Vaccinsäkerhet Tillsatser, adjuvans, konserveringsmedel Vad vet vi om riskerna? Utbildningsdag med inriktning på Barnvaccinationsprogrammet Folkhälsomyndigheten Eskilstuna 22 september 2015 Agneta Aust Kettis Läkemedelsverket 1
Vad innehåller vacciner? Tillverkningen av alla vaccin innefattar odling av bakterier eller virus i lämpligt odlingsmedium; för vissa rekombinanta vaccin på celler eller i jäst och för en del vacciner som influensavacciner i befruktade hönsägg Vaccin kan indelas i levande och inaktiverade Levande: levande försvagade stammar av bakterier eller virus Inaktiverade: bakterie eller virusstammar avdödade Vaccin med framrenade komponenter från bakterier eller virus, t.ex. inaktiverat bakterietoxin Protein vaccin framställda med rekombinant DNA teknik Polysackarider i vaccin är kopplade till bärarprotein Det framrenade vaccinantigenet blandas med övriga ingredienser i slutlig behållare eller frystorkas 2
Tillsatsämnen Vaccin innehåller antigen ett eller flera hjälpämnen såsom - konserveringsmedel - stabilisatorer - ämnen för att påverka ph och jonstyrka - adjuvans samt restmängder av substanser använda i tillverkningen 3
Hjälpämnen och restprodukter I produktdeklarationen skall tillverkaren ange enbart de ämnen som tillsätts vid formulering av slutprodukten Rester från substanser som används vid tillverkningen av de enskilda komponenterna anges inte i normalfallet När det finns risk för överkänslighetsreaktioner mot restprodukter skall tillverkaren dock varna för den potentiella förekomsten av sådana restprodukter i produktresumén oavsett mängd som finns kvar i vaccinet: formaldehyd, antibiotika använt vid odling, äggproteiner från virusodling på hönsägg eller kycklingembryokulturer 4
Formaldehyd Formalin: vattenlösning av formaldehyd används för inaktivering av virus och av t.ex. bakterietoxiner Små mängder formalin kan finnas i färdigt vaccin < 1% av naturlig daglig exponering t.ex. spånplattor, tobaksrök, i inomhusluft: 0.01-0.1 mg/kbm luft Formalin kan ge kontaktallergi Det finns inga belägg för att formalin utlöser allergiska reaktioner i samband med vaccination 5
Odlingsmediekomponenter Medium 199 Parker/medium 199 Används som odlingsmedium för virus och förekommer i flera vacciner som innehåller virusantigen Ett komplext odlingsmedium med många (c:a 60) komponenter mineralsalter, aminosyror, vitaminer, nukleosider (beståndsdelar för bildning av nukleinsyra som DNA/RNA) kolesterol, kolhydrater Mindre mängder följer med när man blandar till konserveringsmedel men bryts ned och försvinner snabbt ur kroppen 6
Rester från cellsubstrat Rester från de celler som virus odlats på ss äggproteiner från hönsägg eller kycklingembryokulturer Äggallergi är vanligare hos barn än hos vuxna (1/20) MMR vaccin: medium med kycklingembryoceller mängden (40 picog) ger ingen allergirisk Influensavacciner för barn och vuxna innehåller virus odlat på hönsägg och innehåller ovalbumin försiktighet/kontraindikation vid äggallergi Gula febern vaccin innehåller ovalbumin (2-3 mg/dos) 7
Jästprotein Jästprotein används som värdcell vid framställning av rekombinanta antigen Gardasil Jästprotein finns ej kvar i slutprodukten Hepatit B vacciner Små mängder, aldrig visat att de orsakat allergiska reaktioner 8
Restsubstanser Protaminsulfat restsubstans efter tillverkningen i bl.a. TBE vacciner och Vaccin mot Japansk encephalit. Inga visade biverkningsrisker Natriumborat hjälpämne Gardasil. Inga visade biverkningsrisker Fenolrött finns i odlingsmedium Medium 199 Parker/medium 199 som ph indikator. Inga visade biverkningsrisker 9
Antibiotika Antibiotika används i tillverkningen av vissa vacciner för att förhindra bakteriekontamination vid odling. Eventuella rester av dessa kan förekomma i låg halt i det färdiga vaccinet och varnas för i produktresumén när så är fallet. Penicilliner, cefalosporiner, sulfonamider används ej 10
Konserveringsmedel Konserveringsmedel tillsättes - vaccin i flerdosförpackningar - vissa endosförpackningar av vacciner som inte kan filtreras eller värmebehandlas Med förbättrade tillverkningsprocesser kan man numera tillverka de flesta endosförpackade vaccinerna utan konserveringsmedel Kvicksilverföreningar tiomersal ( eng. thimerosal el. merthiolate) använt i vacciner sedan 1930 talet I Sverige togs preparat med tiomersal från marknaden 1992 (flergångsförpackningar upphörde) Numera används huvudsakligen fenoxietanol som konserveringsmedel om konserveringsmedel alls används. Fenol förekommer också i tre vacciner (Typhim Vi, Typherix och Pneumovax okonjugerade polysackaridvacciner) FDA godkänner tiomersal som konserveringsmedel i vissa influensavacciner som distribueras i flerdosförpackning. Förekom också under influensapandemin i Europa. 11
