Behandling vid graviditet hos hiv-1 infekterade kvinnor

Behandling vid graviditet hos hiv-1 infekterade kvinnor Rekommendationer Profylax med antiretrovirala läkemedel och elektivt kejsarsnitt sänker risken för smittöverföring av hiv från mor till barn radikalt. De senaste årens erfarenheter har lett till en ökad medvetenhet om risken för resistens hos virus och betydelsen av låg virusmängd vid tidpunkten för förlossningen. Vid ett expertmöte den 2 maj 2002 uppdaterades mot denna bakgrund behandlingsrekommendationen från 1999. Då gjordes också en modifiering av rekommendationerna i överensstämmelse med vad som gäller för icke-gravida hiv-smittade kvinnor. Bakgrund Mer än 90% av alla hiv-infekterade barn i världen har smittats av modern under fosterlivet, i samband med födelsen eller via bröstmjölken. Man beräknar att mer än 800 000 barn smittas på detta sätt varje år. Den stora majoriteten av dessa barn föds i utvecklingsländer i Afrika och i södra/sydöstra Asien och mortaliteten är hög under de första levnadsåren. Utan behandling med läkemedel mot hiv eller andra preventiva åtgärder är frekvensen av hiv- 1-transmission från mor till barn 15 25% om modern inte ammar. Tilläggsrisken vid amning är cirka 10% (evidensgrad 1a). Huvuddelen av smittade barn infekteras sannolikt i samband med födelsen. Profylaktisk behandling med zidovudin och elektivt kejsarsnitt har oberoende av varandra sänkt risken för transmission till barnet och om åtgärderna kombineras beräknas nu risken för att barnet smittas vara under 2% (evidensgrad 1b). Transmissionsfrekvensen är cirka 1% om kvinnan får antiretroviral kombinationsterapi (minst tre preparat) som leder till odetekterbart virus i blodet. Låg virusnivå utan antiretroviral behandling är däremot inte ett säkert skydd mot smittöverföring. Om ingen läkemedelsprofylax ges är risken cirka tio gånger högre för hiv-överföring till barnet även om hiv- RNA i blodet hos kvinnan är under 1000 kopior/ml (evidensgrad 1a). Smittöverföringen från mor till barn i USA, som var 20 25% fram till 1994, har minskat till 1 2% vid behandling av modern. I Europa, där det största antalet barn till hiv-infekterade mödrar föds i Spanien, Italien och Frankrike, har utvecklingen varit densamma. Smittöverföringen i Sverige under perioden 1985 1993 var 26% (22/84 barn). Under åren 1994 1998 smittades fem av 86 barn, vilket motsvarar en transmissionsfrekvens på 5,8%, och under åren 1999 2001 har ett barn smittats (1,1%; 1/88). Faktorer som ökar risken för transmission: Symtomgivande hiv-infektion och/eller lågt CD4+ T-cellstal Hög virusmängd i blodet Prematuritet Korioamnionit Lång tid mellan vattenavgång och förlossning Vaginal förlossning Trots att förlossning med elektivt kejsarsnitt och behandling med läkemedel mot hiv har visats kunna minska transmissionsfrekvensen är många frågor fortfarande delvis obesvarade, t.ex. vilka risker för mor och barn som är rimliga att ta, och den optimala tidpunkten för påbörjande av profylax. Det är oklart om elektivt kejsarsnitt ytterligare minskar risken för transmission i de fall icke-detekterbara virusnivåer i plasma uppnåtts under behandling. Dock kan hiv finnas i förlossningskanalen även om det inte är påvisbart i plasma. Behandling med läkemedel mot hiv under graviditet kan ske med två syften; dels att behandla kvinnans hiv-infektion, dels att förhindra transmission av virus till barnet. För att uppnå det virologiska behandlingsmålet <50 hiv-rna kopior/ml plasma behövs i praktiken oftast kombinationsbehandling med tre preparat. Denna behandling kan ibland vara förenad med biverkningar som är särskilt svåra att hantera och etiologiskt differentiera under graviditet, t.ex. gastrointestinala besvär. Det kan vara svårt att skilja mellan graviditetsbetingade, Information från Läkemedelsverket 5:2002 55

