Doknr. i Barium Dokumentserie Giltigt fr o m Version 19371 su/med 2015-03-05 1 Innehållsansvarig: Robert Saalman, Universitetssjukhusö, Läkare medicin barn (robsa) Godkänd av: Ralph Bågenholm, Verksamhetschef, Verksamhet Medicin barn (ralba) Denna rutin gäller för: Verksamhet Medicin barn Revideringar i denna version Ersätter tidigare PM/rutin Remicade-behandling vid inflammatorisk tarmsjukdom 1(5) 2012-01-10 Bakgrund Tumor Necrosis Factor (TNF) är ett inflammationsframkallande cytokin. Med rekombinations-teknik har antikroppar riktade mot TNF framställts. TNF-blockerarna (anti-tnf) tillhör första generationens biologiska läkemedel. I Sverige finns nu två anti-tnf-preparat som är godkända för behandling av barn med IBD. Infliximab (Remicade ) godkändes 2007 under indikationen pediatrisk Crohns sjukdom och 2012 erhöll läkemedlet även godkännande för indikationen pediatrisk ulcerös kolit. Adalimumab (Humira ) godkändes för behandling av pediatrisk Crohns sjukdom 2012. Även om det saknas jämförande studier torde de båda godkända anti-tnf-preparaten vara att betrakta som likvärdiga i sin behandlingseffekt. Indikationer för TNF-blockerare Crohns sjukdom - Svår aktiv tarminflammation som inte svarat på annan behandling (se nedan) eller givit upphov till steroidberoende. - Vid svår perianal sjukdom bör tidig behandling övervägas. Fistlar och djupa fissurer svarar oftast sämre på steroid- och 5-ASA terapi och nutritionsbehandling. Vidare kan behandlingseffekt av tiopuriner så som azatioprin inte förväntas förrän efter 3-6 månader. Vid god läkning på kombinationsbehandling med immunmodulerare (azatioprin eller metotrexate) kan man efter några månader överväga att avsluta behandlingen med anti-tnf (så kallad bridging therapy ). Ulcerös kolit - Svår aktiv tarminflammation som inte svarat på annan behandling eller givit upphov till steroidberoende. - Rescue-behandling vid akut svårt skov av ulcerös kolit. När ska vi inte behandla med TNF-blockerare? - Aktiv tuberkulos (TB) - Andra allvarliga infektioner såsom sepsis och opportunistiska infektioner - Abscess - Stenoserande Crohns sjukdom utan tecken på inflammation. - Fistulerande Crohns sjukdom med akut varbildande fistlar. - Måttlig eller svår hjärtsvikt - Lymfom i anamnesen - Tumörsjukdom de senaste 5 åren - Demyeliniserande sjukdom (MS, optikus-neurit) Samråd inför behandling med TNF-blockerare Beslut om insättande av TNF- bör föregås av diskussion vid behandlingskonferens (IBD-möte) alternativt samråd med barngastroenterologkollega ( två-läkarbedömning ). Giltig version är publicerad på intranätet, ett utskrivet dokument är alltid en kopia 1 (av 6)
Behandlingar som bör ha övervägts innan behandling med TNF-blockerare ordineras - Total enteral nutrition (flytande kostbehandlingskur med fortsatt supplementering) - 5-ASA - Steroider - Antibiotika - Tiopuriner med optimala metaboliter under minst 4 månader. - Metotrexat under minst 3 mån. - Kirurgiskt dränage eller klyvning av fistlar. - Kirurgisk resektion av begränsat inflammerat tarmsegment eller plastik av icke-inflammatorisk tarmstriktur. - Kolektomi - vilket är en botande terapi hos patienter med ulcerös kolit! Undersökningar och kontroller inför behandlingsstart - Lungröntgen - TB-test (PPD eller Quantiferon) - Hepatit-B serologi (HBsAg, anti-hbs, anti-hbc, HBeAg, anti-hbe) - PCR CMV i serum - PCR EBV i serum och totalblod. - Överväg MR-undersökning vid fistulerande sjukdom för att utesluta abscess. - Överväg endoskopi för att för att utesluta förekomst av intestinal komplikation (striktur eller fistel) och för att få information om tarminflammationens intensitet och utbredning som utgångsläge för att senare kunna bedöma behandlingseffekt. Ökad infektionskänslighet vid behandling med TNF-blockerare Patienter som behandlas med anti-tnf löper inte någon generellt ökad risk för att drabbas av vanliga infektioner. Behandling med anti-tnf ökar dock risken för potentiellt allvarliga opportunistiska infektioner som listerios och pneumocystis jiroveci pneumoni. Behandling med anti-tnf kan även aktivera vilande infektioner, som hepatit B-, varicellae zoster- och CMV-infektion samt tuberkulos. Patienten ska informeras om följande: Patienten skall kontakta sjukhuset om symptom på infektion. Infektionstecken såsom feber och högt CRP kan saknas. Vid misstänkt varicellae-smitta ska patienten rekommenderas omgående kontakt med sjukhuset för ställningstagande till hyperimmunglobulin/profylax. Vaccinationer som är kontraindicerade vid behandling med