Nya statinen Crestor endast till problempatienter

1 (8) Läkemedel: rosuvastatin (Crestor) Företag: AstraZeneca Godkänt för försäljning: 2003-04-04 Publicerat på Janus webb: 2003-04-30 Utlåtande från Läksaks expertgrupp för hjärt-kärlsjukdomar Crestor är en ny potent statin, vars dokumentation ännu inskränker sig till effekter på blodlipider. Rekommendationen på Kloka Listan av Zocord (eller generiskt simvastatin) baseras på omfattande dokumentation avseende effekter på morbiditet och mortalitet, vilket är av avgörande betydelse när stora patient-grupper ska behandlas. Crestor bör reserveras för problempatienter som har behov av en mycket potent statin för kontroll av lipidnivåerna och som handläggs av läkare med speciellt intresse för hyperlipidemier. Den maximala doseringen av Crestor har begränsats till 40 mg/dag, vilket minskar medlets "nisch" i förhållande till andra statiner med mer omfattande dokumentation.. Sjukvården bör troligen ha en ökad uppmärksamhet på proteinuri vid statinförskrivning även när andra statiner används, speciellt i hög dos. Nya statinen Crestor endast till problempatienter Sammanfattning Rosuvastatin (Crestor) är en ny HMG-CoA reduktas-hämmare (statin) som sänker LDL signifikant mer än jämförda statiner (atorvastatin, simvastatin och pravastatin) i jämförda doser. Ekvipotensförhållandet i LDL-sänkande förmåga mellan rosuvastatin, atorvastatin och simvastatin förfaller vara 1:4 respektive 1:8 per mg läkemedel. Den HDL-höjande effekten verkar avta vid högre doser rosuvastatin (>20 mg). Biverkningsfrekvensen förefaller vara på jämförbar nivå med övriga statiner. Alla tillgängliga data är baserade på små (142-516 patienter) och korta studier (6-52 veckor) med surrogatvariabler som slutpunkt. Proteinuri finns rapporterat för patienter behandlade med rosuvastatin, långtidsstudier för att undersöka betydelsen av detta saknas. Studier som visar effekt på mortalitet eller morbididet vid behandling med rosuvastatin jämfört med andra statiner eller placebo, har ännu inte redovisats. Sverige är det tredje europeiska landet (efter Nederländerna och England) där Crestor fått det nationella godkännandet efter att den ömsesidiga europeiska godkännandeproceduren avklarats (den ömsesidiga proceduren för godkännande har hittills genomförts i 14 europeiska länder). Crestor har också blivit godkänt i Kanada och Singapore. Bakgrund AstraZeneca har försökt utveckla en ny statin med följande egenskaper som mål: god säkerhetsprofil med liten risk för rhabdomyolys och levertoxicitet, potent hämning av HMG- CoA reduktas, selektivt leverupptag, liten risk för interaktioner med andra läkemedel och förmåga att korrigera en rad blodfettsrubbningar (höga LDL, låga HDL, höga triglycerider,

2 (8) höga apolipoproteiner). Det nya läkemedlet skulle också uppvisa pleiotropa effekter (anti-inflammation, antitrombos, immunologiska) och öka bekvämligheten för patienterna (minskat behov av kombinationsbehandling, minskat behov av dostitrering) samt minska samhällets kostnader för koronar hjärtsjukdom [1]. Farmakologiska data Farmakokinetik Rosuvastatin är en syntetisk enantiomer. Maximala plasmanivåer uppnås 3-5 timmar efter p.o dos och plasmakoncentrationen ökade linjärt över dosområdet 5-80 mg. Den absoluta biotillgängligheten anges till ca 20 procent. Distributionsvolymen är ca 134 L. Rosuvastatin är till 90 procent bundet till plasmaproteiner, framförallt albumin. Rosuvastatin metaboliseras till ca 10 procent till N-desmetyl- och laktonmetaboliter. N- desmetylmetaboliten uppvisar ca 50 procent lägre aktivitet än modersubstansen medan laktonmetaboliten betraktas som inaktiv. Utsöndring sker via gallan till feces till 90 procent och via njurarna (10%). Halveringstiden, som inte är dosberoende, varierar mellan 13-20 timmar, [2, 3] vilket är