interaktionsskolan Introduktion 2 Farmakodynamiska interaktioner 3 Farmakokinetiska interaktioner 4 hämning av metabolism och transportproteinet P-gp Farmakokinetiska interaktioner 6 induktion av metabolism och transportproteinet P-gp Interaktionsskolan har sammaställts av Sofie Schwan och Pär Hallberg, Uppsala läkemedelsinformationscentral, ulic@lul.se, 018-611 20 10. Mars 2010.
Del 1: Introduktion En läkemedelsinteraktion uppstår när ett läkemedels effekt förändras i närvaro av ett annat. Läkemedelsinteraktioner kan vara positivt, till exempel när man väljer att kombinera flera blodtryckssänkande läkemedel för att få bättre effekt, men ofta innebär de risk för otillräcklig/ utebliven effekt alternativt biverkningar. Försök att uppskatta incidensen av läkemedelsinteraktioner har givit mycket varierande resultat, allt ifrån några få procent till 70 80% beroende på vilken patientpopulation som studerats. Säkert är i alla fall att risken för interaktioner generellt ökar ju fler läkemedel man kombinerar. Inte bara läkemedel Det är inte bara läkemedel som kan påverka varandra, interaktioner förekommer även mellan läkemedel och växtbaserade läkemedel/naturläkemedel/ naturmedel föda/dryck, alkohol tobak. Interaktionerna delas in i två grupper Farmakodynamiska interaktioner Resulterar i förstärkt eller minskad effekt på grund av att läkemedel med likadan eller motsatt farmakologisk effekt kombineras. Exempelvis ökar risken för serotonergt syndrom om man kombinerar en selektiv serotoninåterupptagshämmare som citalopram eller fluoxetin med linezolid, ett antibiotikum som i grunden är en mao-hämmare och därmed minskar nedbrytningen av serotonin. Farmakokinetiska interaktioner Leder till förstärkt eller minskad effekt på grund av att läkemedlen påverkar varandras omsättning i kroppen (främst via absorption, metabolism och utsöndring). I många fall kan sådana interaktioner bemästras genom dosjustering. Till exempel kan man behöva justera ned dosen av warfarin om man vill ge ketokonazol samtidigt, eftersom den senare kan ge förstärkt warfarineffekt genom att minska dess metabolism. Inte alltid klinisk relevans Hur stor betydelse en farmakokinetisk interaktion har beror exempelvis på: hur brett terapeutiskt intervall ett läkemedel har, dvs hur känslig effekten är för förändringar i läkemedelskoncentration. Ett läkemedel med brant koncentrationseffektkurva kan snabbt orsaka biverkningar när koncentrationen ökar på grund av en interaktion. Omvänt kan en interaktion som minskar koncentrationen av läkemedlet göra att man hamnar på subterapeutisk nivå och effekten uteblir. Läkemedel med flack koncentrationseffektprofil är mer förlåtande när det gäller interaktioner som påverkar koncentrationen. Exempel på läkemedel med snävt terapeutiskt intervall är warfarin, digoxin och litium. hur kraftig leverenzyminducerande eller hämmande effekt ett läkemedel har. om ett läkemedel uppvisar mättnadsbar kinetik, där det kan räcka med en liten påverkan på kinetiken för att åstadkomma stora förändringar i koncentrationen. Ett exempel på ett sådant läkemedel är fenytoin. patientens ålder. Äldre, multisjuka patienter behandlas ofta med många läkemedel och är som grupp särskilt känsliga för biverkningar. Sofie Schwan och Pär Hallberg, Ulic Publicerad i Recept på behandling nr 5 2009 2
