Antikonception, HRT och androgener Olle Bergman Inst för neurovetenskap och fysiologi Sektionen för farmakologi Göteborgs universitet Steroidhormon Östrogener Progestiner Androgener Glukokortikoider hormon receptor DNA cytoplasma cellk ärna 1
Organisatoriska effekter Aktiverande effekter Hypotalamus Gonadotropin releasing hormone Hypofysen Luteotropt hormon Follikelstimulerande hormon 2
Äggstockarna Östrogen Progesteron Granulosaceller Thecaceller Äggstockarna Activin Follistatin Inhibin Östrogen Östradiol Östriol Östron 3
Östrogen SHBG Albumin Östrogen ER-_ ER-_ 4
Kolesterol Pregnenolon 17- _-hydroxypregnolon Dehydroepiandrosteron Östriol Progesteron 17- _-hydroxyprogesteron Androstenedion Östron 11-deoxykortikosteron 11-deoxykortisol Testosteron Östradiol Kortikosteron Kortisol Dihydrotestosteron Aldosteron Östrogen Efter menopaus - Östron Fettvävnad - Aromatas Binjurebarken - Androgener Östrogen Proliferativ effekt endometrium, bröst och ben 5
Progesteron första-passage metabolism Gestagen Kolesterol Pregnenolon 17- _-hydroxypregnolon Dehydroepiandrosteron Estriol Progesteron 17- _-hydroxyprogesteron Androstenedion Estron 11-deoxykortikosteron 11-deoxykortisol Testosteron Estradiol Kortikosteron Kortisol Dihydrotestosteron Aldosteron 6
Menstruationscykeln Puberteten GnRH - pulsativ insöndring Hypothalamus GnRH + Hypofysen - Inhibin - FSH + + LH +/- +/- Ovarier Progesteron Estradiol Placenta + Östradiol Dag 4 8 12 16 20 24 28 7
LH och FSH LH FSH Dag 4 8 12 16 20 24 28 Ägglossning Progesteron Dag 4 8 12 16 20 24 28 Menstruation Hypothalamus GnRH + Hypofysen - Inhibin - FSH + + LH +/- +/- Ovarier Progesteron Estradiol Placenta + 8
Antikonception Puerto Rico 1956 Varför kvinnor? Antikonception Effektivitet Glömskemarginal Biverkningar Antikonception Kombinationspreparat Gestagenpreparat 9
Kombinationspreparat Östrogen och Gestagen Kombinationspreparat Negativ feedback på hypofysen Utebliven ägglossning Östrogen Utebliven ovulation 10
Gestagen Hämmad tubartransport till livmoder Cervixsekret mindre penitrabelt för spermier Implantationen av ägg i slemhinna försvåras (Utebliven ägglossning) Beredningsform Tabletter Kombinationspreparat Cyklisk dosering Monofaspreparat Trefaspreparat 11
Dos Monofaspreparat Östrogen Gestagen Dag Dos Trefaspreparat Östrogen Gestagen 1 7 14 21 Dag Monofaspreparat tabletter lågdos Desogestrel + etinylöstradiol Desolett Mercilon 12
Drospirenon + etinylöstradiol Yasmin Levonorgestrel + etinylöstradiol Follimin Neovletta Lynestrenol + etinylöstradiol Restovar 13
Noretisteron + etinylöstradiol Othonett Norgestimat + etinylöstadiol Cilest Trefaspreparat Tabletter lågdos 14
Desogestrel + etinylöstradiol Trimiron Levonorgestrel + etinylöstradiol Trinordiol Trionetta Noretisteron + etinylöstradiol Synfase Trinovum 15
Biverkningar Östrogenberoende Illamående Ödem Bröstspänning Gestagenberoende Ökad aptit/viktökning Nedstämdhet/depression Minskad sexualdrift (libido) Fett hår benkramper 16
Blö dningsrubbningar Minskad blödningsmängd Amenorré Leverpåverkan Gallsten Gulsot Djup ventrombos Ökad risk Rökare över 35 år 17
Hypertension Dosberoende Bröstcancer Högdospreparat ökad risk Lågdospreparat ej ökad risk Cervixcancer Ökad risk? Confounding factors virus 18
Hjärtinfarkt Högdospreparat rökare över 35 år Lågdospreparat ej ökad risk Positiva hälsoeffekter av kombinationspreparat Minskad risk för: Endometriecancer Ovarialcancer Positiva hälsoeffekter av kombinationspreparat Minskad förekomst av: Dysmenorré, PMS, benigna brösttumörer, rikliga menstruationsblödningar, anemi och äggledarinflammation 19
Positiva hälsoeffekter av kombinationspreparat minskade besvär vid premenstruellt syndrom Tillstånd som kräver speciell uppmärksamhet Hyperlipidemi, Hypertoni, Obesitas Diabetes mellitus, Epilepsi kronisk leversjukdom, migrän rökning (hos kvinnor över 35 år) Mensstörningar Gestagenpreparat Minipiller 20
Beredningsform Tabletter P-spruta Implantat Intrauterint inlägg Perorala gestagenpreparat Desogestrel Cerazette 21
Levonorgestrel Follistrel Lynestrel Exlutena Noretisteron Mini-Pe 22
Perorala gestagenpreparat Något lägre säkerhet Glömskemarginal mindre Jämn dos Perorala gestagenpreparat I låg dos hämmas inte ägglossning Transporten till livmoder hämmas Cervixsekret mindre penitrabelt för spermier Implantationen av ägg i slemhinna försvåras Biverkningar Blödningsstörning Bröstspänning Utanförhavandeskap 23
P-spruta Intramuskulärt var 3:e månad Ger fullständig hämning av ägglossning Transporten till livmoder hämmas Cervixsekret mindre penitrabelt för spermier Implantationen av ägg i slemhinna försvåras Medroxiprogesteron Depo-Provera Biverkningar Blödningsstörningar Bröstspänning Utanförhavandeskap Ökad aptit/viktökning Sänkt sinnesstämning och libido 24
