Institutionen för Medicinsk Biokemi och Biofysik Biomedicinprogrammet (kandidat) Medicinsk biokemi 2013 Medicinsk biokemi: Kursens innehåll 2013 Sid- och kapitelhänvisningar till boken Biochemistry (Harvey och Ferrier, 5:e upplagan, 2011) OBS: dessa anvisningar kan komma att uppdateras och kompletteras under kursens gång! Kolhydrater och lipider se nedan kolhydratmetabolism resp. lipidmetabolism (struktur). Regulatoriska strategier Förel: Proteiner i metabolismen. Reglering av enzymaktivitet. Allostert reglerade enzym. Feed-back inhibering. Kovalent modifiering med fokus på fosforylering och defosforylering. Proteolytisk aktivering av zymogener. Sid: 53-67, 248-249, 443-445 Förel: Signaltransduktion. Hormonella signaltransduktionssystem: Glukagon och adrenalins signaltransduktion (cykliskt AMP-PKA-systemet, fosfatidylinositol-ip3/dag-pkc-systemet), insulins signaltransduktion (IRS-PI-3K, akt/pkb), glukokortikoidernas signaltransduktion. Sid: 93-97, 307-314, 134 (fig. 11.12), 205 (fig. 17.8), 241 (fig. 18.28) Digestion och absorption Förel: Digestion och absorption. Kompendium: Digestion och absorption. Digestion av kolhydrater, lipider och proteiner i gastrointestinalkanalen. Funktion av gastrin, sekretin och CCK. Digestionsenzymernas lokalisation och funktion. Colipas. Proproteasernas aktivering. Endo- resp. exopeptidaser. Miljöns betydelse för digestionen. Gallans betydelse för digestion och absorption. Skillnader mellan gallsyror och gallsalter samt de två vanligaste primära gallsalterna. Enterohepatiska kretsloppet. Laktosintolerans. Steatorrhé. Mekanismerna för absorption av kolhydrater, aminosyror/dipeptider och lipider. Enzymmekanismen för serinproteaser. Sid: 83-89, 247-250, 173-180 Energimetabolism Förel: Introd. till intermediärmetabolism. Fri energi och jämvikt. ATP som energibärare, strukturell bakgrund. Pyrofosfatas. Nukleosiddifosfatkinas, kreatinkinas. Red/ox-coenzym: NAD, NADP och FAD. Katabolism och anabolism. Reglering av metabola vägar. Energi till muskelarbete. Sid: 69-73, 91-96, 127 (fig. 11.5), 288 (fig 21.19), 296, 379-381 1
Kolhydratmetabolism Kolhydraters struktur. Förel: Kolhydrater och lipider. Se också föreläsningar AOK-kursen. Aldos, ketos, uronsyra. Anomerer. Mekanismen vid cyklisering, ringöppning samt bildning och hydrolys av glykosidbindning. Fischer- och Haworthprojektion, stereoformler för konformationer. Strukturformler för monosackariderna glukos, galaktos, fruktos, ribos och deoxyribos, och för disackariderna isomaltos, laktos och sukros (glykosidbindningarna viktiga). Homoglykanerna cellulosa, stärkelse och glykogen: struktur (formler), förekomst och funktion. Sid: 292 (fig. 22.3), Kap 7 Glykolysen. Förel: Glykolys, glukoneogenes. Glykolysens hela reaktionssekvens med namn, strukturformler för förståelse, enzymnamn och ev. coenzym. ATP-förbrukande steg, ATP-producerande steg = substratfosforyleringar, redoxreaktioner (aerobt resp. anaerobt). Energiutbytet i glykolysen. ATP-bildning under aeroba resp. anaeroba förhållanden. Vad menas med "högenergiföreningar" och vilka bildas i glykolysen? Varför kan glykolysen fortgå även under anaeroba betingelser? Vilka enzymsteg är viktiga för glykolysens reglering? Hur regleras resp. enzym? Sid: 96-107 Glukoneogenesen. Förel: Glykolys, glukoneogenes. Var i kroppen sker