Del 2: Farmakodynamiska interaktioner Farmakodynamiska interaktioner inträffar på effektnivå och kan antingen leda till ökad eller minskad läkemedelseffekt. Om två läkemedel som ges samtidigt har samma farmakologiska effekt kan det leda till ökad sammanlagd effekt. Ett exempel på när detta kan leda till oönskade effekter är om man för två olika indikationer kombinerar två läkemedel som helt eller delvis råkar har samma farmakologiska effekt: Exempelvis antidepressiva läkemedel av ssrityp verkar genom att öka koncentrationen av signalsubstansen serotonin i hjärnan. Smärtstillande medel innehållande tramadol (till exempel Nobligan) har också serotonineffekter. Migränläkemedel i gruppen triptaner (sumatriptan mfl.) stimulerar serotoninreceptorer. Om dessa läkemedel kombineras kan i sällsynta fall överaktivitet i serotoninsystemet uppstå (så kallat serotonergt syndrom), vilket kan vara livshotande. Om två läkemedel som har motsatta effekter och därför motverkar varandra ges samtidigt, kan minskad eller utebliven effekt bli resultatet. Exempel: blodtrycksläkemedlet propranolol (som Inderal) verkar genom att blockera beta-1- och beta-2-receptorer. Astmaläkemedlet terbutalin (till exempel Bricanyl) verkar genom att stimulera beta-2-receptorer. Om propranolol ges till en hypertonipatient som dessutom behandlas med terbutalin för astma, finns risk för att den bronkdilaterande effekten av terbutalin uteblir. Oönskade effekter kan också uppstå när biverkningarna av två kombinerade läkemedel överlappar varandra. Några betydelsefulla exempel är läkemedel som ger störningar i elektrolytbalansen (som ace-hämmare och kaliumsparande diuretika vilka tillsammans ökar risken för hyperkalemi) liksom läkemedel som kan förlänga hjärtats qt-tid. Flera läkemedel, inom skilda indikationsområden, kan förlänga qt-tiden. Några exempel är sotalol, amiodaron, kinidin, neuroleptika och vissa antibiotika såsom erytromycin och moxifloxacin. Sådana kombinationer av läkemedel bör generellt undvikas pga den ökade risken för hjärtarrytmier. Fallet Fallet är hämtat från det svenska biverkningsregistret Swedis. En patient med schizoaffektiv sjukdom som står på behandling med klozapin inkommer akut efter att ha svimmat i hemmet och blivit liggande. På akutmottagningen finner man lätt troponinstegring och patienten läggs in initialt på kardiologen. Ekg visar på avflackade st-sträckor samt förlängd qt-tid 480 msek (normalt < 450). Efter att man minskat klozapindosen normaliseras qttiden. Det visar sig också att patienten fått ciprofloxacin utskrivet ett dygn innan insjuknandet. Liksom för klozapin anger fass-texten för ciprofloxacinprodukter att qt-förlängning rapporterats. Det är alltså möjligt att båda dessa läkemedel, genom en farmakodynamisk interaktion, bidragit till händelseförloppet. I det här fallet är det dessutom möjligt att en annan interaktion orsakat/förvärrat situationen. Ciprofloxacin kan nämligen hämma metabolismen av klozapin, med ökade klozapinnivåer som följd. Sofie Schwan och Pär Hallberg Ulic Publicerad i Recept på behandling nr 6 2009 3
Del 3: Farmakokinetiska interaktioner hämning av metabolism och transportproteinet P-gp När ett läkemedel tillförs kroppen kommer det att utsättas för dess mekanismer att eliminera kroppsfrämmande ämnen (exotoxiner). Två viktiga principer tas upp här metabolism via det så kallade cytokrom P450-systemet (förkortat CYP450 eller bara CYP) och uttransport via transportproteinet P-gp. CYP450 cyp-systemet utgörs av enzym som huvudsakligen katalyserar oxidativa processer genom vilka lipofila exotoxiner och vissa endogena ämnen omvandlas till mer vattenlösliga metaboliter för att bättre kunna utsöndras i urinen. cyp-systemet är främst lokaliserat i lever och tarm, men finns även i bland annat lungvävnad. Systemet svarar för den klart viktigaste delen av kroppens metabolism av läkemedel. Siffran 450 i dess fullständiga namn kommer från att proteinerna absorberar