Dermatologisk farmakologi

Dermatologisk farmakologi Fredrik Hieronymus Disposition Hudens anatomi Perkutan läkemedelstillförsel Transdermal transport Hudsjukdomar och deras behandling 1

Hudens funktion Barriär Mekanisk och immunologisk Temperaturreglering Vitamin D-produktion Tre lager Epidermis Dermis Subcutis Hudens anatomi I 2

Hudens anatomi II Epidermis Stratifierade keratinocyter. Barriärfunktion Keratin (hydrofilt) Kristallint fett (hydrofobt) Stratum corneum Döda, utplattade keratinocyter. Hög intracellulär fetthalt Omgiven av extracellulärt fett Tight junctions Främsta hindret för drogpassage. Melanocyter Langerhansceller Dermis Primärt fibroblaster Kollagen Svett-och talgkörtlar Känselkroppar Hårfolliklar Hudens anatomi III 3

Perkutan läkemedelstillförsel Vad avgör läkemedelsupptag genom huden? Koncentration / löslighet Hudens tjocklek Ffa stratum corneums tjocklek Substansen (diffusionskoefficient) Substansen + bärarmediet (partitionskoefficient) Inflammation (ökar permeabiliteten) Ålder (yta/vikt förhållande) Diffusionskoefficienten Stratum corneum Fett och tätt Hög intracellulär fetthalt Omgiven av extracellulärt fett Tight junctions Hydrofoba ämnen God passage Hydrofila ämnen Passage i princip enbart genom porer, ineffektivt. 4

Hydrering av stratum corneum Hydrering av stratum corneum Hydrering ökar löslighet och rörlighet Hydreringsgraden varierar mellan 10-60% Hydreras fysiologiskt från underliggande vävnad, men avdunstar fort (perspiratio insensibilis) Ockluderande förband ökar hydrering Mindre vätska avdunstar till omgivningen Partitionskoefficient Hur starkt binder läkemedlet till sitt bärarmedium relativt stratum corneum. 5

Dermatologiska medier Viktiga överväganden vid val av medium är: Den aktiva substansens löslighet. Partitionskoefficienten för aktiv substans från mediet. Mediets förmåga att hydrera stratum corneum. Stabiliteten för det aktiva ämnet i mediet. Dermatologiska medier II Val av medium påverkas också av det drabbade områdets karaktär: Akut inflammation, blöt hud Uttorkande medier (tinkturer, lotions) Kronisk inflammation, torr hud/lichenifiering/iktyos Mjukgörande medier (krämer, salvor). 6

Rörelse över cellmembran = = J = drogflöde över cellmembranet (massa/yta/tid) P = permeabilitetskoefficienten C aq = koncentrationen utanför membranet D = diffusionskoefficienten K = partitionskoefficienten h = membrantjocklek Sammanfattning, läkemedelskoncentration Absorberad mängd kan ökas genom att: Öka koncentrationsgradienten Behandla ett större område Behandla ett område med tunnare stratum corneum (obs toxicitet). Minska hudens barriärförmåga (primärt hydrering) Modifiera läkemedlet så att det blir mer hydrofobt 7

Kort exposé över hudsjukdomar och deras behandling Hudsjukdomar Några viktiga diagnosgrupper: Akne och rosacea Eksem Inflammatoriska dermatoser Allergiska utslag / läkemedelsreaktioner Tumörer Infektioner 8

Akne Acne vulgaris(vanlig akne) Icke-infektiös, kronisk inflammation kring hårfolliklar och talgkörtlar som orsakas av: Ökad talgproduktion Hyperkeratos vid talgkörtelmynningen Utförsgångar täpps igen Kolonisering av P. acnes (icke-infektiöst) Nedbrytning av fettsyror ger restprodukter som orsakar kemisk inflammation i området. Ger: komedoner(pormaskar), papler, pustler och cystor Androgenstimulering Akne II akne vanligast i puberteten Vanligast i områden rika på talgkörtlar ansiktet, halsen, övre delen av bröst och rygg Mild akne är vanligt Dock har 1/3 tonåring behandlingskrävande besvär. 9

Akne III Aknebehandling Övergripande Vidga utförsgångar -> keratolytika Sanera p.acnes-> antibiotika / baktericida medel Lindrig acne Daglig tvättning med tvål och vatten. Undvik makeup och feta krämer. 10

