Lungcancer: Tidigt inkopplande av palliativa teamet ger överlevnadsvinst Vid årets ASCO-konferens presenterades många kliniska prövningar med olika nya substanser. Den absolut klarast lysande stjärnan var crizotinib, en ALK-hämmare som hade använts i en studie där man inkluderande ALK-positiva, tungt förbehandlade patienter med dåligt performancestatus. Trots det var de data som redovisades avseende respons och överlevnad imponerande. Vidare presenterades data gällande behandlingen av äldre patienter som säkerligen kommer att förändra våra behandlingsstrategier samt de mycket positiva och samtidigt förvånande data som kom fram då man använde sig av palliativa team tidigt efter diagnos och samtidigt med vanlig onkologisk behandling jämfört med sent, det vill säga efter all aktiv onkologisk behandling som man i allmänhet gör i dag. Gunnar Wagenius Docent, överläkare, Onkologi kliniken, Akademiska sjukhuset i Uppsala samt Karolinska Universitetssjukhuset i Solna Förebyggande behandling Selen är ett intressant spårämne som är ett av de få ämnen som vi kan få för lite av om vi äter en normalkost. Det är också ett ämne som kan ha helt olika funktioner beroende på den dos som används. I normala doser har det visat sig att det kan minska risken att få skivepitelcancer i huden. I höga doser skulle det dock kunna användas i behandlingen av tumörsjukdomar. En sådan studie pågår för närvarande på Södersjukhuset. Eftersom selen har visat på en möjlig skyddande effekt för att få skivepitelcancer i huden startades en studie för att se om motsvarande effekt skulle kunna uppnås vid lungcancer. Karp och medarbetare presenterade en studie där selen hade givits i dosen 200 mikrogram dagligen under fyra år efter radikal operation av stadium I (#7004). 1 561 patienter randomiserades 2:1 till antingen selen eller placebo. I samband med en interimsanalys fann man att 216 nya fall av cancer, varav 84 lungcancer, hade inträffat. Incidensen per 100 personår för lungcancer/alla tumörer var för selen 1,91/4,11 och för placebo 1,36/3,66. Den progressionsfria femårsöverlevnaden var 72% för selen och 78% för placebo. Selen hade således ingen skyddande effekt utan hade snarast en negativ effekt även om den sämre effekten ej var statistiskt signifikant. Den enda undergruppen där selen hade en positiv effekt var i gruppen icke-rökare där femårsöverlevnaden var 87% jämfört med 83% för placebo. Dessa resultat är helt i linje med de resultat som tidigare har presenterats i olika chemopreventionsstudier gällande olika substanser. Det allra bästa är förstås att inte röka eftersom 90% av alla med lungcancer är, eller har varit, storrökare. Lokaliserad sjukdom Stadieindelning Den allra viktigaste frågan då man står inför att operera en patient är hur stadieindelningen ska göras på ett så bra sätt som möjligt. I dag finns det möjlighet att med ultraljudsbaserade metoder antingen via esofagoskopi eller via bronkoskopi kunna kartlägga mediastinum. Frågan är om dessa metoder tillför någonting till standardmetoden mediastinoskopi. Denna fråga hade studerats av Tournoy och medarbetare (#7000). I studien inkluderades 241 patienter som randomiserades till antingen mediastinoskopi eller ES (endoskopi) + mediastinoskopi om undersökningarna var negativa. ES står för en kombination av endoskopiskt bronkoskopiskt ultraljud (EBUS) + transesofagalt ultraljud(eus). Primärt effektmått var detektion av körtelmetastaser och sekundärt effektmått var komplikationer. 42 Ur ASCO-rapporten 2010. Produktionen har möjliggjorts av Novartis. Innehållet har fritt och oberoende bestämts av redaktören och respektive skribent.