TNF-blockerare Levande vaccin skall inte ges till patienter som har anti-tnf-behandling. Behandling med Infliximab (Remicade ) Remicade är en antikropp som till viss del är av humant- och till viss del är av musursprung. Indikationer: Godkänd för behandling av Crohns sjukdom och ulcerös kolit från 6 års ålder. Dosering: Remissionsinducerande behandling: Dos 5 mg/kg. Ges vid 0, 2 och 6 veckor. Underhållsbehandling: Dos 5 mg/kg var 8:e vecka. Om ej fullgod behandlingseffekt kan förkortat dosintervall (5-7 veckor) eller ökad dos (upptill 10 mg/kg) övervägas. Beredning och administration av Remicade -infusion Giltig version är publicerad på intranätet, ett utskrivet dokument är alltid en kopia. Sida 2 (av 6)
Angående beredning, spädning och administrering, se bipacksedel. Handläggning - läkare vid Remicade -infusion Läkarbedömning av patienten Läkare ska inför varje infusion ta ställning till om preparatet ska ges, i vilken dos och intervall till nästa infusion. Dos- och behandlingsintervall bör monitoreras så att sjukdomsgenombrott förhindras. Läkare ska finnas tillgänglig för att bedöma och behandla eventuella infusionsreaktioner. Dokumentera/bedöma aktuell sjukdomsaktivitet Kontrollera att patienten inte har tecken på pågående infektion (t.ex. tandproblem, sår, luftvägsinfektion/hosta, uvi-besvär); överväg att skjuta på Remicade-infusionen till infektionen är över. Efterfråga eventuell läkemedelsreaktion/biverkan av tidigare infliximab-infusion. Läkarordinationer Premedicinering (ordination i läkemedelsmodulen, Melior) Inför varje infusion bör vanligen patienter förbehandlas enligt följande (gives 30 min. före infusion): - Paracetamol 10-15 mg/kg i engångsdos per os - Antihistamin i engångsdos per os (t.ex. Destoratadine, ej sederande) Ordinera Adrenalin, inj. Solucortef och Tavegyl i händelse av infusionsreaktion - Skall vara ordinerat på läkemedelslistan. - Ang. dosering se PM för Anafylaktisk chock Akuta överkänslighetsreaktioner Om tidigare infusionsreaktion (mild, måttlig) eller om > 3 månader förflutit sedan föregående infliximab-infusion ges före infusionsstart, förutom paracetamol och antihistamin: - Inj. Solucortef 100 mg i.v. Om tidigare sen infusionsreaktion - T. Prednisolon 20 mg/dag 2 dagar före och efter infusion. Remicade-ordination i läkemedelsmodulen Enligt doseringsanvisning ovan. Handläggning - sjuksköterska vid Remicade -infusion Ordinerad provtagning enligt vårdbegäran som led i uppföljningen av patientens IBD Beredskap att ge Adrenalin, Solucortef och Tavegyl i händelse av infusions-reaktion skall vara ordinerat på läkemedelslistan. Inför varje infusion bör alla patienter förbehandlas med (30 min. före infusion): Giltig version är publicerad på intranätet, ett utskrivet dokument är alltid en kopia. Sida 3 (av 6)
- Paracetamol 10-15 mg/kg i engångsdos per os - Antihistamin i engångsdos per os (t.ex. Destoratadine ) Kontrollera om annan särskild förbehandling ordinerats (se läkarordination ovan) Kontrollera vikt, puls, blodtryck före infusion. Puls och blodtryck kontrolleras sedan 10-20 min. efter infusionsstart, en gång efter infusion samt vid uppseglande symptom. Be patient eller föräldrar larma om patienten får symptom såsom värmekänsla, hudrodnad, andningsbesvär, hosta, yrsel eller huvudvärk. Koppla infusion. Bas-regler för infusions och observationstid enligt följande: Vid 1:a infusionen. Infusionstid = 2 timmar. Observation på vårdavdelning efter infusion 2 timmar. Vid 2.a och 3.e infusionen. Infusionstid = 2 timmar. Observation på vårdavdelning efter infusion 1 timme. Från 4:e infusionen och fortsättningsvis. Infusionstid = 1timme. Efter avslutad infusionen kan patienten lämna avdelning. Handläggning av akut infusionsreaktion Akuta infusionsreaktioner kan utvecklas under infusionen eller inom någon timme efter infusion. Oftast uppträder infusionsreaktionen inom första halvtimmen räknat från infusionsstart. Det är vanligast under den 1:a och 2:a infusionen men kan även uppstå under de följande infusionerna. Lindrig reaktion: Måttlig reaktion: Svår reaktion: Hudrodnad, hjärtklappning, andningsbesvär, huvudvärk, yrsel, illamående Blodtrycksfall, tryck i bröstet, andnöd, feber, urticaria Kraftigt blodtrycksfall, feber med frossa, svår andningspåverkan Åtgärder vid reaktion i samband med infusion: Avbryt Remicade -infusionen. Kontakta läkare (ev. larma narkos). Ta blodtryck, puls, syrgasmättnad. Ställningstagande till akut behandling och handläggning av infusionsreaktion enligt PM för Anafylaktisk chock Akuta överkänslighetsreaktioner Om lindrig/måttlig reaktion kan återstart av infusionen med kontroll av puls, blodtryck och allmäntillstånd övervägas. Infusionen startas då tidigast 20 min. efter akut reaktion enligt följande med upptrappning: 10 ml/h i 15 min, 20 ml/h i 15 min o.s.v. Giltig version är publicerad på intranätet, ett utskrivet dokument är alltid en kopia. Sida 4 (av 6)