Keratolytika Keratolytika löser upp bindningarna mellan hornceller och möjliggör därigenom avlägsnandet av tjockare fjäll och hyperkeratoser. Ett vanligt keratolytikum är salicylsyra 2-5% i kräm- eller salvabas. Mjukgörande substanser fungerar i högre koncentrationer också som keratolytika(e.g., urea 10% och mjölksyra5-15%). Salicylsyra i koncentrationer över 5% kan vara direkt destruktivt för huden. Ex tempore beredningar vanliga. Skillnaderna mellan de olika beredningsformernas effekter kan avse bland annat hudirritation. Aknebehandling II Måttlig acne, lokalbehandling med: Azelainsyra(Skinoren, Finacea) Keratolytika, antiinflammatoriskt Bensoylperoxid(Basiron) Keratolytika/ baktericid Klindamycin(Dalacin) Antibiotika Kombinationer av ovanstående 11

Svår acne Aknebehandling III Systemisk antibiotika Sanering av P. acnes. 4-6 månaders behandling. Ej vid graviditet Lokala retinoider(tretinoin) Systemiska retinoider(isotretinoin) Vitamin-A derivat(retinoider) Verkningsmekanism Reglerartranskriptiongenombindningtill retinoidsyrareceptorer. Påverkar epitelcellernas bildningshastighet och kohesion. Topikal retinoidsyra appliceras i sådan koncentration att det ger lätt erythem och lätt fjällning. 12

Vitamin-A derivat II Topikal retonioidsyra skall endast appliceras till torrhyochman skallundvikakontaktmed näsa, ögon, mun och slemhinnor. Under de första 4-6 veckorna av behandling kan det förefalla som att acnen förvärrats av behandlingen. Med fortsatt behandling skall lägetförbättrasochefter8-12 veckornårman optimal klinisk förbättring. Vitamin-A derivat III Isotretinoin(Accutane) används vid behandlingen av svår, cystisk akne som inte svarar på standardbehandling. Trolig(ytterligare) verkningsmekanism: inhibition av talgkörtlarnas funktion. Isotretinoin är kraftigt teratogent och kvinnor som skall behandlas måste använda godkänt preventivmedelenmånadinnanbehandling, under behandling, samt en menscykel efter avslutad behandling. Graviditetstest senast två veckor innan behandlingsstart. 13

Rosacea Rosacea, ibland kallad acne rosacea, är en vanlig ansiktsdermatos hos medelålders och äldre personer. Kronisk inflammation och talgkörtelhyperplasi. Ingen egentlig koppling till acne. Panna, näsa, kinder och haka. Inga komedoner, men papler och pustler. Vaskulära inslag med bl.a. telangieektasier och kroniska erytem. Långvarig svår rosacea kan ge näsförändringar, s.k. rhinophyma. Rosacea II 14

Lokal behandling Rosaceabehandling Metronidazolkräm Rekommenderas ej under graviditet, till ammande mödrarellertill barn. Risk för irritation vid ögonnära behandling. Systemisk behandling Tetracykliner Isotretinoin(svåra fall) Eksem Samlingsnamn för en grupp hudsjukdomar med liknande utseende Barriärskada T-cellsdriven inflammation i dermis och epidermis Klåda är vanligen det dominerande symtomet Klådcirkeln: klåda -> rivning -> mer erosioner, vätskning, krustor och mer eksem. Infektionsrisk p.g.a. öppna sår. 15

Eksem II Akut eksem erytem(rodnad, plan hud), svullnad, papler, vesikler och ibland vätskning. Kroniskt eksem erytem, fjällning, fissurer och lichenifiering. Kan drabba kroppens alla lokaler och ha en mängd olika geneser (allergi, irritanter, infektion etc). Kontakteksem (irritanter) Nickelallergisk gitarrist 16

Atopiskt eksem (böjveckseksem) Atopi Ärftlig benägenhet att bilda IgE-antikroppar mot proteiner i miljön. Starkt kliande, långvarigt eksem med torr hud. Atopisk marsch. Atopiskt eksem 17

Seborroiskt eksem Drabbar lokaler med stor talgkörtelaktivitet. Ytlig opportunistisk infektion med jästsvampen Malassezia furfur bidrar hos vuxna. Erytem och fjällning. Eksembehandling Beror av svårighetsgrad Undvik utlösande faktor (födo-, kontaktallergi) Lättare eksem Fuktighetsgivande krämer och klådstillande Svårare eksem Topikala glukokortikoider Systemiska glukokortikoider Lokala immunomodulerande / cytostatika Takrolimus& metotrexat / cyklosporin 18

Verkningsmekanism Kortikosteroider Primärt antiinflammatorisk och immundämpande effekt. Antimitotisk effekt vid hyperproliferativa hudsjukdomar (e.g., psoriasis). Klådstillande(klådcirkeln). Kraftigtökatupptagiinflammeradhud(e.g., vid atopiskt eksem) och fjällande hud. Behandlingengångom dagenlikabra somtvå. Kortikosteroider II I Sverigeuppdeladigrupperefterstyrkadär gruppi ärsvagastochgruppiv ärstarkast. Ex: Grupp I: hydrokortison(receptfritt) Grupp II: emovat(receptbelagt) Grupp III: betnovat(receptbelagt) Grupp IV: dermovat(receptbelagt) 19