Lymfkörtelmetastaser hittades bland 62 (50%) patienter (56 av EUS/EBUS + 6 vid efterföljande mediastinoskoskopi) vs 41 (35%) vid mediastinoskopi (p=0,019). Sensitiviteten för mediastinala metastaser var 94% för EUS/EBUS jämfört med 80% för mediastinoskopi (p=0,042). Då man peroperativt hittade tidigare icke diagnostiserade körtelmetastaser gjordes thoracotomi i onödan. Så var fallet i 7% av patienterna stadieindelade med EUS/EBUS+mediastinoskopi jämfört med 18% bland de som var stadieindelade med endast mediastinoskopi (p=0,009). Författarna konkluderade att mediastinal stadieindelning med EUS/ EBUS ökar möjligheten att finna lymfkörtelmetastaser, minskar antalet thoracotomier som ej skulle ha gjorts och hade samma komplikationsfrekvens som mediastinoskopi enbart. Adjuvant/neoadjuvant behandling Adjuvant cytostatikaterapi ger en överlevnadsvinst framför allt vid de lite högre stadierna som genomgår operation. För att undersöka om neoadjuvant behandling skulle kunna ge överlevnadsvinst på lång sikt randomiserades 350 patienter till antingen kirurgi eller cytostatika + kirurgi (#7003). Cytostatikabehandlingen bestod av mitomycin (6 mg/m2, dag 1), ifosfamide (1,5 g/m2, dag 1 3) och cisplatin (30 mg/m2, dag 1 3). De som responderade fick dessutom två kurer postoperativt. Tioårsöverlevnaden var 20,8% i kirurgiarmen och 29,4% i armen som hade fått neoadjuvant behandling. Motsvarande siffror för stadium I-II var 23,1% respektive 37,6% (p=0,04). För stadium IIIA var skillnaden inte signifikant. Cytostatika förbättrade överlevnaden vid lobektomi men inte vid pulmektomi. Dessa data skiljer sig från de rent adjuvanta studierna där överlevnadsvinsten är som störst vid de högre stadierna. Författarna fastslog att en drygt 8% överlevnadsvinst kvarstod tio år efter avslutad behandling. Figur 1 Overall survival 1,00 0,80 0,60 0,40 0,20 0 Survival analysis 5 10 15 20 25 30 35 Months J. S. Temel et al., JCO 28, 2010 Precisionsstrålbehandling (SRT) Kirurgi är i dag standardbehandling vid stadium I men precisionsstrålbehandling är ett alternativ, framför allt då patienterna bedöms som inoperabla på grund av medicinska skäl. Hälsorelaterad livskvalitet försämras ofta de sex månader som följer efter kirurgi och återhämtar sig ofta inte helt enligt nyligen publicerade data. Haasbee et al redovisade livskvalitetsdata från en studie innefattande 382 patienter som fått SRT (#7079). Två år efter behandlingen var lokalregional- respektive distanskontrollen 94,3%, 87,3% respektive 78,2%. Sena grad 3 biverkningar var smärta i bröstkorgsväggen (3%) strålpneumonit (2%) och revbensfraktur (1%). QoL data för global och fysisk funktion vid inklusion var mycket sämre än vad som rapporteras i litteraturen för kirurgiska material, 62,9 respektive 61,7. De högsta värdena på symtomskalorna sågs för dyspné, fatigue och insomnia. Medianöverlevnaden var 39,8 månader och korrelerade med Charlson comorbiditetsscore, lungfunktion och performance status. Ingen av livskvalitetsskalorna försämrades det första året efter SRT. Metastaserad sjukdom Då vi har ställt vår diagnos spridd lungcancer så inleder vi oftast aktiv onkologisk behandlingen i form av cytostatika, strålbehandling eller annan åtgärd. Patienter kan få flera linjers behandling men till slut finns det ingen mer aktiv onkologisk behandling att erbjuda. Mycket finns förstås ändå att göra för att palliera patienten och då brukar vi koppla in de palliativa teamen som då kan stötta patienten och anhöriga samt ge symtomatisk behandling. Vid årets ASCO-möte redovisades en studie där man hade undersökt vad som sker om de palliativa teamen kopplas in på ett tidigare stadium (#7509). 