Sen infusionsreaktion Fördröjd infusionsreaktion kan inträffa från 1-2 tim efter infusion och under de kommande 14 dagarna. Förekommande symptom: o Ledvärk (käke, nacke, rygg, stora leder), muskelvärk, feber, hudrodnad/utslag. Patienten uppmanas kontakta sjukvården för ställningstagande till behandling, dock vanligen spontan regress av symptomen. Överväg om patienten skall fortsätta behandlas med Remicade. Behandling med adalimumab (Humira ) Humira är en rent human antikropp. Indikationer Godkänd för behandling av Crohns sjukdom från 6 års ålder. Om indikationen är terapisvikt på infliximab bör det gå ca 6 veckor innan behandlingsförsök med adalimumab påbörjas. Adalimumab är inte godkänt för behandling av pediatrisk ulcerös kolit men behandlingsförsök kan dock övervägas på barn vilka drabbats av överkänslighetsreaktioner av eller förlorat sitt svar på infliximab. Byte från infliximab till adalimumab Om indikationen är terapisvikt på infliximab bör det gå cirka 6 veckor innan behandlingsförsök med adalimumab påbörjas. Dosering Ges subcutant. För barn under 40 kg rekommenderas startdos om 40 mg och därefter underhållsdos efter 2 veckor om 20 mg. För barn över 40 kg rekommenderas startdos om 80 mg följt av 40 mg efter två veckor och därefter underhållsdos efter ytterligare 2 veckor om 40 mg. Vid behov av snabbare behandlingssvar eller vid otillräckligt behandlingssvar kan doserna behöva ändras enligt anvisningar i FASS. Utvärdering av behandlingseffekt Utvärdering av behandlingseffekt görs vanligen efter 12 veckor. Föreligger då ingen tydlig effekt bör behandlingen avslutas. Vid tveksamhet om effekt av behandlingen kan ytterligare fyra injektioner prövas vilka då ges med en veckas mellanrum. Då stabil remission uppnåtts bör man försöka att glesa ut infusionerna. Då injektionerna kan ges så glest som en gång i månaden talar viss erfarenhet för att utsättningsförsök av adalimumab bör övervägas. Biverkningar Allergiska eller andra reaktioner förekommer mycket sällan vid injektion av adalimumab. Behandling med adalimumab kan därför ges i hemmet efter att patienten och familjen erhållit inledande stickutbildning på sjukhus. Monitorering av anti-tnf-behandling Mätning av dalnivån (trough level) av anti-tnf kan numera utföras inom rutinsjukvården. Dalnivåbestämning bör utföras vid terapisvikt för att klargöra om svikten beror på otillräcklig dosering av läkemedlet eller terapiresistens. Om patienten vid utvärdering efter 3 månader inte svarat på behandling med anti-tnf trots tillfredsställande nivåer av läkemedlet (4-9 μg/ml) bör detta klassificeras som en primär terapisvikt. Om låga nivåer av läkemedlet uppmäts kan terapisvikten förklaras av otillräcklig medicinering (kräver ökad dos eller minskat intervall) eller uppkomst av neutraliserande antikroppar, som kan analyseras Giltig version är publicerad på intranätet, ett utskrivet dokument är alltid en kopia. Sida 5 (av 6)
vid låga trough levels. Data talar för att uppkomst av neutraliserande antikroppar kan förklara en stor del av den sekundära terapisvikt (upp mot 50 % efter några års behandling) som setts vid uppföljningar av patienter som behandlas med infliximab. Referenser Nationellt vårdprogram för inflammatorisk tarmsjukdom hos barn och ungdomar. Svenska Föreningen för Pediatrisk Gastroenterologi, Hepatologi och Nutrition, Svenska Barnläkareföreningen. Länk: vårdprogram IBD 20130506 Ansvar Gäller för all personal inom barnmedicin på Drottning Silvias Barn- och ungdomssjukhus område 1/SU. Ansvar för spridning och implementering har verksamhetschefen som även ansvarar för att rutinen följer gällande författningar/lagar. Uppföljning, utvärdering och revision Verksamheten följer upp att rutinen följs. Medvetet avsteg från rutinen dokumenteras i Melior om rutinen är kopplad till patient. Övriga orsaker till avsteg från rutinen rapporteras i MedControlPRO. Dokumentation Styrande dokument arkiveras i Barium. Redovisande dokument ska hanteras enligt sjukhusets gällande rutiner för arkivering av allmänna handlingar. Giltig version är publicerad på intranätet, ett utskrivet dokument är alltid en kopia. Sida 6 (av 6)