Kortikosteroider III Kortikosteroiderabsorberasi låggrad pånormal hy. Endast ca 1% av dosen hydrokortison som appliceras på ventralaunderarmenabsorberas. Ocklusion ger ca 10faldigt ökat upptag. Upptag korrelerar ffa med stratum corneums tjocklek (siffror relativa till upptag på ventrala underarmen): 0.14x fotsulan 0.83x handflatan 3.5x skalpen 6x pannan 9x vulva 42x scrotum Kortikosteroider IV Lokala biverkningar av topikala kortikosteroider: Lokal hudatrofi Fördröjd sårläkning Ökad lokal infektionsrisk Striae Systemiska biverkningar Beror av behandlat område(upptag), områdets storlek preparatstyrka och behandlingslängd. 20

Immunomodulatorer Takrolimus och pimekrolimus Kalcineurinhämmare, makrolidermed immunosuppresiv effekt. Motverkar transplantationsavstötning Effektiva vid atopisk dermatit(och psoriasis) Båda medlen inhiberar T-lymfocytaktivering och förhindrar degranulation av mastceller. Psoriasis Patogenes Kronisk inflammatorisk hudsjukdom. Betraktas som en autoimmun sjukdom men patogenesen är oklar: T-cellsdriven hyperproliferation i epidermis. En basalcell når stratum corneum på 4 dagar mot normala 30-50 dagar. Typiskt för den vanligaste psoriasisformen är karaktäristiska plack. Ett tjockt, fjällande hudlager. Alla hudytor kan drabbas även mun och slemhinna. Vanligast på armbågar och knän. 21

Psoriasis Svårare psoriasis Stora hudområden drabbade Pustler i handflatorna Ledengagemang 22

Psoriasisbehandling Lokalbehandling. Keratolytika och antimitotiska medel UVB-strålning Tjärpreparat Troligen antimitotisk effekt. Många olika substanser, oklar verkningsmekanism. Långsamt insättande effekt. Kosmetiskt svårt, används oftast inneliggande. Alt. svagare former t.ex. tjärschampo. Kalcipotriol Psoriasisbehandling II Lokalbehandling. Vitamin D analog med antimitotisk effekt. Kombination med glukokortikoider. Vitamin D -> ökat kalciumupptag & ökad frisättning från ben -> risk för hyperkalcemi. Försiktighet vid njursjukdom / nedsatt njurfunktion. 23

Psoriasisbehandling III Systemiska retinoider(acitretin) Normaliserar epitelcellsutvecking Metotrexat& ciklosporin PUVA-behandling UVA-strålar och psoralen. Hämmar DNA-syntes genom dubbelbindningar. Glukokortikoider tillsammans med annan lokalbehandling. Bakterier Virus Svampar Parasiter Infektioner 24

Bakteriella infektioner Impetigo (svinkoppor) Runt munnen och ansiktet Erysipelas Cellulit(inte celluliter) Borrelios(erythema migrans) Kan ge neuroborrelios Bakteriella infektioner II 25

Behandling Bakteriella infektioner III Antibiotika Patogen styr preparatval Stafylokocker och streptokocker vanligast Fenoximetylpenicillin/ erythromycin / doxycyklin Antibakteriella medel Polymyxin B, Gramicidin Polymyxin B (Terracortril), peptikantibiotika effektivt mot gram-negativa bakterier. Ögondroppar/öronsalva(lättare infektioner) Gramicidin (Bafucin) är ett peptidantibiotika aktivt mot gram-positiva organismer. Halstabletter(vid lindriga halsinfektioner) 26

Antibakteriella medel II Topikala kortikosteroider försämrar inte effekten av samtidigt givna topikala antibiotika. Vid behandling av sekundärinfekterade dermatoser(ex infekterade eksem) är kombinationsbehandling överlägsen enbart kortikosteroider. Antibiotika-kortikosteroidkombinationer är användbar vid bl.a. blöjdermatit, extern otit och impetiginiserade eksem. Patogenes Svampinfektioner Enzymer som kan spjälka keratin. Cellulär immunreaktion mot svampen och dess metaboliter. Graden av keratinskada resp. inflammatorisk reaktion varierar beroende på svampart, infektionslokal och patientens immunstatus. Kan ha en mängd olika presentationer beroende på patogen och lokal. 27