Kvicksilver EMA Doser av tiomersal som konserveringsmedel ( 50 mikrog/dos) i vacciner medför inga biverkningar förutom ev. överkänslighetsreaktioner. Ingen anledning att därför att förbjuda tiomersal men är ändå avlägsnat av miljöhänsyn. Tills ganska nyligen användes tiomersal tidigt i processen vid tillverkningen av vissa vaccinantigen men inte som konserveringsmedel. Krav att restmängd vid tillverkning > 40 ng/dos skall redovisas i produktresumén Jfr vaccinering och intag med födan. Restmängder av tiomersal i barnvaccinationer var c:a 20-100 ng/dos då det användes vid tillverkning. Detta är 50 250 ggr lägre än mängden i en barnmatsburk (eller 1000-5000 ggr lägre än i en portion insjöfisk) 12
Stabilisatorer Stabilisatorer används främst för att skydda antigenet och för att öka mängden torrsubstans i vaccin som frystorkas Vanliga stabilisatorer är sackaros, laktos, aminosyror (glycin, glutaminsyra) HSA ( humant serumalbumin) används ofta i konc. kring 1 mg/dos - (teoretisk risk för CJD eller virusöverföring) men robusta tillverkningssteg och exklusionskriterier för donatorer på samma sätt som för andra plasmaderiverade produkter eliminerar den risken Gelatin Utvinnes från gris ( non BSE specie ) Kan ge upphov till allergi Fosfatbuffer - stabilisera ph Natriumklorid - upprätthålla isotonicitet 13
Adjuvans Adjuvans är ämnen som blandas med antigenet för att förstärka immunsvaret mot detta däremot är Bärarprotein kemiskt kopplat till antigenet Adjuvans används främst för inaktiverade vacciner Aluminiumsalter har använts i vaccin sedan 1920 talet Vanligaste adjuvans är Aluminiumhydroxid och aluminiumfosfat 14
Adjuvans Aluminiumhydroxid och aluminiumfosfat Suspensioner av aluminiumsaltpartiklar med en medelstorlek av 3-4 mikrometer (0,5-10 mikrog) där antigenet är adsorberat till partiklarna Mängden aluminium/dos ofta 0.5 0.7 mg/dos. Högsta tillåtna mängd enl. Europafarmakopén är 1.25 mg/dos Den beräknade sammantagna mängden aluminium som absorberas från barnvaccinen och dieten är under den nivå som anses säker modersmjölksersättning i 2 dgr = 1 dos DTP vaccin 15
Adjuvans Aluminiumhydroxid bidrar i många vacciner till ett starkt antikroppssvar och god skyddseffekt; dock ej lika god effekt vid utveckling av influensavaccin Emulsioner av olja och vatten fungerar som kraftfulla adjuvans (visat redan på 1940 talet). Ursprungligen användes icke-nedbrytningsbar mineralolja som gav upphov till kraftig, smärtsam, svårläkt lokal reaktion Med minskad mängd av nedbrytningsbar olja i emulsionen och användande av en nedbrytningsbar oljekomponent, skvalen, har adjuvans med betydligt mindre lokala biverkningar utvecklats. 16
Adjuvans ASO3 (skvalen, DL-alfa tokoferol ( vitamin E) och polysorbat 80) Ingår i Pandemrix AS04 (MPL(detoxifierad form av lipid A) och aluminiumhydroxid) Ingår i Cervarix AS04C (MPL och aluminiumfosfat Ingår i Fendrix MF59 (skvalen, Polysorbat 80 och sorbitantrioleat) Ingår i Fluad (vaccin avsett för personer > 65 år och använt sedan 1990 talet) Aluminiumhydroxyfosfatsulfat Ingår i Gardasil 17
Aluminium lokala reaktioner I sällsynta fall kan inträffa en sen lokal reaktion hos vaccinerade barn i form av kliande och kvarstående knuta på injektionsstället klåda, kula Uppmärksammades först hos barn som fått fler än tre vaccinationer med kikhostevaccin Liknande reaktioner observerats efter andra aluminiuminnehållande barnvacciner Observeras även efter hyposensibiliseringsterapi (preparat med aluminiumhydroxid) Långdragna besvär med reaktioner mot aluminiuminnehållande preparat (t.ex deodoranter) Mindre mängder aluminium i kombinationsvacciner 18
Vaccininnehåll som kan ge problem (BLF sektion för barn och ungdomsallergi) Ägg i vacciner MPR och TBE vaccinerna innehåller < 50 ng/dos bovint serumalbumin, odling i vävnadskultur S.g.s försumbar risk för anafylaktisk reaktion Influensavacciner innehåller oftast äggprotein < 150 ng/dos. Risk för allergisk reaktion låg Gula febern vaccin innehåller ovalbumin 2-3 mg/dos. Allergirisk och bedömning av specialist Gelatin MMRII, Vivotif, Varivax, ProQuad, Rabipur, Zostavax. Risken liten men specialistbedömning vid känd allergi Antibiotika MPR neomycin. Minimal biverkningsrisk Pentavac, Tetravac, ACTHibPolio, Imovax Polio, Vaccin mot polio spårmängder streptomycin. Små mängder och ytterst liten allergirisk 19
Vad innehåller vacciner sid 20 www.lakemedelsverket.se 20