mindre allvarliga läkemedelsorsakade, och laktacidosutlösta gastrointestinala besvär. Laktacidos med leversteatos anses vara relaterad till användandet av nukleosidanaloger och dessa medels påverkan på mitokondrier. Utifrån tillgängliga data tillrådes försiktighet med användning av stavudin och didanosin, speciellt i kombination, under graviditet (evidensgrad 4, rekommendationsgrad C). De senaste årens ökade erfarenheter av antiretroviral terapi (ART) under graviditet har lett till att oron för fosterskadande effekter minskat, när det gäller flera av hiv-läkemedlen. Efavirenz, zalcitabin och hydroxyurea är dock kontraindicerade på grund av teratogenicitet, och stor försiktighet måste iakttas med nyintroducerade läkemedel. Långtidseffekterna på barn som exponerats för ART under fosterlivet är fortfarande okända, och uppföljning av även oinfekterade barn är därför nödvändig. Målet för det expertmöte som ligger till grund för nedanstående rekommendationer var att granska tillgänglig dokumentation och aktuella rekommendationer från andra länder samt att, utgående från detta material och deltagarnas samlade expertis och erfarenheter, ge råd och riktlinjer till behandlande läkare i Sverige. Allmänna rekommendationer Enligt smittskyddslagen skall varje hiv-infekterad person ha en behandlande läkare som har ett informationsansvar angående smittskydd. Antikonception och barnönskan bör diskuteras öppet och belysas ur många perspektiv, t.ex. socialt, existentiellt och ur smittskyddssynpunkt. En önskad eller inträffad graviditet ställer höga krav på rådgivningens kvalitet. Kvinnan/paret måste få möjlighet att förstå de risker och möjligheter som föreligger för dem själva och deras eventuella barn. Ett nära samarbete mellan obstetriker, infektionsläkare, barnläkare, barnmorska och kurator krävs för att informationen och omhändertagandet skall bli så bra som möjligt. Läkarkontroll och bestämning av CD4+ T-cellstal och virusmängd bör göras på alla gravida hivinfekterade kvinnor minst en gång varje trimester och oftare vid till exempel förändringar i behandlingen eller vid behandlingsstart under graviditet (evidensgrad 2b, rekommendationsgrad B). Resistensbestämning rekommenderas före behandlingsstart och inför förändringar i behandlingen, om virusmängden tillåter (>500 1 000 kopior/ml) (se Faktaruta 1)(evidensgrad 2b, rekommendationsgrad B). Det virologiska målet med behandlingen är att uppnå icke detekterbar virusnivå hos kvinnan före eller senast vid partus. Elektivt kejsarsnitt två till tre veckor före beräknad förlossning rekommenderas i syfte att minska risken för smitta till barnet (evidensgrad 1b, rekommendationsgrad A). Antibiotikaprofylax till modern bör ges i samband med kejsarsnittet (evidensgrad 2c, rekommendationsgrad B). Om patienten är i aktivt förlossningsarbete bör akut kejsarsnitt övervägas om inte förlossningen framskridit alltför långt. Vid lång tids vattenavgång och amnionit är risken för bakteriell infektion hos modern ökad och kejsarsnitt bör undvikas. Barnet skall inte ammas (evidensgrad 1a, rekommendationsgrad A). Specifika rekommendationer i olika situationer 1. Tidigare obehandlad hiv-infekterad gravid kvinna 1a. Gravida kvinnor med hiv-infektion som i sig inte är behandlingskrävande (CD4+ T-cellnivå >350) bör ges profylax för minskning av överföringsrisken av hiv till barnet, med hänsyn tagen till kvinnans hiv-rna nivå. I de flesta fall bör kombinationsbehandling ges med minst tre läkemedel från vecka 26 där zidovudin ska ingå som ett av läkemedlen (se 1b angående preparatval och kontraindicerade läkemedel). Hos kvinnor med mycket höga virusnivåer (>100 000 kopior/ml) kan man överväga att inleda profylax tidigare, dock ej före andra trimestern. Detsamma gäller kvinnor med ökad risk för prematurförlossning (t.ex. vid tvillinggraviditet eller vid cervixinsufficiens). Vid virusnivå under 1 000 hiv-rna kopior/ml plasma kan profylax med enbart zidovudin (evidensgrad 2c, rekommendationsgrad B) eller zidovudin kombinerat med didanosin (evidensgrad 4, rekommendationsgrad C) övervägas och ges från 26:e graviditetsveckan. Elektivt kejsarsnitt rekommenderas starkt till de kvinnor som behandlas med enbart zidovudin då denna behandling oftast inte leder till icke detekterbart hiv-rna i plasma (evidensgrad 1a, rekommendationsgrad A). Behandlingskontroller utförs som vid behandling av icke-gravida (se avsnitt 1b). Om kombinationsbehandling ges är behandlingsmålen desamma som när behandling ges för kvinnans egen skull (se avsnitt 1b). Efter förlossningen kan den profylaktiska medicineringen ofta sättas ut hos dessa kvinnor. I samtliga fall ges intravenöst zidovudin till kvinnan vid partus och zidovudin till 56 Information från Läkemedelsverket 5:2002