betydligt längre än för övriga statiner. Jämfört med andra statiner är rosuvastatin relativt hydrofil, vilket begränsar penetrationen till kroppens celler [4]. Leverselektivitet Rosuvastatin tas upp i hepatocyter både via passiv diffusion och aktivt upptag. Det har spekulerats i att rosuvastatins selektiva upptag i levervävnad, jämfört med annan vävnad, kan bero på en högre affinitet för ett leverspecifikt organiskt anjon transport protein (OATP-C) i kombination med den hydrofila karaktären för rosuvastatin [5]. I den studien var rosuvastatins affinitet för OATP-C signifikant högre än pravastatins (p<0,001) och simvastatins (p<0,001). Det var ingen skillnad i affinitet mellan rosuvastatin och det hydrofoba atorvastatin. I en farmakokinetisk djurstudie, injicerades radioaktivt märkt rosuvastatin, simvastatin och pravastatin i.v. på råtta. Radioaktiviteten mättes sedan i olika vävnader [6]. Rosuvastatin togs upp signifikant mer än pravastatin (p<0,001) i råttlever. Simvastatin, som är hydrofob till sin karaktär och som inte kräver hög-affinitets upptag, togs dock upp i samma grad som rosuvastatin i råttlevervävnad. Simvastatin togs mer än de andra substanserna upp i andra vävnader (binjurar, hjärta, njurar, lunga och thyroidea). Den kliniska betydelsen av skillnader i vävnadsupptag är okänd. I ytterligare en studie jämfördes rosuvastatins förmåga att inhibera kolesterolsyntes i råtthepatocyter med atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, pravastatin och simvastatin [7]. Rosuvastatin hämmade kolesterolsyntesen (IC50) vid 0,3 nm i råtthepatocyter jämfört med vid 5,2 nm för simvastatin (se tabell 1).

3 (8) Tabell 1. Farmakologiska egenskaper för statiner [8] Statin Enzym hämmning (IC50) i råtthepatocyt (nm) Halveringstid (h) (homo) Max effekt på LDL (%)(homo) Rosuvastatin 0,3 20-65 Atorvastatin 0,8 14-55 Cerivastatin 2,5 2-3 -41 Simvastatin 5,2 1-2 -47 Fluvastatin 4,8 1-2 -34 Pravastatin 5,0 1-2 -32 Kliniska prövningar Dose-finding studier Två placebokontrollerade dose-finding studier är utförda. I den ena randomiserades 142 patienter med hyperkolesterolemi till rosuvastatin 1, 2,5, 5, 10, 20, eller 40 mg eller till atorvastatin 10 eller 80 mg i 6 veckor. I den andra randomiserades 64 patienter med hyperkolesterolemi till placebo eller rosuvastatin 40 eller 80 mg, ratio 1:1:2 i sex veckor [9]. Data från bägge dessa studier poolades för analys. Rosuvastatin uppvisade en signifikant (p<0,001) minskning av LDL-kolesterol jämfört med placebo. Minskningen sträckte sig från 34,3 procent (1 mg) till 64,8 procent (80 mg). 90 procent av sänkningen sågs inom två veckor efter behandlingsstart. Atorvastatin minskade LDL med 44,2 procent (10 mg) och 58,6 procent (80 mg). Patienter med hyperkolesterolemi I en annan dubbelblind, multicenterstudie randomiserades 502 hyperkolesterolemipatienter till antingen rosuvastatin 5 mg, 10 mg, pravastatin 20 mg eller simvastatin 20 mg [10]. Primärt effektmått var procentuell förändring av LDL från baslinjen efter tolv veckor. Rosuvastatin 5 och 10 mg minskade LDL med 42 och 49 procent respektive jämfört med 28 procent för pravastatin (p<0,001) mot bägge rosuvastatindoserna). För simvastatin 20 mg var minskningen av LDL 37 procent (p<0,01 mot rosuvastin 5 mg; p<0,001 mot 10 mg). I en studie jämfördes rosuvastatins, pravastatins och simvastatins förmåga att sänka LDL under 12 veckor [11]. 477 patienter randomiserades till rosuvastatin 5 mg, rosuvastatin 10 mg, pravastatin 20 mg eller simvastatin 20 mg. Rosuvastatin 5 och 10 mg minskade LDL med 39 respektive 47 procent jämfört med 27 procent för pravastatin och 35 procent för simvastatin (p<0,05). I en studie randomiserades 516 patienter med hyperkolesterolemi till rosuvastatin 5 eller