151 patienter randomiserades till antingen Early palliative care Standard care Controlling for age, gender and PS, adjusted HR=0.59 (0.40 0.88) p=0.01 Median survival: Early palliative care 11.6 mo. Standard care 8.9 mo. p=0.02 sedvanligt omhändertagande med cytostatikabehandling och kontroller på mottagningen eller till sedvanligt omhändertagande men också månadsvisa kontakter med de palliativa teamen. Patienterna följdes med en mängd mätinstrument, bland annat QLQC-30, olika symtomskalor och mätinstrument för psykologisk stress. De båda grupperna var väl balanserade vid inklusion och även vad gäller onkologisk behandling under studiens gång. Vid mätpunkten 12 veckor hade 1% av patienterna i kontrollgruppen och 87% i experimentgruppen haft kontakt med de palliativa teamen. Experimentgruppen hade kanske inte så förvånande bättre livskvalitet mätt med olika instrument och mindre depression. Vad som var mer förvånande var att patienterna i experimentarmen också hade en bättre medianöverlevnad, 11,6 månader jämfört med 8,0 månader (p<0,02). Det innebär en förbättring motsvarande 3,6 månader trots att all rent onkologisk behandling var densamma. En sådan kraftig förbättring brukar inte kunna presenteras i en behandlingsstudie och förvånade såväl auditoriet som författarna själva. En sådan kraftig förbättring av medianöverlevnaden i en läkemedelsstudie skulle också med största säkerhet innebära att man såg över sina behandlingsrutiner. Något att tänka på (se figur 1). Ur ASCO-rapporten 2010. Produktionen har möjliggjorts av Novartis. Innehållet har fritt och oberoende bestämts av redaktören och respektive skribent. 43
Figur 2 verkningsmekanism ALK pathway Inversion AKT P13K BAD ALK Cell survival STAT3/5 Or mtor ALK fusion protein* S6K RAS MEK ErK Tumor cell proileration Translocation PLC PIP2 IP3 * Subcellular localization of the ALK fusion gene, while likely to occur in the cytoplasm, is not confirmed. Y. Bang et al., JCO 28, 2010 grad 3 4 1% vs 48% och icke-hematologisk toxicitet grad 3 4, 23% vs 50%. I båda behandlingsarmarna hade EGFRmuterade patienter en signifikant bättre respons, progressionsfri överlevnad och total överlevnad än de med wt. Konklusionen blev att de båda behandlingsarmarna hade en likvärdig effekt men erlotinib som singelpreparat hade en lägre toxicitet. EGFR-mutationsanalys kunde identifiera patienter som hade störst sannolikhet att svara på behandlingen. Författarna drog slutsatsen att erlotinib fungerar väl som singelpreparat i första linjens behandling hos muterade patienter och att man inte ska lägga till cytostatika till EGFR TKI. Studieresultatet är helt i linje med de data som Tony Mok presenterade vid förra årets ASCO-möte rörande gefitinib (se tabell 1). Tabell 1 Tyrosinkinasinhibitorer Crizotinib (se figur 2) ALK-inhibitorn crizotinib inducerar apoptos i ALK-positiva celler. Fem procent av patienterna med NSCLC är ALK-positiva. Patienter som var ALKpositiva och tidigare fått annan behandling för sin lungcancer kunde inkluderas i studien. Eftersom patienterna måste vara ALK-positiva så hade de patienter som ingick i studien en annan demografi än vad som är vanligt i lungcancerstudier. Av de patienter som ingick i studien hade 96% adenocarcinom och 76% var ickerökare. Crizotinib gavs po 250 mg två gånger dagligen. 83 patienter hade hittills behandlats och de hade i median fått tre behandlingslinjer tidigare. 50 patienter utvärderades för respons. Medianbehandlingstiden var 5,7 månader och tre patienter hade stått på behandlingen i över 18 månader. 