Faktaruta 1 Indikationer för och bedömning av hiv-resistens mot läkemedel under graviditet Förfarande Plasmaprover analyseras med genotypisk metod (känslighet: 500-1000 kopior/ml) Tidigare eventuell hiv-behandlingshistoria analyseras Erhållna resultat tolkas i samråd med expert på hiv-behandling Tidpunkter för provtagning Tidigare obehandlade kvinnor Före behandlingens påbörjande och vid eventuell behandlingssvikt Obehandlade kvinnor där tidigare behandling utsatts (om prover finns sparade) Retrospektiv analys* av prov taget i anslutning till tidigare partus Retrospektiv analys* av senaste prov taget vid tidigare behandlingssvikt Kvinnor med pågående behandling och icke-detekterbar viremi (om prov finns sparade) Vid eventuell virologisk behandlingsvikt senare under graviditeten Retrospektiv analys* av eventuellt prov taget i anslutning till tidigare partus Retrospektiv analys* av senaste prov taget vid eventuell tidigare behandlingsvikt Kvinnor med pågående behandling och detekterbar viremi Inför eventuell modifiering av behandling före partus * Kan utföras på sparat prov som är fryst i 20 C eller 70 C om hiv-rna varit >1000 kopior/ml barnet. (Se faktaruta 2 för dosangivelser i olika situationer.) 1b. Gravida kvinnor med hiv-infektion som bör behandlas för sin egen skull, t.ex. på grund av symtomgivande infektion, lågt CD4+ T-cellstal eller hög virusmängd, bör ges kombinationsbehandling med minst tre läkemedel enligt riktlinjer för icke-gravida. Om möjligt bör behandling undvikas under den första trimestern. Zidovudin bör ingå i kombinationen (evidensgrad 1a, rekommendationsgrad A). Efavirenz och zalcitabin bör ej användas på grund av befarad teratogen effekt (evidensgrad 2b, rekommendationsgrad B). Indinavirbehandling bör om möjligt undvikas under sista trimestern (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D) på grund av risken för hyperbilirubinemi hos barnet. Behandlingsmålet är, som vid behandling av icke-gravida, att uppnå icke-detekterbara virusnivåer (<50 hiv-rna kopior/ml plasma) (se behandlingsrekommendationer för hiv), och bör vara uppnått före partus. Behandlingskontroller bör utföras månadsvis tills dess att behandlingsmålet uppnåtts och därefter var tredje månad. Kontroll en vecka efter att terapin inletts kan övervägas, speciellt om behandlingen sätts in sent under graviditeten (evidensgrad 2a, rekommendationsgrad B). Behandlingskontroller innefattar hiv-rna vid varje tillfälle och CD4+ T-celler åtminstone var tredje månad. Bestämning av läkemedelskoncentrationer kan övervägas 14 dagar efter insatt behandling och vid behandlingssvikt (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D). I samtliga fall ges intravenöst zidovudin till kvinnan vid partus och zidovudin till barnet. 2. Kvinna som redan behandlas med antiretrovirala medel inför och vid konstaterad graviditet 2a. Inför planerad graviditet Kvinnor som har framgångsrik hiv-behandling bör utförligt informeras om att såväl kort- som långtidseffekter av de flesta hiv-läkemedel på barn som exponeras under fosterlivet är ofullständigt kända. Om kvinnan/paret planerar en graviditet är huvudregeln att behandlingen skall fortsätta med de läkemedel som kvinnan redan har. Läkemedel med Information från Läkemedelsverket 5:2002 57