Gestagenimplantat Subdermalt Två preparat i Sverige Etonogestrel Implanon 1 kapsel för 3 år 25
Levonorgestrel Norplant 6 implantat för 5 år Gestagenimplantat Påverkar cervixsekret, endometriet och ägglossning Norplant - ägglossningen återkommer Implanon - ovulationshämningen kvarstår Gestagenimplantat >70 kilo sämre effekt Fertilitet återkommer snabbt Få biverkningar Blödningsstörningar vanligast 26
Intrauterint inlägg Hormonspiral lokal gestageneffekt endometriet cervixsekret Levonorgestrel Levonova Intauterint inlägg hög effekt i 5 år Menstruationer blir mycket små eller försvinner helt Efter uttag återkommer fertilitet snabbt 27
Intauterint inlägg Få biverkningar bröstspänningar, acne och humörpåverkan förekommer hos enstaka kvinnor Postkoital antikonception (akutpreventivmedel) Verkningsmekanism oklar hämmad ägglossning Gestageneffekt två akutmetoder 28
Gestagen Levonorgestrel (Norlevo) högst 72 h efter samlag upprepas efter 12-24 h receptfritt på apotek högdoserade kombinationspiller Etinylöstradiol + levonorgestrel (Follinett) 2 tabletter inte senare än 72 h efter samlag behandlingen upprepas efter 12 h Biverkningar illamående bröstspänning blödningsrubbningar 29
Abortpiller Används fram till 9:e veckan Mifepriston Mifegyne Progesteronhämmare framkallar missfall Gemeprost Cervagem uteruskontraherande medel prostaglandin 30
Biverkningar Låg komplikationsfrekvens smärta illamående Hormonal Replacement Therapy (HRT) Hormonell substitutionsbehandling efter menopaus Hormonell substitutionsbehandling (HRT) Menopaus Fettvävnad Östron 31
Vasomotoriska symtom Blodvallningar Svettningar Yrsel Hjärtklappning Slemhinneatrofi Urogenitala besvär Skör slemhinna i vagina Trängningar och sveda vid vattenkastning Osteoporos minskning av benmassan Östrogen hämmar Osteoklaster Effekt kvarstår hela behandlingen 32
Hormonell substitutionsbehandling (HRT) Gestagen motverkar endometriecancer Hormonell substitutionsbehandling (HRT) Sekventiell behandling kan ofta avslutas utan att vasomotoriska symptom återkommer Beredningsform Tabletter Depot-plåster Subkutant implantat Lokalbehandling 33
Risker med HRT Bröstcancer Risken ökar påtagligt för samtliga typer av preparat inom några få års användning Endometriecancer Östrogen ökad risk Kombinationspreparat ej ökad risk 34
Venös tromboembolism 2-3 gånger högre risk hos HRTbehandlade kvinnor Kranskärlssjukdom Möjlig ökad risk för kardiovaskulär sjuklighet under första behandlingsåret Inga tecken på allmän positiv effekt Ovarialcancer Enbart östrogen ger ökad risk Oklart om kombinationspreparat innebär annorlunda risk 35
Selektiva östrogenreceptormodulatorer SERM Selektiva östrogenreceptormodulatorer Vävnadsselektiv effekt Både agonist och antagonist Venös tromboembolism Selektiva östrogenreceptormodulatorer Endometrium Bröst Ben Östrogen +++ +++ +++ Tamoxifen + - + Raloxifen - - ++ 36
Androgener Testosteron Testosteron Testiklar Ovarier Binjurebarken Kolesterol Pregnenolon 17- _-hydroxypregnolon Dehydroepiandrosteron Estriol Progesteron 17- _-hydroxyprogesteron Androstenedion Estron 11-deoxykortikosteron 11-deoxykortisol Testosteron Estradiol Kortikosteron Kortisol Dihydrotestosteron Aldosteron 37
Serumkoncentration (ng/dl) 500 250 Å lder 0 1 10 20 30 40 50 Hypothalamus GnRH + Hypofysen Inhibin - FSH + + LH +/- +/- Testiklar Testosteron 38
Testosteron SHBG Albumin Kolesterol Pregnenolon 17- _-hydroxypregnolon Dehydroepiandrosteron Estriol Progesteron 17- _-hydroxyprogesteron Androstenedion Estron 11-deoxykortikosteron 11-deoxykortisol Testosteron Estradiol Kortikosteron Kortisol Dihydrotestosteron Aldosteron Dihydrotestosteron 5_-reduktas Androgenreceptorn 39
Östrogen Aromatas Testosteron första-passage metabolism Testosteronenantat Plåster Selektiva androgenreceptormodulatorer Androgenreceptorn Co-faktorer 40
Anabola steroider Leverskador _LDL _HDL _spermatogenes Akne Hirsutism Manlig antikonception Hög dos testosteronenantat LH-inhibering Antiandrogener 41
Synteshämmare Fungicid (ketokonazol) Levertoxisk GnRH-analoger Kontinuerlig tillförsel Nedreglering av receptorer Minskad testosteronproduktion Metastaserande prostatacancer Androgenreceptorantagonister Cyproteronacetat Flutamid I kombination med GnRH-analog metastaserande prostatacancer Hirsutism 42
5_-reduktashämmare Finasterid _Dihydrotestosteron Godartad prostataförstoring Hirsutism Manligt håravfall Frågor? olle.bergman@pharm.gu.se 43