4 (8) 10 mg, atorvastatin 10 mg eller placebo under 12 veckor [12]. Rosuvastatin 5 och 10 mg minskade härvid LDL med 40 respektive 43 procent jämfört med 35 procent för atorvastatin (p<0,01 respektive p<0,001). I ytterligare en studie randomiserades 412 patienter med hyperkolesterolemi till rosuvastatin 5 mg, 10 mg eller atorvastatin 10 mg [13]. Efter 12 veckor minskade rosuvastatin 5 och 10 mg LDL med 46 respektive 50 procent och atorvastatin med 39 procent (p<0,001 för bägge doserna rosuvastatin). Man har även jämfört rosuvastatin och atorvastatin i olika doseringar [14]. 374 patienter med hyperkoleseterolemi randomiserades till rosuvastatin 5, 10, 20, 40 eller 80 mg eller atorvastatin 10, 20, 40 eller 80 mg. Efter 6 veckor minskade rosuvastatin (10-80 mg) LDL med 46,6 procent till 61,9 procent och atorvastatin (10-80 mg) minskade LDL med 38,2 procent till 53,5 procent. Rosuvastatin (5-80 mg) sänkte LDL mer än atorvastatin (10-80 mg) (medeldifferens: -8,4 %, p<0,001). I tabell 2 redovisas effekterna på LDL av olika statindoser [8]. Tabell 2. Dos (mg) av statin, % LDL-minskning] Atorvastatin Simvastatin Lovastatin Pravastatin Fluvastatin Rosuvastatin LDL - 10 20 20 40-27 10 20 40 40 80-34 20 40 80-160 5 41 40 80-10 48 80 - - 20 55 - - - 40 62 - - - 80 65 Effekt på hypertriglyceridemi I en studie på patienter med hypertriglyceridemi (Fredrickson typ IIB eller V) randomiserades 158 män och kvinnor till placebo eller rosuvastatin 5, 10, 20, 40 eller 80 mg i 6 veckor [15]. Rosuvastatin minskade triglyceridnivåerna jämfört med placebo med 18 till 40 % för alla doser (p<0,001). 90 procent av minskningen sågs efter 2:a veckan.

5 (8) Tabell 3. Övriga effekter av rosuvastatin på blodfettsparametrar. Procentuell förändring efter 6 veckor Parameter Placebo 5 mg 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg Antal (n) 26 25 23 27 25 27 TG +3-18* -37** -37** -40** -40** HDL -2-4 +6* +18* +15** +10** ApoB/Apo +2-20** -36** -36** -40** -45** A-I *p<0.05 vs. placebo, **p<0.001 vs. placebo Enligt tillgängliga data skulle den triglyceridsänkande effekten nå en platå vid 40 mg medan effekten på HDL minskar vid doser över 20 mg rosuvastatin [8]. Data om effekter på CRP finns inte tillgängliga för bedömning. Biverkningar I [9] var biverkningsfrekvensen på samma nivå som för placebo och dominerades av GIrelaterade besvär. I [10] var frekvensen biverkningar 17,2 procent för rosuvastatin 5 mg och 12,2 procent för 10 mg gruppen, 14,1 procent för pravastatin 20 mg och 17,7 procent för simvastatin 20 mg. GI-relaterade besvär dominerade i alla grupperna. I [11] var frekvensen 23 procent för rosuvastatin 10 mg, 22 procent för rosuvastatin 5 mg, 19 procent för pravastatin 20 mg och 28 procent för simvastatin 20 mg. Även här var GIrelaterade besvär dominerande. Frekvensen studieavbrott på grund av biverkningar var likvärdig mellan grupperna, 4-6 procent. I [12] var frekvensen biverkningar 13,6 procent för placebo, 14,1 procent för rosuvastatin 5 mg, 13,2 procent för rosuvastatin 10 mg och 19,7 procent för atorvastatin 10 mg. De vanligaste biverkningarna var flatulens, illamående och myalgi (frekvens anges inte). Frekvensen studieavbrott på grund av biverkningar var 3,1 procent för atorvastatin 10 mg, 5,3 procent för placebo, 4,7 procent för rosuvastatin 5 mg och 3,1 procent för rosuvastatin 10 mg. I [13] var frekvensen biverkningar 27 procent för rosuvastatin 10 mg, 29 procent för rosuvastatin 5 mg och 35 procent för atorvastatin 10 mg. De vanligaste biverkningarna för samtliga grupper var GI-relaterade samt myalgi. Frekvensen studieavbrott på grund av biverkningar var 6 procent i bägge rosuvastatingrupperna och 9 procent i atorvastatin gruppen. I [14] redovisas biverkningsfrekvensen endast summariskt; den anges vara likvärdig mellan rosuvastatin (5-80 mg) och atorvastatin 10-80 mg). I [15] redovisas inga biverkningsdata.