77% av patienterna står fortfarande på behandling. Responsen (CR+PR) var 64% och det finns dessutom ytterligare tre patienter med PR som dock inte har bekräftats med en uppföljande röntgenundersökning ännu. Om man dessutom räknar med stable disease som total sjukdomskontroll är siffran 90%. Fjorton patienter hade performancestatus 2 3. Åtta av dessa hade responderat. Den progressionsfria överlevnaden vid sex månader var 72%. De vanligaste biverkningarna var illamående (55%) och kräkningar (39%). Dessutom förekom visuella störningar av typen ackomodationsstörningar. Endast en grad 4-biverkan hade konstaterats i form av förhöjt ALP. I den efterföljande diskussionen togs det upp att behandlingsresultaten på dessa tidigare tungt behandlade patienter var enastående och att studien stödjer konceptet att patienter ska väljas utifrån tumörbiologiskt uttryck. Någon ifrågasatte till och med nyttan av att göra en fas III studie med crizotinib då resultaten var så pass bra. Erlotinib I en tidigare studie, TRIBUTE-studien, fann man att kombinationen av carboplatin/paklitaxel + erlotinib hade bättre respons och överlevnad än bara carboplatin och paklitaxel men bara bland icke-rökare. CALGB har därför gått vidare med en studie där man prospektivt ville undersöka behandlingen och evaluera om EGFR-mutationer påverkar utfallet av studien (#7503). 182 patienter randomiserades. Erlotinib gavs kontinuerligt i dosen 150 mg per dag och carboplatin (AUC=6) och paklitaxel (200 mg/m2) gavs var tredje vecka. Ungefär 60% var kvinnor, 80% av kaukasiskt ursprung och drygt 80% hade adenocarcinom. EGFR-analysen visade att 40% var EGFR-muterade. Behandlingsarmen med erlotinib hade en lägre toxicitet än armen med tillägg av carboplatin/paklitaxel; hematologisk toxicitet Erlotinib RR PFS månader OS månader All pat 34% 6,7 24,0 EGFR mut 66% 16,4 27,6 EGFR WT 8% 2,8 15,4 ECP All pat 47% 6,0 19,6 EGFR mut 69% 17,2 39,0 EGFR WT 31% 4,8 13,7 Ytterligare en studie, TOPICAL, presenterades där erlotinib gavs som första linjens behandling (#7504). I denna studie inkluderades patienter som ej var lämpliga för att få cytostatikabehandling. 670 patienter randomiserades till antingen erlotinib (150 mg dagligen) eller placebo. Medianåldern var 77 år (range 42 91); 61% män; 38% adenocar-cinom, 39% skivepitelcancer; andelen med ECOG PS 0/1, 2 och 3 var 16%, 55% och 29%; 35% stadium IIIB och 65% stadium IV. Man kunde inte finna någon skillnad mellan grupperna vad gällde överlevnad eller progressionsfri överlevnad. Dock kunde man se att en del undergrupper gick bättre. Kvinnor hade en bättre överlevnad och progressionsfri överlevnad i erlotinibarmen HR= 0,75 [0,57 0,99, p< 0,04] och 0,64 [0,49 0,83, p< 0,001]. Adenocarcinom var också en undergrupp där erlotinibarmen hade en bättre överlevnad HR=0,74 [0,57 0,97, p<0,03]. Mutationsanalys genomfördes och man fann mutationer i 3,5% av fallen. Erlotinib hade effekt bland kvinnor med såväl muterat som wt EGFR. Lee 44 Ur ASCO-rapporten 2010. Produktionen har möjliggjorts av Novartis. Innehållet har fritt och oberoende bestämts av redaktören och respektive skribent.
från England som presenterade studien ansåg att erlotinib bör användas till kvinnor med dåligt performancestatus. Många nya läkemedel har introducerats och ytterligare är på väg. Man kan då fråga sig i vilken ordning ska man ge behandlingarna? Ska man börja med cytostatika följt av någon av de nya behandlingarna eller ska man göra tvärt om? En italiensk/kanadensisk studie försökte finna ett svar på den frågan (#7508). 