Svampinfektioner II Topikala medel Antimykotika Topikala imidazoler(ergosterolsynteshämmare) Behandling 1-2x/dag, i 2-3v. Hudveck och nagelband 3-4x/dag. E.g., klotrimazol, econazol, ketoconazol, miconazol, etc. Bred aktivitetet mot dermatofyter, candida albicans och pityrosporum orbiculare. Behandling en till två gånger dagligen skall ge utläkning avendermatofytinfektioninomtvåtill treveckor. Medicinering skall fortgå tills eradikation är bekräftad. 28

Antimykotika II Orala azoler: ketokonazol, flukonazol och itrakonazol. Viktiga bieffekter av ketokonazol är gynekomasti och hepatit. Försiktighet gäller vid användning av ketokonazol hos patient med anamnes på hepatit. Itrakonazolskallintegestill patientermed ventrikulär dysfunktion då det kan orsaka hjärtsvikt. Antimykotika III Orala azoler potentierar de sedativa effekterna av midazolam och triazolam. Samadministrationmed HMG-CoA reduktashämmare geren signifikantökadrisk för rhabdomyoloys. Behandlingmed oralaazolertillsammansmed midazolam, triazolamellerhmg-coa hämmare är därför kontraindicerat. 29

Vårtor HPV-virus vanligast Virusinfektioner Vårtorhosbarn försvinneroftastinomnågraår. Behöver inte behandlas om de inte orsakar besvär. Fotvårtor ger ofta smärta-> skrapas bort eller frysning Genitala vårtor Kantasbortmekaniskt Podofyllotoxinpensling Herpesvirus Virusinfektioner II Latent i sensoriska nervers dorsala ganglier efter primärinfektion. HSV-1: slemhinna samt omkring mun och näsa. HSV-2: genital herpes Herpes zoster / varicellae zoster: Bältros/vattkoppor Bältros: följer sensoriska nervers utbredning Nästan alltid asymmetriskt, kan drabba öga(farligt). 30

Virusinfektioner III Herpes Virusinfektioner IV Antiviral terapi med nukleosidanaloger Viralt tymidinkinas Aciklovir, valaciklovir, penciklovir Snabb insättning 31

Parasitära infektioner Skabb och löss(huvud-/flat) Skabb, kvalstersomläggeräggihuden. Löss, sugerblodfrånvärdenochläggeräggvid hårsäckar. Smittarvid kontaktmed infekteradeindivider, kläder, sängkläder eller handdukar. Klåda primärt symptom. Vanligt med kvarstående klåda upp till 2-3v efter behandling av skabb. Parasitära infektioner II Behandling Disulfiram + bensylbenzoat(tenutex) : skabb och löss Malation(Prioderm) : löss Permetrin(Nix) : huvudlöss ToxisktförPediculushumanus(löss), Pthiruspubis (flatlöss), and Sarcoptes scabiei(skabb). Används mindre pga resistensutveckling. Löss: 1% permetrinkräm, drabbade områden I 10min. Skabb: 5% permetrinkräm från nacken och nedåt, i 8-12h. 32

Tumörer Flertal tumörformer finns, både benigna och maligna. Vanligast är basalcellscancern som är benign (i princip alltid) men växer lokalt destruktivt. Benigna nevi 33

Malignt melanom Malignt melanom eller nevi? Ofta svårt att avgöra okulärt. ABCD kriterier A: Asymmetry B: Border irregularity C: Color variegation D: Diameter > 6 mm 34

Basaliom Läkemedelsreaktioner Toxikodermi och urtikaria 35

Läkemedelsreaktioner Toxikodermi Symmetriska utslag. Även kallade: exantematösa, morbilliforma eller makulopapulära läkemedelsutslag Utgör 40-50% av alla rapporterade hudbiverkningar. Börjar ofta 7-14 dgr efter insatt läkemedel. Kan komma tidigare, framförallt om reexponering. Vanligaste differentialdiagnos: virala exantem. Hos barn är viros betydligt vanligare orsak än läkemedel. Solskydd Topikal solskyddsbehandling delas upp i två grupper. Kemiska: medel som absorberar UV-ljus. Framtagna för att absorbera UV-B strålning(våglängd 280-320nm). UV-B är det strålningsspektra som primärt orsakar erytem och andra solstrålningsorsakade skador. Fysikaliska: Medel som reflekterar UV-ljus. Skyddar generellt endast mot UV-B, ej UV-A. Innebär att det skyddar mot soleruptioner samt utveckling av basaliom och skivepitelcancer. Dock ejmot maligntmelanom. Finns solskyddmed UV-A effekt. SPF: Hurmycketlängretidkanman vistas isolenutanattfåen soleruption. 36