6 (8) I en översiktsartikel [16] har man sammanställt biverkningsdata från fas II/III prövningar där patienter fått rosuvastatin (n=2 579) eller atorvastatin, simvastatin, eller pravastatin (n=1 275), samt okontrollerade prövningar (n=3 747). I fas II/III prövningarna var frekvensen biverkningar på samma nivå som placebo. Faryngit (8,3 %), huvudvärk (7 %) och smärta (5,6 %) dominerade. I studier där man jämfört med atorvastatin, simvastatin eller pravastatin var frekvensen biverkningar likvärdig. Faryngit, smärta, huvudvärk, influensalikt syndrom samt myalgi var de vanligaste biverkningarna. I de sammanslagna kontrollerade och okontrollerade prövningarna sågs ALAT-stegring (3 gånger referensområdet) hos 0,5 procent av patienterna. Myopati (CK stegring 10 gånger referensområdet och samtidig muskel smärta) rapporterades hos 0,2 procent av patienterna. Alla dessa fall uppkom hos patienter som fått 80 mg rosuvastatin. Proteinuri I [2] och [17] beskriver man att vissa patienter fått proteinuri vid rosuvastatinbehandling. Frekvensen proteinuri (mätt med urinsticka), uppmätt som en förändring från noll eller spår till ++ eller mera, var <1 % för doserna 10 och 20 mg och <4 % med 40 mg. Proteinurin hos patienter med behandling i 40 mg dos var för det mesta övergående [1] och tubulär till sitt ursprung. Även andra statiner (pravastatin, simvastatin, atorvastatin) har givit tubulära skador, både in vitro och in vivo [1]. En hypotes är att albuminupptaget är relaterat till graden av HMG-CoA reduktas hämmning oberoende av preparatets potens. Det fanns även patienter som hade proteinuri vid baslinjen. Hos en majoritet av dessa upphörde proteinurin efter behandling med 40 mg rosuvastatin [1]. Det saknas långtidsuppföljning (>8 veckor) varför betydelsen av proteinurin är okänd. Interaktioner Liksom för andra statiner krävs extrakontroll av INR vid samtidig warfarinbehandling, eftersom INR kan stiga. En fördubbling av Cmax och AUC har noterats för rosuvastain vid samtidig behandling med gemfibrozil. Vid samtidig behandling med ciklosporin var plasmanivån av rosuvastatin sju gånger högre än hos friska frivilliga. Ciklosporinnivåerna påverkades inte. Vid samtidig behandling med antacidainnehållande aluminium och aluminiumhydroxid minskade plasma nivån av rosuvastatin med 50 procent. Samtidig behandling med erytromycin resulterade i en 20 procentig minskning av AUC och en 30 procentig minskning av Cmax för rosuvastatin. Vid samtidig behandling med antikonceptiva medel sågs en ökning av AUC för ethinyl-östradiol och norgestrel med 26 respektive 35 procent [2]. Graviditetsdata Rosuvastain skall inte användas vid graviditet eller vid amning, eftersom säkerhetsprofilen inte är studerad.