760 patienter randomiserades till antingen en experimentarm med erlotinb (150 mg/m2) där man vid progress skiftade till cisplatin (80 mg/m2 dag 1) + gemcitabin (1200 mg/m2 dag 1 och 8) var tredje vecka, eller till standardarmen där behandlingen gavs i omvänd ordning. Ingen EGFR-analys utfördes. I en planerad interimsanalys fann man att medianöverlevnaden i experimentarmen var 7,7 månader jämfört med 10,8 månader i standardarmen. HR i experimentarmen var 1,40 (1,13 1,73, p<0,002) och man beslöt därför att stänga studien i förtid. Författarna konkluderade att erlotinib följt av cisplatin/gemcitabin är sämre än att ge behandlingen i omvänd ordning, åtminstone i ett oselekterat material där EGFR-analys inte har utförts. Det faktum att det inte hade utförts någon EGFR-analys gjorde att studien kritiserades i den efterföljande diskussionen. Man menade att utfallet hade kunnat ha blivit helt annorlunda, och till och med helt tvärt om, om studien hade gjorts på ett selekterat material där EGFR-analyser hade utförts. Cytostatikabehandling Under senare år har vi upplevt en platå vad gäller effekten för cytostatikabehandling. Den vanligaste använda kombinationen i USA, paclitaxel/carboplatin, har visat på responssiffror kring 15 25%. Ett sätt att försöka öka effektiviteten av cytostatika är att försöka förändra dessa. Nab-paklitaxel är albuminbundet paklitaxel som utnyttjar albuminreceptorn och på så sätt ökas den intratumorala koncentrationen av paklitaxel. Socinski och medarbetare presenterade en studie där 1 052 patienter randomiserades till carboplatin AUC=6 var tredje vecka + nab-paklitaxel 100 mg/ m2 qw w/o eller paklitaxel 200 mg/ m2var tredje vecka (#7511). Responsen var signifikant bättre för nab-paklitaxel jämfört med paklitaxel, 33% vs 25%, och speciellt vid skivepitelcancer där responssiffrorna var 41% vs 24% (p<0,001) medan siffrorna för adenocarcinom var jämförbara (26% vs 25%, p=0,005). Toxiciteten var lägre för nabpaklitaxel, såväl den hematologiska som den icke-hematologiska. Vi har under de senaste åren sett att flera nya substanser verkar ha en bättre effekt vid adenocarcinom. Det är då intressant att få resultat från ett läkemedel som har en bättre effekt mot skivepitelcancer. Underhållsbehandling Standardbehandlingen i dag vid metastaserad icke-småcellig lungcancer är 4 6 cytostatikakurer som är platinumbaserade. Underhållsbehandling efter avslutad initial cytostatikabehandling är ett omdiskuterat kapitel. Flera studier har visat att det skulle ge en förlängd progressionsfri överlevnad och även förlängd total överlevnad men studierna har blivit kritiserade för att andra linjens behandling i observationsarmen inte har varit definierad och dessutom givits till så få patienter. Det man med säkerhet har kunnat säga är att underhållsbehandlingen har haft en effekt på tumörsjukdomen, men man har inte egentligen kunnat dra slutsatsen att det skulle vara bättre att ge underhållsbehandling direkt jämfört med att avvakta och ge behandling vid tecken till progressiv sjukdom. Vid årets ASCO-möte presenterades två stora studier som hade undersökt detta. Dels presenterades en fransk studie (#7507) där man efter initial cytostatikabehandling med cisplatin och gemcitabin hade randomiserat 464 patienter som inte hade progredierat under cytostatikabehandlingen. Patienterna randomiserades till gemcitabin (1250 mg/m2 dag 1 och 8 var tredje vecka), erlotinib (150 mg per dag) eller observation. Vid progress skulle alla patienter få pemetrexed. Den progressionsfria överlevnaden var signifikant förlängd i behandlingsarmarna med gemcitabin (HR 0,51 [0,39 0,66]) och erlotinib (HR 0,83 [0,73 0,94]) jämfört med observationsarmen. Andra linjens behandling med pemetrexed gavs till 55, 63 och 76% av patienterna i gemcitabin-, erlotinib respektive observationsarmen. Totalöverlevnaden skilde sig inte signifikant mellan de olika behandlingsarmarna jämfört med observationsarmen. Perol som presenterade studien drog slutsatsen att man istället för underhållsbehandling givet direkt efter den initiala cytostatikabehandlingen skulle kunna följa patienterna och istället inleda behandlingen vid progressiv sjukdom. I den andra studien avseende underhållsbehandling presenterade Belani och medarbetare en studie där man efter initial behandling med carboplatin/gemcitabin hade studerat underhållsbehandling med gemcitabin (1 000 mg/m2 dag 1 och 8 var tredje vecka) jämfört med best supportive care (#7506). 