Multipelt myelom Olga Stromberg Hematologiskt Centrum Karolinska Universitetssjukhuset
Hematopoesen Lymfoid stamcell stamcell Stam cell Lymfocyt tyter B-cell T-cellllMördarcellNeutrofilEosinofil TH-cell TC-cell Myeloid stamcell BasofilMastcell Monocyt Plasmacell Minnescell Dendritisk MakMakrofag cell
B celler och Plasmaceller B-celler aktiveras vid infektion och specialiseras ytterligare till plasmaceller Plasmaceller producerar stora mängder antikroppar för att bekämpa infektion Plasmaceller är centralt involverade i utvecklingen av myelom B cell Plasmacell Antikropp
Plasmaceller
M-protein M-protein. En onormal typ av immunoglobulin Finns i blod eller urin Stora mängder M-protein är skadligt, särskilt för njurarna Hos ~ 20% av MM-patienterna är det endast lätta kedjor, kappa eller lambda (Bence Jones-proteiner) som överproduceras ~ 1% icke-sekretorisk myelom, det vill säga utsöndrar inte något M-protein Myeloma Paraprotein (M-protein) Bence Jones protein
M-protein Halter av M-protein: Kan bidra till att uppskatta sjukdomens omfattning Mäter behandlingseffekten genom upprepad mätning Analyseras genom elektrofores av urin eller blod för att identifiera och kvantifiera en onormal topp (monoklonal överproduktion) av ett immunoglobulin Albumin Gamma Alfa1 Alfa2 Beta
Multipelt myelom Normal benmärg Multipelt myelom Benmärgen vid multipelt myelom: Genetisk skada på B-cell som håller på att utvecklas Normal plasmacell transformerad till en myelomcell Maligna celler förökar sig och lämnar mindre utrymme för normala celler Maligna celler producerar M-protein
Epidemiologin för multipelt myelom Multipelt myelom är den näst vanligaste formen av blodcancer. Såsom framgår av figuren ovan som visar den årliga incidensen av hematologiska cancerformer i Storbritannien är non-hodgkinlymfolm (34 %), multipelt myelom (13 %) och myelodysplastiska syndrom (13 %) de vanligaste blodcancerformer som diagnostiseras. AA=aplastisk anemi, ALL=akut lymfatisk leukemi, AML=akut myeloisk leukemi, KLL=kronisk lymfatisk leukemi, KML=kronisk myeloisk leukemi, HL=Hodgkins lymfom, MDS=myelodysplastiska syndrom, MM=multipelt myelom, MPD=myeloproliferativa sjukdomar, NHL=icke-Hodgkinlymfom. (Data från Leukaemia Research Fund, 2008.)
Incidens myelom Incidens 6/100000/år Ca 500 nya fall per år Etiologi okänd. Riskfaktorer: strålning, petroleum, pesticider, hereditet > hälften över 70 år, 15% under 50 år
Frekvens olika typer av myelom Ca 80% av alla patienter har M komponent i serum 20% endast lätta kedjor=bence Jones myelom 1-2% icke sekretoriskt myelom
Myelomutveckling MGUS smm MM Monoklonal gammopati av obestämd signifikans Asymtomatiskt multipelt myelom Multipelt myelom Kännetecken Närvaro av M-protein i serum (<3 g/dl) Närvaro av klonala plasmaceller i benmärg (<10 %) Ingen relaterad organeller vävnadsskada Närvaro av M-protein i serum ( 3 g/dl) Närvaro av klonala plasmaceller i benmärg ( 10 %) Ingen relaterad organeller vävnadsskada Förhöjda halter av M-protein i serum och/eller urin Klonala plasmaceller i benmärg eller annan lokal (plasmocytom ) Relaterad organ- eller vävnadsskada
MGUS (monoclonal gammopathy of undertermined significance) Ökad prevalens med högre ålder, 2-5% >80 år 1-1,5% risk för myelomutveckling per år
Asymtomatiskt myelom 15% av nydiagnostiserade MM risk för utveckling av symtomatiskt myelom 10% per år de första 5 åren efter diagnos 3% per år de följande 5 åren
Symtomatiskt myelom Monoklonala plasmaceller i benmärgen 10 % och/eller närvaro av biopsibekräftat plasmocytom Monoklonalt protein i serum och/eller urin Myelomrelaterad organdysfunktion ( CRAB ) C Förhöjd kalciumhalt i blodet R Njurinsufficiens (serumkreatinin) A Anemi (hemoglobin) B Lytiska skelettlesioner eller osteoporos