Faktaruta 2 Dosering av antiretrovirala läkemedel vid användning som profylax mot mor-barnsmitta Kvinnan under graviditet Samma doser som till icke-gravida. Behandlingsstart i normalfallet graviditetsvecka 26. Vid förlossning: Intravenös infusion (i.v.) zidovudin: 2 mg/kg under 1 timme, därefter 1 mg/kg/timme tills barnet är fött. Vid kejsarsnitt startas infusionen fyra timmar före beräknat ingrepp. Barnet Från 8 12 timmars ålder: zidovudin 2 mg/kg x 4 per os i 4 (evidensgrad 5) 6 (evidensgrad 1b) veckor. Hos prematura barn eller då p.o. behandling ej kan ges kan zidovudin ges i.v. i dos: 1,5 mg/kg var åttonde timme ( v 34) eller var sjätte timme (> v 34). I speciella fall (se text): Nevirapin Kvinnan 200 mg per os i engångsdos 4 12 timmar före barnets beräknade födelse. Barnet 2 mg/kg per os i engångsdos vid två till tre dygns ålder. Andra antiretrovirala medel till nyfödda barn, behandlingstid fyra till sex veckor p.o. Didanosin 50 mg/m2 x 2 Stavudin 1 mg/kg x 2 Lamivudin 2 mg/kg x 2 befarad teratogen effekt, som efavirenz, zalcitabin och hydroxyurea, ersätts dock med andra läkemedel. Vid indinavirbehandling kan terapibyte senare under graviditeten övervägas på grund av risken för hyperbilirubinemi hos barnet (evidensgrad 5). Hos kvinnor som behandlas med nyligen introducerade läkemedel där säkerhetsdokumentationen är begränsad kan övergång till mer beprövad behandling övervägas. I undantagsfall kan man komma fram till beslutet att helt sätta ut hiv-behandlingen, men denna bör då återinsättas efter första trimestern och senast i graviditetsvecka 26. Beslut om tidpunkt för återinsättning baseras på kvinnans kliniska, virologiska och immunologiska status. Risken för teratogenicitet bör vägas mot risken för hiv-relaterade komplikationer och för ökad viremi hos kvinnan och därmed ökad risk för överföring av virus till fostret in utero. 2b. Vid konstaterad graviditet När en framgångsrikt behandlad kvinna blir gravid under pågående behandling är huvudregeln att läkemedelsterapin skall fortsätta. Om hon behandlas med efavirenz, hydroxyurea eller zalcitabin rekommenderas diskussion om avbrytande av graviditeten på grund av risken för fosterskador. Ett patologiskt fynd vid ultraljudsundersökning kan vara ett stöd i beslut om avbrytande. Beträffande indinavir, se avsnitt 2a. I samtliga fall bör behandlingen innehålla zidovudin från graviditetsvecka 26, såvida ej terapisvikt på zidovudinbehandling eller dokumenterad resistens föreligger eller tidigare konstaterats. Zidovudin ges också alltid intravenöst före och under förlossningen oavsett resistens hos moderns virus. Om modern behandlas med stavudin sätts kvällsdosen dygnet före och morgondosen på förlossningsdagen ut på grund av antagonism med 58 Information från Läkemedelsverket 5:2002

zidovudin. Barnet behandlas under fyra till sex veckor med zidovudin såvida inte resistens påvisats. Vid zidovudinresistens hos moderns virus ges behandling till barnet efter individuell bedömning. 2c. Behandlingssvikt Kvinnor med sviktande behandling skall handläggas enligt gällande riktlinjer för icke-gravida (se behandlingsrekommendation för hiv-behandling) i syfte att uppnå lägsta möjliga virusnivå vid förlossningen. Angående val av preparat och användning av zidovudin till mor och barn, se avsnitt 2b. Vid behandlingssvikt med begränsade terapeutiska alternativ kan behandlingen fortsätta fram till vecka 30 32, varefter intensifiering av behandlingen med tillägg av ytterligare preparat bör övervägas i syfte att uppnå en så låg virusmängd som möjligt i samband med förlossningen (rekommendationsgrad D). Nevirapin till mor och barn i samband med förlossningen bör också övervägas. Barnet behandlas i fyra till sex veckor. Ett alternativ i dessa fall kan vara att ge barnet en kombinationsterapi med tre preparat i enlighet med resistensmönstret hos moderns virus och tidigare behandling. 