Vad är MHC? MHC och TCR struktur. Antigen processering och presentation. Kursbok: The immune system Peter Parham Kapitel 3; hela Lite Historia: 1953: George Snell upptäcker en grupp av gener som bestämmer om en graft skall accepteras eller repelleras (stötas bort). En lyckad transplantation av benmärg, hud eller andra organ kunde åstadkommas endast om givaren (donor) och mottagaren (recipient) är identiska, eller mycket lika i dessa gener. 1974: Rolf Zinkernagel & Peter Doherty demonstrerar att cytotoxiska T celler (aktiverade CD8 T celler) känner igen specifikt kombinationen av virala antigen i komplex med egna MHC klass I molekyler på ytan av virus smittade celler. De fick Nobelpriset 1996 för upptäckten. Det så kallade MHC-restriktion fenomenet placerar MHC klass I och klass II molekyler i en central position inom immunsystemet. 1982: Alain Townsend förklarar den molekylära basen för MHC restriktion där han bevisade att T cell receptorer läser av en liten bit peptid i kombination med en MHC molekyl. 1
1987: Pamela Bjorkman och Don wiley löser för första gången den tre-dimensionella strukturen för ett MHC klass I molekyl: HLA-A2. 1990: Hans-Georg Rammensee eluerar och sekvenerar peptider från MHC klass I molekyler på en cells yta. 1996: Christopher Garcia och Ian Wilson löser för första gången den tre-dimensionella strukturen för TCR-MHC komplexet. 2
Skillnader mellan antikroppar och T cell receptorer: TCR är monovalenta, binder endast till en MHC, medan antikroppar är divalenta (binder till två mål eller targets samtidigt). TCR utsöndras (secretion) inte. B celler utsöndrar antikroppar när de blir aktiverade. Ingen hypersomatisk mutation process hos TCR, detta för att förhindra att TCR som känner igen self kan uppkomma efter deras mognad. hot spot Variabla delen mot MHC CDR CDR Membran 3
Rearrangeringsprocess för α och β kedjorsgenerna i TCR 4
5
6
7
8
2 egenskaper skiljer MHC från resten av genomet: 1) MHC är polygenisk: Det finns flera olika gener för varje klass av MHC. Varje individ har flera olika gener som är lokaliserade på olika specifika ställen på kromosomen (lokus). 2) MHC är polymorfisk: För varje MHC klass I eller klass II lokus, kommer det att finnas ett riktigt stort antal skilda (>1% skillnad) men relaterade gener. De kallas för alleler. Hos människor: Hos möss: HLA: human leukocyte antigen H-2: Histocompatibility-2 HLA-A H-2K HLA-B MHC klass I gener H-2D HLA-C H-2L HLA-A01, 02, 03 etc : alleler H-2K b, K d, K k etc... 9
10
De två MHC klasserna uttrycks olika på olika celler. MHC klass I uttrycks överallt, medan uttrycket av klass II är mera specifikt för immun-specialiserade celler såsom DC, B-celler och makrofager. 11
12
13
Peptid-närvaro är nödvändigt för att MHC komplexet skall formeras. Peptiden binder till MHC genom så kallade anchor residues, och mha av hydrogen bindningar längst hela peptid-bindande klyftan. De bindande peptiderna behöver inte vara likadana men måste uppfylla vissa krav, som t.ex. närvaro av en hydrofob sidokedja i position 2 och 9 av peptidsekvensen. Anchor residues binder i strukturella fickor (binding pockets). 14
15
CD4 och CD8 co-receptorer Bindningen av CD4 till MHC klass II konstanta delar eller av CD8 till MHC klass I konstanta delar ökar TCR känslighet med 100 gånger. β2 kedjan i MHC klass II α3 i MHC klass I 16
2 major compartments CYTOSOL VESIKULÄRA SYSTEMET Endoplasmic Reticulum, Golgi, Endosomer, Lysosomer Patogen förekommer extracellulärt och intracellulärt, i cytosolen eller i vesiklar. 17
18
19
20
21
22
Proteasomens struktur I människan så har den inre delen av proteasomet endast 6 aktiva regioner. 23
TAP: Transporter Associated with antigen Processing Möjliggör transport av endogena, virala, bakteriella, etc peptider från cytosolen till det luminal delen (lumen) av ER. De transporterade peptider brukar vara minst 8 aa långa med en fet (hydrofobisk) eller basisk sidokedja vid C-terminalen. 24
25
MHC klass I processering: 26
27