expert pin Drug af 2008; 7: 295 304. 15. Macy et al, Penicillin skin testing in advance of need: multiyear follow-up in 568 test result-negative subjects exposed to oral penicillins.j Allergy Clin Immunol.2003; 111(5): 1111 5 16. Romano A, Gaeta F, Cross-reactivity and tolerability of aztreonam and cephalosporins in subjects with a T cell-mediated hypersensitivity to penicillins. J Allergy Clin Immunol 2016; 138(1): 179 86 17. Romano A, Gaeta F, Valluzzi RL. IgE-mediated hypersensitivity to cephalosporins: Crossreactivity and tolerability of penicillins, monobactams and carbapenems. J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 994 9. 18. axon A, Adelman DC, Patel A, et al. Imipenem cross-reactivity with penicillins in humans. J Allergy Clin Immunol. 1988; 82: 213 7. 19. Terico AT, Gallagher JC. Beta-lactam hypersensitivity and cross-reactivity. J Pharm Pract. 2014; 27(6): 530 44 20. Romano A, Viola M, Guéant-Rodriguez RM, et al. Imipenem in patients with immediate hypersensitivity to penicillins. Engl J Med 2006; 354: 2835 7. 21. Romano A, Viola M, Guéant-Rodriguez RM et al. Tolerability of meropenem in patients with IgE-mediated hypersensitivity to penicillins. Ann Intern Med 2007; 146: 266 9. 22. Cunha BA, amid, Krol V, et al. afety of meropenem in patients reporting penicillin allergy: lack of allergic cross-reactions. J Chemother. 2008;20:233-7. 23. Frumin J, Gallagher JC. Allergic cross-sensitivity between penicillin, carbapenem, and monobactam antibiotics: what are the chances? Ann Pharmacother 2009; 43: 304 15 24. Gaeta F, Romano A et al. Tolerability of aztreonam and carbapenems in patients with IgE-mediated hypersensitivity to penicillins. J Allergy Clin Immunol. 2015; 135(4): 972 6 25. Longo et al. Diagnosis of Clavulanic Acid Allergy Using Basophil Activation and Leukotriene Release by Basophils. J Investig Allergol Clin Immunol 2008; 18(6): 473 5 26. Fernandez-Rivas M, Perez Carral C, Cuevas M et al. elective allergic reactions to clavulanic acid. J Allergy Clin Immunol 1995; 95: 748 50. 27. Gaieski DF, Mikkelsen ME et al. Impact of time to antibiotics on survival in patients with severe sepsis or septic shock in whom early goal-directed therapy was initiated in the emergency department. Crit Care Med 2010; 38(4): 1045 53. 28. Jeffres M, arayanan PP et al. Consequences of avoiding b-lactams in patients with b-lactam allergies. J Allergy Clin Immunol 2016; 137(4): 1148 53 29. Empedrad R, Gruchalla R et al. onirritating intradermal skin test concentrations for commonly prescribed antibiotics. J Allergy Clin Immunol 2003; 112(3): 629 30.