7 (8) Fakta om Crestor Indikation Primär hyperkolesterolemi (typ IIa inklusive heterozygot familjär hyperkolesterolemi), blandad dyslipidemi (typ IIb) som ett tillägg till diet när patienten ej svarat tillfredställande på diet och motion. Dosering Tabletter 10, 20 eller 40 mg en gång dagligen. Per Sandkull Birgitta Norstedt Wikner Paul Hjemdahl ST-läkare Specialistläkare Verksamhetschef Avd för klinisk farmakologi, Karolinska sjukhuset Referenser 1. Astrazeneca, Data on file 2003 2. Dutch MPA. SPC 2002. 3. Reynolds J E b. Martindale. The complete Drug Reference. (electronic version). In: Micromedex Healthcare Series, Englewood, Colorado; 2002. 4. Hanefeld M.Clinical rationale for rosuvastatin, a potent new HMG-CoA reductase inhibitor. Int J Clin Pract 2001;55:399-405. 5. Brown C D A, Windass A, Bleasby K, Lauffart B. Rosuvastatin is a high affinity substrate of hepatic organic anion transporter OATP-C. Atherosclerosis 2001;2(90):Abstract P174. 6. Nezasa K, Higaki K, Hasegawa H, Inazawa K, Takeuchi M, Yukawa T et al. Uptake of HMG- CoA reductase inhibitor ZD4522 into hepatocytes and distribution into liver and other tissues of the rat. Atherosclerosis 2000;151(39):Abstract MoP21:W26. 7. Buckett L, Ballard P, Davidson R, Dunkley C, Martin L, Stafford J et al. Selectivity of ZD4522 for inhibition of cholesterol synthesis inn hepatic versus non-hepatic cells. Atherosclerosis 2000;151(41):Abstract MoP29:W26. 8. Davidson M H. Rosuvastatin: a highly efficacious statin for the treatment of dyslipidaemia. Expert Opin Investig Drugs 2002;11:125-141. 9. Olsson A G, Pears J, McKellar J, Mizan J, Raza A. Effect of rosuvastatin on low-density lipoprotein cholesterol in patients with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2001;88:504-508. 10. Paoletti R, Fahmy M, Mahla G, Mizan J, Southworth H. Rosuvastatin demonstrates greater reduction of low-density lipoprotein cholesterol compared with pravastatin and simvastatin in hypercholesterolaemic patients: a randomized, double-blind study. J Cardiovasc Risk 2001;8:383-390. 11. Brown W V, Bays H E, Hassman D R, McKenney J, Chitra R, Hutchinson H et al. Long-Term Efficacy and safety of rosuvastatin compared with pravastatin and simvastatin in patients with hypercholesterolemia: a randomized, double-blind, 52-week trial. Am Heart J 2002;144:1036-1043. 12. Davidson M, Ma P, Stein E A, Gotto A M, Jr., Raza A, Chitra R, et al. Comparison of effects on low-density lipoprotein cholesterol and high-density lipoprotein cholesterol with rosuvastatin versus atorvastatin in patients with type IIa or IIb hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2002;89:268-275. 13. Olsson A G, Southworth H, Wilpshaar J W. A 52-Week Trial of Rosuvastatin Versus Atorvastatin in Patients with Primary Hypercholesterolemia. European Heart Journal 2001;22 (Suppl 253).

8 (8) 14. Knopp R H, Ballantyne C, McPherson R, Chitra R, Chneck D, Simonson S. Comparing rosuvastatin and atorvastatin across their dose ranges in patients with hypercholesterolemia. European Heart Journal 2002;4 (Suppl. August 2002):19. 15. Hunninghake D B, Rohini C, Simonson S G, Schneck D W. Effects of Rosuvastatin on Serum Lipids and Lipid Subfractions in Patients with Hypertriglyceridemia. In: European Society of Cardiology, XXIII Congress; 2001 1-5 September; Stockholm, Sweden; 2001. 16. Shepherd J, Hunninghake D, Harris S, Hutchinson H, Pears J. A Review of the Safety Profile of Rosuvastatin in an international Phase II/III Clinical Trial Programme. In: The XIV International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism; 2001 9-12 September; New York, New York, USA; 2001. 17. Läkemedelsverket. Summary of Product Characteristics Crestor 2003. Granskning av nya läkemedel en tjänst på www.janusinfo.se På uppdrag av Läksak redovisar och kommenterar avdelningen för klinisk farmakologi på Karolinska sjukhuset den tillgängliga dokumentationen för nya läkemedel. Läksaks expertgrupper granskar utredningarna och bedömer det kliniska värdet av de nya läkemedlen. Tjänsten drivs av specialistläkare Birgitta Norstedt Wikner i samarbete med redaktionen för Janus webb. Ansvarig utgivare är professor Lars L Gustafsson, ordförande i Läksak.