glukoneogenesen? Vilka är de viktigaste prekursorerna (substrat) för denna process? De steg som skiljer denna reaktionssekvens från en omvänd glykolys ska kunnas i detalj (strukturformler för förståelse, enzymer, substrat och produkt). Energikonsumtion vid bildning av glukos från laktat. Glukoneogenesens reglering. Laktatmetabolism, Coris cykel. Kap 10 Mitokondrien, citronsyracykeln och oxidativ fosforylering. Förel: Citronsyracykeln och oxidativ fosforylering. Mitokondriens principiella uppbyggnad, speciellt det inre mitokondriemembranets struktur och funktion. Transport av substrat över det inre mitokondriemembranet. Skyttelsystem för reducerade coenzymer. Pyruvats inträde i citronsyracykeln. Oxidativ dekarboxylering, resp. karboxylering av pyruvat (strukturformler för förståelse, enzymer, coenzymer, reglering). Citronsyracykelns samtliga reaktionssteg med namn, strukturformel för förståelse, enzym och ev. deltagande coenzym. Pyruvat- och α-ketoglutaratdehydrogenaserna (uppbyggnad, coenzymer samt dessas funktion). Energiutbytet i citronsyracykeln. Reglering, hastighetsbestämmande steg. Kopplingar mellan citronsyracykeln och glykolysen. Elektrontransportkedjans uppbyggnad. Vilka typer av föreningar bildar redoxpar? Principen för redoxparens inbördes ordning. Återoxidation av NADH resp. FADH2. Enzymkomplexens funktion. Mobila carriers. Oxidativ fosforylering, ATP-syntas uppbyggnad och reglering. Sid: 73-82, Kap 9 Glykogen. Förel: Glykogenmetabolism och HMP-shunten. Vilka enzymer deltar i glykogenesen och vilka funktioner har de? Hur går aktiveringen av glukos till? Vad menas med glykogenprimer och glykogenin, vilken funktion har detta protein? Vilka enzymer är nödvändiga för glykogenolysen och hur tillgår processen? Hur regleras glykogenomsättningen via hormoner och allostera effektorsubstanser, och hur skiljer sig detta mellan olika organ? I vilka organ lagras glykogenet och vilken metabol roll spelar de olika glykogendepåerna? Kap 11 2
HMP-shunten. Förel: Glykogenmetabolism och HMP-shunten. Formelmässig förståelse fram till ribos-5-fosfat. NADPH-producerande steg, reglering. HMPshuntens viktigaste funktioner. Kap 13 Lipidmetabolism Kap 16-18 (generellt) Lipiders struktur. Förel: Kolhydrater och lipider samt lipidsyntes. Strukturformler för följande lipider: Oljesyra, palmitinsyra, stearinsyra, linolsyra, linolensyra, arakidonsyra. Mono-, di-, tri-acylglyceroler. Stereospecifik numrering. Fosfatidsyra, fosfatidylkolin, fosfatidyletanolamin, fosfatidylserin, fosfatidylinositol, lysofosfatidylkolin. Kolesterol, inkl numrering av kolatomer. Cholsyra. Begreppet omega-fettsyror och strukturen för omega3-fettsyrorna EPA och DHA. Lipidsyntes, obesitas. Förel: Biosyntes av lipider, samt förel: Leptin. Vad är lipogenesen och när äger denna process rum? Vilken betydelse har denna process hos människa? Vilka enzymsystem behövs för nysyntes av fettsyror? Hur går fettsyrasyntesen till (strukturformler och princip) och vilken subcellulär lokalisation har den? Vilken fettsyra bildas primärt? Vilket coenzym behövs och i vilka processer bildas det? Förlängning och införande av dubbelbindningar i fettsyror och subcelluär lokalisation, syntes av arakidonsyra från linolsyra. Fettsyrasyntesens reglering. Syntes av triacylglyceroler i lever, fettväv och tarmmukosa. Bildning av