ljus av våglängden 450 nanometer. Enzymsystemet består av en lång rad isoenzymer, av vilka de viktigaste för läkemedelsmetabolism är cyp1a2, cyp2c9, cyp2c19, cyp2d6, cyp2e1 och cyp3a4. Farmakokinetiska interaktioner kan inträffa om två eller flera läkemedel som påverkar varandras omsättning (kinetik) i kroppen tillförs samtidigt. Två principiellt skilda fenomen kan uppkomma; ett läkemedel kan påverka det andras effekt genom att öka (inducera) eller minska (hämma) metabolismen av detta läkemedel, och kan ibland även påverka sin egen metabolism. När sådant inträffar är ofta CYP-systemet inblandat. I detta avsnitt behandlas farmakokinetiska interaktioner som uppkommer genom hämning. Vi ska också se att inte bara läkemedel utan också födoämnen kan ge upphov till interaktioner. Hämning av metabolism sker genom konkurrens om enzymen. Vissa läkemedel, och även en del substanser i föda, har benägenheten att de binder starkt till vissa cyp-enzym och därmed konkurrerar med andra läkemedel som bryts ned av samma enzym. Metabolismen av det läkemedel som är utsatt för denna konkurrens kommer således att minska, och en ny jämviktskoncentration kommer att inträda. Beroende på hur lång halveringstid läkemedlet som påverkas har tar det olika lång tid innan en ny jämviktskoncentration uppnås. Vissa läkemedel är kända för att vara starka hämmare av cyp-enzym. Exempelvis är ketokonazol en stark hämmare av cyp3a4 (påverkar bland annat metabolismen av simvastatin, karbamazepin och ciklosporin) och fluoxetin en stark hämmare av cyp2d6 (påverkar bland annat metabolismen av kodein, metoprolol och många antidepressiva). Transportproteinet P-gp Läkemedel kan även hämma s.k. transportproteiner, vilka transporterar vissa läkemedel och endogena substanser över biologiska membran. Det mest kända transportproteinet inblandat i läkemedelsinteraktioner är P-glykoprotein (P-gp), där P står för permeabilitet. P-gp finns i membranen i vissa celler (bland annat i tarm, lever, njure, hjärna och placenta) och fungerar som en pump som transporterar ut läkemedel ur kroppen. Absorptionen, distributionen och eliminationen av läkemedel som är substrat för P-gp kan därmed påverkas genom en hämning av P-gp. Exempel på ett läkemedel som starkt hämmar P-gp är verapamil, vilket kan orsaka markant ökade plasmanivåer av digoxin, ett substrat för P-gp. Grapefrukt hämmar CYP3A4 Att grapefrukt kan hämma CYP3A4 upptäcktes av en slump då juice från grapefrukt valdes för att maskera etanolsmaken i en interaktionsstudie av felodipin. Biotillgängligheten av felodipin har i studier ökat 2 3 gånger vid samtidigt intag av 200-250 ml grapefruktjuice. Patienter som behandlas med felodipin bör därför undvika grapefrukt. Många andra läkemedel metaboliseras via CYP3A4 se interaktionsavsnittet i FASS för information om vad som gäller för intag av grapefrukt. Fortsättning på nästa sida! 4
Fallet Fallet är hämtat från det svenska biverkningsregistret Swedis och gäller en manlig patient i fyrtioårsåldern med hypertoni och ärftlig predisposition för hjärtinfarkt. På grund av nyupptäckt förmaksflimmer sattes patienten in på lågdos asa och metoprolol. Då patienten var rökare och försökte sluta behandlades han sedan tidigare med Zyban (bupropion). En vecka efter insättning av ASA och metoprolol inkom patienten akut med bradykardi (frekvens cirka 50/min) och förmaksfladder med långa blockeringar. Betablockaden seponerades och patienten förbättrades. Eftersom bupropion hämmar cyp2d6, vilket är det enzym som metaboliserar metoprolol, förelåg misstanke om interaktion. Sofie Schwan och Pär Hallberg Ulic Publicerad i Recept på behandling nr 1 2010 5
