4 th Nordic Conference on Abuse of Anabolic Androgenic Steroids, and Anti-Doping Work (Stockholm, 26-27 September 2013) Preparat ur ett populärvetenskapligt perspektiv Mathias Hallberg, docent Farmaceutiska fakulteten Institutionen för farmaceutisk biovetenskap Kemi att optimera substanser 1
Anabola steroider Samband mellan kemi och farmakologi Ligander och receptorer Ligander (ex steroider, signalsubstanser, läkemedel etc.)!!!!! Receptor: En mottagarenhet som tar emot en ligand, för att sedan sända en signal vidare! EFFEKT! 2
Morfins receptor! Mu-opioida receptorn! Källa: Manglik et al., 2012 Nature, 485; 321-327 Strukturlikheter! Morfin! Kodein! Buprenorfin! Metadon! Petidin! 3
Agonist och antagonist! C C Effekt!! Små skillnader kan ge stora effekter 4
Metabolismen sker med hjälp av enzym Enzym: Ett protein som bryter ner eller bygger upp andra substanser. T ex lipas, aromatas och 5α-reduktas! Anabola steroider hur verkar dessa substanser? 5
Vanliga receptor, tex morfin, adrenalin m fl Steroider har en intracellulär effekt Ligander Effekt? Effekt DNA Cellkärnan Proteins mrna? Receptor Sekundära budbärare Steroid Receptor Steroid/receptor Androgena receptorer H 2 N- 559 624 706 NTD DBD LBD 870 919 -C NTD: N-terminal domän DBD: DNA-bindande domän LBD: ligandbindande domän Finns i hjärnan Klonad 1988, förekommer som dimer 6
Den androgena receptorns ligandbindande domän (LBD) Source: Söderholm et.al, 2005 Östrogen liknande receptorer Strukturen för östrogenreceptorns ligandbindningsställe Östrogen 7
Androgena receptorns DNAbindande domän Del av receptorn DNA Source: Schaffer, PL et.al, PNAS 2004, 101, 4758 Modifiering av testosteron 8
Exempel på vanliga steroider Testosteron Nandrolon N N H Metandrostenolon Stanozolol Testosteron vs. nandrolon - steroidmetabolism ER Testosteron Nandrolon Aromatas Aromatas H Estradiol 5α-reduktas AR 5α-reduktas H H 9
5α-reduktashämmare (läkemedel) Finasterid (Proscar) Dutasterid (Avodart) Testosteron för jämförelse Hämmar metabolismen via blockad av 5α-reductas (Irreversibelt)! tastreid! Aromatasinhibitorer Aromatas P-450 enzym H Testosteron Estradiol Inhibitorer: (blockerar enzymet) N N N N N N NC CN NC CN Anastrozol Letrozol 10
Modifiering av testosteron Testosteron Nebido (i.m. injektion) Undestor (kapsel) Esterform: testosteronundekanoat Skydda Metyltestosteron 11
Östrogen Skydda denna grupp CH H H Estradiol Etinylestradiol Progesteronliknande substanser CH CH Desogestrel (Desolett, Mercilon, Ceracette m fl) Levonorgestrel (Trionetta, Norlevo mfl) 12
rala steroider så kallad 17-alkylering Undantag Metyltestosteron Metandrostenolon Stanozolol xandrolon Methenolon 13
lika lipofila estrar? Fördelar och nackdelar. Hur påverkas kroppen? testosteronpropionat testosterondekanoat Estrar detta fall nandrolon Nandrolonfenylpropionat Nandrolondekanoat Minto et al., 1997 (JPET 281:93 102) 14
Steroider kan även utöva effekt via membranbundna receptorer Steroidernas intracellulära effekt Effekt? Effekt DNA Cell nucleus Proteins mrna? Receptor Sekundära budbärare Steroid Receptor Steroid/receptor Anabola steroider 15
Tack! Mathias Hallberg, docent Uppsala universitet Institutionen för farmaceutisk biovetenskap Email: Mathias.hallberg@farmbio.uu.se 16