Progression vid myelom Progressionen beror pa Underliggande genetiska mutationer och Interaktioner mellan cancercellerna och den omgivande mikromiljön Interaktioner pa mikromiljönivå paverkar hur myelomceller växer överlever sprids forvärvar resistens mot lakemedel
Myelom celler och mikromiljö Stimulation Degradation Angiogenesis Benmärgstromala celler Blodkärl Lymfoida stamceller Monocytes Myeloma cell M-protein T-cell Myelomceller (lila) och benmärgens stromaceller påverkar varandra genom komplexa interaktioner som förmedlas via direkta (cellulära) eller indirekta (tillväxtfaktorer) signaler Detta påverkar bildningen av normala blodkroppar och kan även orsaka destruktion av benvävnad
Genetiska avvikelser Deletion: förlust av kromosomfragment Translokation: Överföring av ett segment från en kromosom till en annan Hypo- eller hyperdiploidi: Färre eller fler än det normala antalet kromosomer (46)
Genetiska avvikelser Standard-risk Trisomies (hyperdiploidy) t (11;14) t (6;14) Intermediate-risk t (4;14) High-risk 17p deletion, t (14;16), t(14;20)
Patients (%) Sämre prognos med deletion 17p 100 80 Overall survival by del(17p) No del(17p) del(17p) 60 40 20 0 HR 3.227 p = 0.0013 0 5 10 15 20 25 30 Overall survival (months) Patients, N Events, n (%) Censored, n (%) Median survial (95% CI), months No del(17p) 118 56 (47) 62 (53) 23.70 (14.70 NA) del(17p) 12 9 (75) 3 (25) 4.67 (1.73 12.90) Reece D, et al. Blood. 2009;114:522-5.
ISS (International Staging System) Stadium I Serum-b2-mikroglobulin < 3,5 mg/l Serumalbumin 35 g/l Stadium II Serum-b2-mikroglobulin < 3,5 mg/l Serumalbumin < 35 g/l ELLER Serum-b2-mikroglobulin 3,5 till < 5,5 mg/l oavsett albuminhalt Stadium III Serum-b2-mikroglobulin 5,5 mg/l
Beta-2-mikroglobulin Beta-2-mikroglobulin är ett protein som finns på ytan av alla celler med kärna Halten av beta-2-mikroglobulin är starkt korrelerad till sjukdomsaktiviteten Högre halter av beta-2-mikroglobulin (> 5,5 μg/ml) är tecken på mer omfattande sjukdomsaktivitet
Kliniska manifestationer C Förhöjt kalcium (>2,75 mmol/l) Pa grund av myelomassocierad destruktion av benvävnad R Njurinsufficiens (kreatinin >173 μmol/l) Orsakas av hyperkalcemi och ansamling av M-protein, framfor allt lätta kedjor i njurar A Anemi (hemoglobin <100 g/l) Orsakas av ansamling av myelomceller i benmärgen samt hämning av erytropoesen pa grund av njursvikt och cytokiner såsom TNF-α B Bensjukdom (lytiska lesioner eller osteoporos) Kannetecknas av okad aktivitet av osteoklaster som medieras av cytokiner och kemokiner sasom IL-6, TNF-α och RANKL
Symtom vid diagnos Skelettdestruktioner 66% Njursvikt ca 50% Blodbrist 73% Hyperkalcemi 13% Infektionskänslighet Spinal kompression
Skelettsjukdom Lytiska lesioner [lys = nedbrytning, sönderdelning] "Stansat" utseende Kan uppträda i alla skelettben men oftast i ryggrad, skalle, bäcken och revben Upptäcks med konventionell röntgen och lågdos datortomografi (DT) MRT, magnetresonanstomografi.
Lågt antal blodkroppar När myelomcellerna invaderar benmärgen konkurrerar de om utrymmet Detta leder till minskad produktion av röda blodkroppar vita blodkroppar blodplättar
Njursvikt När njurarna inte klarar att filtrera bort giftiga avfallsprodukter Vid myelom stör en hög koncentration av M-protein filtreringsfunktionen i njurarna Darfor leder myelom ofta till njursvikt 50% har njursvikt vid diagnos Njursjukdom i slutstadiet kraver dialys. 10% behöver dialys vid diagnos
Initial utredning av myelom Blodstatus, elektrolyter (inkl krea och calcium) Serum-albumin och ß2-mikroglobulin Serum- och urinelektrofores samt FLC CT skelett, MR vid misstanke spinal påverkan Benmärgsbiopsi Cytogenetik FISH (Flourescense in situ hybridisation)