glycerol-3-fosfat. Obesitas, ärftlighet, BMI. Ob- och Db-gener. Viktminskningsmetoder. Effekter av leptin, leptinmutationer. Kap 26 (obesitas och leptin) Fosfolipider. Förel: Biosyntes av lipider. Nysyntes av fosfolipiderna fosfatidylkolin, fosfatidyletanolamin, fosfatidylserin och fosfatidylinositol. Omvandling av fosfatidylserin till fosfatidyletanolamin och fosfatidylkolin, samt av fosfatidyletanolamin till fosfatidylserin. Funktionen av fosfolipas A1, A2, C och D. Fosfolipidernas roll i cellen. Principiell struktur och funktion: Fosfatidylglycerol, kardiolipin, sfingolipider, gangliosider. Kolesterol. Förel: Biosyntes av lipider. Syntesen formelmässigt från acetyl-coa till mevalonsyra. Principen för den fortsatta syntesen av kolesterol. Hastighetsreglerande steg (substrat, produkt och enzym) och dess reglering. Lipoproteiner. Förel: Lipoproteiner. Vilka är de vanligaste lipoproteinerna och hur skiljer de sig åt med avseende på principiell lipidsammansättning? Vilken funktion har de? Varför tas fettet i chylomikroner och VLDL framför allt upp av extrahepatiska vävnader (främst fettväv och muskler)? Lipoproteinlipasets funktion och reglering i fettväv resp. muskel. Funktionen hos apoproteinerna B, C-II och E samt PCAT. LDL-receptorns betydelse. Upptag av olika lipoproteiner (chylomicron remnants [-återstoder], HDL och LDL). Förstå och kunna förklara uttrycken det onda och det goda kolesterolet. Atheroskleros, teorier om upppkomst. Behandling av hyperkolesterolemi. Lipolys och ketonkroppar. Förel: Lipolys, betaoxidation och ketonkroppsbildning. Lipolysen och dess hormonella reglering. Tillstånd med ökad lipolys och orsaker till detta. Transport av fria fettsyror i plasma. Varför tar levern upp en stor del av fettsyrorna? Var och hur glycerol metaboliseras. Aktivering av fettsyror. Karnitinskytteln. Fettsyrornas β-oxidation 3
(formler). Energiproduktion vid fullständig oxidation av fettsyror. Skillnader och likheter mellan nysyntes och β-oxidation av fettsyror. Metabolism av omättade fettsyror. Ketonkropparnas namn och struktur. I vilket organ bildas de? Vid vilka tillstånd och varför bildas ett överskott av ketonkroppar, och vilka effekter får det? Biosyntesen och dess lokalisation (inkl strukturformler). I vilka organ och hur kataboliseras ketonkroppar? Ketonkroppsbildningens reglering. Steroidhormoner. Kompendium. Förel: Steroidhormoner. De viktigaste stegen i bildningen och inaktiveringen av steroidhormoner och vitamin D, samt dessas struktur och nomenklatur. Hydroxylering med cytokrom P450. Principiell funktion för mineralkortikoider, glukokortikoider, könshormoner och vitamin D3. Cellulära verkningsmekanismen för steroidhormoner. Prostaglandiner, leukotriener. Kompendium. Förel: Prostaglandiner/Leukotriener. Struktur, nomenklatur och bildning av prostaglandiner, tromboxaner och leukotriener. Verkningsmekanismen för aspirin. De viktigaste biologiska funktionerna för eikosanoider. Isolering och kvantitering av leukotriener. Sid: 213-217 Aminosyror, enkolpoolen Förel: Aminosyrametabolism, urea, enkolpool. Strukturen för samtliga aminosyror. Generell protein- och aminosyrametabolism. Proteasomen, ubiquitin. Essentiella aminosyror. Transaminering, mekanism och betydelse, ASAT och ALAT. Oxidativ deaminering. Syntes av urea (strukturformler för förståelsen, samt