255 patienter som inte hade progredierat på den initiala behandlingen randomiserades. Överlevnaden var 8,0 månader i gemcitabinarmen och 9,3 månader i BSCarmen. Studien kunde sålunda inte visa på en förlängd överlevnad för underhållsbehandling med gemcitabin. Äldre patienter Hur ska vi behandla våra äldre patienter? ASCO guidelines talar om att ålder inte ska var ett urval för cytostatika och inga rekommendationer ges vad gäller singeldrog eller cytostatikakombinationer. EORTC rekommenderar behandling med singeldrog till äldre patienter. Medianåldern i studier är 62 år samtidigt som medianåldern för insjuknande i lungcancer är 70 år. I USA får 26% av de äldre patienterna cytostatikabehandling och av dessa får 63% behandling med en singeldrog, vilket beror på att man vid behandling av äldre patienter vanligtvis väljer en behandling som anses vara mindre toxisk och därför ges ofta cytostatika som singeldrog framför en kombination av flera cytostatika. En fransk studie hade tittat närmare på detta med cytostatikabehandling till äldre patienter (#2). 451 patienter i åldern 70 89 år randomiserades till arm A (gemcitabin 1 250 mg/m2 eller vinorelbine 30 mg/ m2 dag 1 och 8 var tredje vecka) eller arm B (carboplatin AUC=6 var fjärde vecka + paklitaxel 90 mg/m2 dag 1, 8, 15). Fem cykler med singeldrogbehandlingen och fyra cykler med kombinationsbehandlingen planerades. Vid progress eller toxicitet inleddes behandling med erlotinib. Vid den andra planerade interimsanalysen var skillnaden i överlevnad mellan de båda armarna signifikant (p<0,0001) varför man då beslutade att avbryta studien i Ur ASCO-rapporten 2010. Produktionen har möjliggjorts av Novartis. Innehållet har fritt och oberoende bestämts av redaktören och respektive skribent. 45
förtid efter 451 inkluderade patienter. Median progressionsfri överlevnad var 3,0 i arm A respektive 6,1 månader i arm B (HR=0,55 (0,44 0,70), p<0,0001) och medianöverlevnaden 6,2 vs 10,3 månader (HR=0,60 (0,46 0,78), p>0,0001. Ettårsöverlevnaden var 27% respektive 45%. Den hematologiska toxiciteten var signifikant högre i arm B jämfört med arm A (54,1% vs 23,7%), men den liksom övrig toxicitet var hanterbar. Författarna föreslog att dessa data med en fördubblad progressionsfri överlevnad och en medianöverlevnad som ökade med över fyra månader i kombinationsarmen med tolerabel toxicitet skulle leda till ett paradigmskifte vad gäller behandlingen av äldre patienter från att ge singeldrog till att istället ge en cytostatikakombination, och då i första hand carboplatin + paclitaxel som användes i den nu aktuella studien. More ibs and mabs Dessutom presenterades på mötet data avseende vandetanib, motesanib, sirolimus, endostar, ipilimumab, fosbretabulin, pertuzumab, omdozitumab, dulanemin, bortezonib, cediranib, amrubicin, regorafenib, plinabulin, mapatumumab, dasatinib, ramucirumab, S-1, ARQ197, ALD518, ABT-263, NOV-002, PF299804, IPI-504, BIBW 2992 med flera som vi säkert kommer att få höra mer om i framtiden (eller inte). 46 Ur ASCO-rapporten 2010. Produktionen har möjliggjorts av Novartis. Innehållet har fritt och oberoende bestämts av redaktören och respektive skribent.