Del 4: Farmakokinetiska interaktioner induktion av metabolism och transportproteinet P-gp Farmakokinetiska interaktioner kan inträffa om två eller flera läkemedel som påverkar varandras omsättning (kinetik) i kroppen tillförs samtidigt. Två principiellt skilda fenomen kan uppkomma: ett läkemedel kan påverka det andras effekt genom att öka (inducera) eller minska (hämma) metabolismen av detta läkemedel, och kan ibland även påverka sin egen metabolism. När sådant inträffar är ofta CYP-systemet och ibland även transportproteinet P-glykoprotein (P-gp) inblandade. I detta avsnitt behandlas farmakokinetiska interaktioner som uppkommer genom induktion. CYP450 Induktion av metabolism sker genom vissa läkemedels benägenhet att stimulera uttrycket av cyp-enzym. Mängden cyp-enzym blir då större än normalt. Vissa läkemedel är kända för att vara starka inducerare av cyp-enzym. Vilka cyp-enzym som är involverade skiljer sig mellan olika läkemedel. Exempelvis är rifampicin en potent inducerare av cyp3a4 (påverkar bland annat metabolismen av simvastatin, karbamazepin, p-piller och ciklosporin) och cyp2c9 (påverkar bland annat warfarin) och cyp2c19. Läkemedel som metaboliseras av de inducerade cyp-enzymen kommer att brytas ned snabbare än normalt, med förkortad halveringstid, minskade serumkoncentrationer, och minskad eller i värsta fall utebliven effekt som följd. Andra välkända inducerare av cyp-enzym är antiepileptika såsom fenobarbital, karbamazepin och fenytoin. Även tobaksrökning har en inducerande effekt på cyp1a2. När läkemedel som är starka inducerare förskrivs samtidigt med andra läkemedel bör således alltid risken för interaktion beaktas. Effekterna av enzyminduktion (ökad kapacitet hos enzymsystemet) kan ta flera dagar eller veckor att utvecklas. Omvänt får man räkna med att effekten av induktion kan kvarstå några veckor efter utsättning av ett enzyminducerande läkemedel. kan precis som cyp-enzym också induceras av vissa läkemedel. Absorptionen, distributionen och elimi-nationen av läkemedel som är substrat för P-gp kan därmed påverkas. Exempel på läkemedel som är starka inducerare av P-gp är också här rifampicin. Serumkoncentrationer-na av läkemedel som är substrat för P-gp kommer därför att minska, ibland drastiskt. Dosjustering Interaktion genom induktion kan i många fall kontrolleras genom doshöjning av det samtidigt givna läkemedlet. Dosen måste åter justeras när läkemedlet sätts ut annars kan plasmakoncentrationen öka och i värsta fall nå toxiska nivåer när induktionen upphör. Fallet En patient som var inställd på warfarin hade terapeutiskt PK-INR vid en dosering av 1 2 tabletter/dag. När patienten fick Rimactan (rifampicin) höjdes warfarindosen till 5 tabletter/dag för att kompensera för rifampicins enzyminducerande effekt. Med den höjda dosen låg sedan PK-INR stabilt kring 2,3 under rifampicinbehandlingen. Samma dag som rifampicin utsattes sänktes warfarindosen till 3 tabletter/dag och någon dag senare till 2 tabletter/dag, varpå PK-INR sjönk till 1,6. Warfarindosen höjdes till 4 tabletter/dag, men trots detta var PK-INR 6 dagar efter utsättning av Rimactan nere på 1,2. Fallet illustrerar att det trots planering och uppmärksamhet på interaktion kan vara svårt att kompensera för vissa interaktioner. Återgång till normal enzymaktivitet efter utsättning av rifampicin kan variera mellan 1 och 4 veckor. Sofie Schwan och Pär Hallberg, Ulic Transportproteinet P-gp P-gp, det mest kända transportproteinet inblandat i läkemedelsinteraktioner fungerar som en pump som transporterar ut läkemedel ur kroppen. Det Publicerad i Recept på behandling nr 2 2010 6