3. Kvinna som tidigare behandlats med zidovudin eller varit gravid och fått zidovudinprofylax (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D) 3a. Om kvinnan tidigare varit gravid och då fått zidovudinprofylax men för närvarande är obehandlad och har låg virusmängd bör risken för zidovudinresistens beaktas vid valet av behandling och monoterapi ej ges. Resistensbestämning bör utföras. Om hiv-infektionen hos kvinnan är behandlingskrävande bör ställningstagande till sedvanlig kombinationsterapi göras (se avsnitt 1b). I samband med förlossningen ges dessutom zidovudin till mor och barn (Faktaruta 1). Om resistensbestämning visar zidovudinresistens bör en individuell utformning av barnets behandling göras med hänsyn till resistensmönstret och moderns tidigare behandling. 3b. Kvinna med framgångsrik pågående kombinationsbehandling där zidovudin ej ingår och som tidigare erhållit zidovudin i monoterapi eller i kombination bör fortsätta med oförändrad behandling under graviditeten. Beträffande efavirenz, zalcitabin, hydroxyurea och indinavir, se avsnitt 2a och b. I samband med förlossningen ges zidovudin intravenöst till modern och zidovudinprofylax ges till barnet. Om känd eller starkt misstänkt zidovudinresistens förligger ges, som i 3a, individuellt utformad behandling till barnet. 4. Hiv-diagnos sent i graviditeten eller i samband med förlossning (eivdensgrad 5, rekommendationsgrad D) En kvinna som tidigare är obehandlad och som upptäcks vara hiv-infekterad sent i graviditeten, det vill säga ungefär en månad eller mindre före beräknad förlossning, ges profylax eller behandling enligt avsnitt 1a eller 1b ovan. Zidovudin ges också under förlossning och till barnet (Faktaruta 2). Om inte virusmängden i plasma före partus är mycket låg (<1 000 kopior/ml) kan tillägg av nevirapin till mor och barn övervägas (Faktaruta 2). Om hiv-infektionen hos kvinnan upptäcks i samband med förlossningen behandlas mor och barn med zidovudin och nevirapin. Om möjligt genomförs ett akut kejsarsnitt före kraftigt värkarbete och vattenavgång. Om nevirapin ej hunnit ges till modern, eller har givits mindre än en timme före barnets födelse, skall barnet dessutom ges en dos nevirapin om 2 mg/kg per os snarast efter födelsen. På grund av hög risk för resistensutveckling mot nevirapin när det givits i detta sammanhang bör zidovudin och eventuellt fler hiv-läkemedel ges till kvinnan också efter förlossningen i cirka en vecka för att minska denna risk. 5. Post-expositionsprofylax till barnet Alla barn ges antiretrovirala läkemedel, oftast zidovudin, i fyra till sex veckor enligt Faktaruta 2. Om kvinnan inte hunnit få adekvat profylax eller behandling ges barnet kombinationsbehandling inkluderande zidovudin i fyra till sex veckor. Post-expositionsprofylaxen utformas individuellt i de fall då ziduvudinresistens påvisats eller starkt misstänks, med hänsyn tagen till resistensmönster och moderns behandling. Information från Läkemedelsverket 5:2002 59

Deltagarförteckning Specialist- Jane Ahlqvist Rastad Läkemedelsverket läkare Box 26 751 03 UPPSALA Docent Jan Albert Klin Virolog lab F68 Överläkare Bo Anzén Kvinnokliniken Danderyds sjukhus 182 88 DANDERYD Bitr.över- Erik Belfrage Barnkoagulation läkare Astrid Lindgrens Barnsjukhus 171 76 STOCKHOLM Docent Ann-Britt Bohlin- Barnens sjukhus Wiechel Projektsam- Christina Brandt Läkemedelsverket ordnare Box 26 751 03 UPPSALA Docent Bertil Christensson Infektionskliniken et 221 85 LUND Överläkare Leo Flamholc Infektionskliniken et MAS 205 02 MALMÖ Specialist- Katarina Gyllensten Infektionskliniken läkare Specialist- Ingegerd Hökeberg Läkemedelsverket läkare Box 26 51 03 UPPSALA Docent Knut Lidman Infektionskliniken Karolinska sjukhuset 171 76 STOCKHOLM Överläkare Susanne Lindgren Kvinnokliniken Överläkare Ann-Charlott Infektionskliniken Lindholm Mälarsjukhuset 631 88 ESKILSTUNA Specialist- Lars Navér Barnens sjukhus läkare Docent Anders Sönnerborg Klin Virolog lab F68 Docent Ingrid Uhnoo Läkemedelsverket Box 26 751 03 UPPSALA och Infektionskliniken Akademiska sjukhuset 751 85 UPPSALA Docent Rune Wejstål Infektionskliniken Sahlgrenska et Östra 416 85 GÖTEBORG 60 Information från Läkemedelsverket 5:2002