reglering och ATP-förbrukning). Glutamin, betydelse för syrabasbalansen. Glykogena och ketogena aminosyror vilka är helt ketogena? Enkolpoolen. Metionin och metylcykeln. Folsyra, THF, enkolfragment i enkolpoolen: Från vilka aminosyror, vad används enkolfragmenten till? Principiella sätt att påverka enkolpoolen med farmaka. Kreatin och kreatinfosfat. Metabolism av Phe. Bildning av serotonin och adrenalin. NO, bildning och betydelse. Sid: 2-3, 150-151, 245-247, 250-259, 285-288, 374-377, Kap 20 Oxidativ stress Förel: Oxidativ stress. Se speciellt föreläsningshandouts! Redoxreaktioner. Bildning och nedbrytning av syreradikaler. System som skyddar cellen mot toxiska syreradikaler. Glutation, struktur och roll. Glutationperoxidas, katalas. Cellens redoxsystem. Vit E och C. Sid: 377-378, 391 Alkohol, lever och hem Förel: Alkohol och lever. Kompendium: Alkohol. Se speciellt föreläsningshandouts! Alkoholmetabolism och dess reglering. Var i kroppen och var i cellerna sker reaktionerna? Genetiska skillnader i alkoholmetabolismen. Effekter av alkohol och dess metaboliter på intermediärmetabolismen. Hypoglykemi. Övriga alkoholeffekter. Akuta effekter på hjärnan. Farmakologisk behandling av alkoholberoende. Moderna teorier om hur cirrhos uppkommer. Hem. Bildning och nedbrytning av hem. Syntes av ALA från Gly och succinyl-coa, bildning av porfobilinogen. Principiell struktur för porfyrinogener och porfyriner. Bildning av biliverdin, bilirubin, dess glukuronid. Icterus, olika typer och deras orsak. Sid: 277-285 4
Nukleotider Förel: Nukleotider. Uppbyggnad av puriner/pyrimidiner, nukleosider, nukleotider. Nomenklatur. Formler för baserna i RNA och DNA. Härleda atomerna i puriner/pyrimidiner till respektive prekursor och förstå regleringen av purinsyntesen. Bildning och första steget i användning av PRPP. Karbamylfosfatsyntetas II. Salvage pathway för purinnukleotider. Principer för nedbrytning av AMP och GMP, xantinoxidas och sekvensen hypoxantin xantin urat. Allopurinol och dess betydelse för behandling av gikt. Bildningen av deoxyribonukleotider inklusive dttp, enkolpoolens betydelse. Principer bakom verkningsmekanismerna för farmaka som påverkar nukeotidsyntesen. Kap 22 Medfödda metabolismrubbningar Förel: Störningar i aminosyra-, kolhydrat- och lipidmetabolismen. Se speciellt föreläsningshandouts! Indelning. PKU. Metylmalonsyrauri. Galaktosemi. Hereditär fruktosintolerans. Betaoxidationsdefekter. Long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency. Diagnostik och behandling. Integrering av intermediärmetabolismen, blodglukos Förel: Integrering av intermediärmetabolismen. Samspel mellan olika organ vid svält, stress, näringsintag, muskelarbete, diabetes. Hormonella system, överföring av energirika föreningar mellan organ. Hormonell blodsockerreglering. Hormoner som deltar och deras effekter på intermediärmetabolismen. Varifrån kommer hormonerna och vid vilka tillfällen? Hur regleras glukosupptaget i olika vävnader? Glukostolerans och hur den bestäms. Förklara senkomplikationer vid diabetes: Sorbitol, glykering och oxidativ stress. Sid: 140, Kap 23-25 Övrigt i tentamen Laborationer Lipid- resp proteinreningslaboration: Grundläggande principer för använda metoder. Artiklar Kunna sammanfatta och utnyttja vetenskapliga artiklar för att lösa frågeställningar. 5