BILAGA I FÖRTECKNING ÖVER LÄKEMEDLENS NAMN, INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING, LÄKEMEDELSFORMER, STYRKOR, ADMINISTRERINGSSÄTT, FÖRPACKNINGAR

BILAGA I FÖRTECKNING ÖVER LÄKEMEDLENS NAMN, INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING, LÄKEMEDELSFORMER, STYRKOR, ADMINISTRERINGSSÄTT, FÖRPACKNINGAR OCH FÖRPACKNINGSSTORLEKAR I MEDLEMSSTATERNA 1

Läkemedel innehållande clobenzorex med godkännande för försäljning i Europeiska unionen Medlemsstat Frankrike Innehavare av godkännande för försäljning Laboratoires Roussel Diamant Tour Roussel Hoechst 1 terrasse Bellini 92910 Paris La Défense Frankrike Läkemedlets namn Läkemedelsform Styrka Administreringssätt Dinintel kapsel 30 mg för oral användning blister Förpackning/ Förpackningsstorlek 60 Portugal Laboratórios Roussel Lda Estrada Nacional 249, Km 15 2725 Mem Martins Portugal Dinintel kapsel 30 mg för oral användning blister 80 2

Spanien Instituto Llorente SA C/. Montevideo 33 28000 Madrid Spanien Finedal kapsel 30 mg för oral användning blister 30 3

Läkemedel innehållande fenproporex med godkännande för försäljning i Europeiska unionen Medlemsstat Frankrike Innehavare av godkännande för försäljning Laboratoires Theranol Deglaude 5 bis, rue du Pont des Halles 94656 Rungis Cedex Frankrike Läkemedlets namn Läkemedelsform Fenproporex action prolongée Deglaude Styrka Administreringssätt tablett 20 mg för oral användning blister Förpackning/ Förpackningsstorlek 15 20 Portugal Laboratoires Zimaia Lda Pesex-R tablett 22,4 mg för oral användning blister Rua de Andaluz, n. 38 P-1050 Lisboa Portugal (fenpropore x hydroklorid ) 20 50 Portugal Laboratórios Laquifa S.A. Drenur tablett 11,2 mg för oral användning blister Rua Alfredo da Silva, n. 3-C 1300 Lisboa (fenpropore x hydroklorid ) 20 100 4

Portugal Portugal Laboratórios Roussel Lda Tegisec tablett 11,2 mg för oral användning blister Estrada Nacional 249, Km 15 2725 Mem Martins Portugal (fenpropore x hydroklorid ) 80 Spanien Berenguer Infale SA (Grupo Prodes) R. General Mitre 151 Grasmin tablett 10 mg för oral användning blister 30 08022 Barcelona Spanien Spanien Roussel Iberica SA R. General Mitre, 72-74 08017 Barcelona Spanien Tegisec tablett 10 mg för oral användning blister 30 5

Spanien Novartis Consumer Health Gran via de las Cortes Catalanes, 764 SP-08013 Barcelona Spanien Antiobes Retard tablett 20 mg för oral användning blister 30 Läkemedel innehållande mazindol med godkännande för försäljning i Europeiska unionen Vid tiden för detta yttrande över läkemedel innehållande mazindol fanns det inte längre något godkännande för försäljning i Europeiska unionen. 6

Läkemedel innehållande mefenorex med godkännande för försäljning i Europeiska unionen Medlemsstat Frankrike Innehavare av godkännande för försäljning Pierre Fabre Santé 45, Place Abel Gance F-92654 Boulogne Cedex Frankrike Läkemedlets namn Läkemedelsform Styrka Administreringssätt Förpackning/ Förpackningsstorlek Incital tablett 40 mg för oral användning polypropylentub 21 Asta Medica AG An der Pikardie 10 D-01277 Dresden Rondimen dragerad tablett 40 mg för oral användning blister 30 7

Läkemedel innehållande norpseudoefedrin med godkännande för försäljning i Europeiska unionen Medlemsstat Innehavare av godkännande för försäljning Dieter Funcke (Apotheker) Bahnhofstrasse 64 D-46145 Oberhausen Läkemedlets namn Läkemedelsform Styrka Administreringssätt Fasupond dragerad tablettt 15 mg för oral användning blister Förpackning/ Förpackningsstorlek 60 Haenseler GmbH Gottlieb-Daimler-Strasse 1 Antiadipositum x-112 S Dragees dragerad tablettt 15 mg för oral användning blister 60 D-78467 Konstanz Haenseler GmbH Gottlieb-Daimler-Strasse 1 Antiadipositum x-112 S Tropfen orala lösning droppar, 3,5 g/100 ml för oral användning flaska 30 ml 8

D-78467 Konstanz Salutas Pharma GmbH Otto-von-Guericke-Allee 1 D-39179 Barleben Exponcit N dragerad tablettt 15 mg för oral användning blister 30 60 Schuck GmbH Arzneimittelfabrik Industriestrasse 11 Vita Schlanktropfen Schuck oral lösning 4 g/100 g för oral användning flaska 15 ml D-90571 Schwaig 9

1.1.1.1. L Heinrich Mack Nachf. (Pfizer) u x PO Box 4949 e m Pfizerstraße 1 b u r D-76139 Karlsruhe g Mirapront-N kapsel 20 mg för oral användning blister 30 10

Medlemsstat Innehavare av godkännande för försäljning Heinrich Mack Nachf. GmbH & Co. Heinrich-Mack-Str. 35 D-89257 Illertissen Läkemedlets namn Läkemedelsform Styrka Administreringssätt Mirapront-N kapsel 20 mg för oral användning blister Förpackning/ Förpackningsstorlek 30 norpseudoefedrinpolystyrol 11

Läkemedel innehållande fenmetrazin/fenbutrazat med godkännande för försäljning i Europeiska unionen Vid tiden för detta yttrande fanns det inte längre några godkännanden för försäljning för läkemedel innehållande fenmetrazin/fenbutrazat i Europeiska unionen. 12

Läkemedel innehållande fendimetrazin med godkännande för försäljning i Europeiska unionen Belgien Medlemsstat Innehavare av godkännande för försäljning Labima N.V. Van Volxemlaan No 328 1190 Brussels Belgien Läkemedlets namn Läkemedelsform Styrka Administreringssätt Anoran tablett 20 mg för oral användning blister Förpackning/ Förpackningsstorlek 24 Italien Wyeth Lederle SpA Plegine tablett 10 mg för oral användning blister 13

Via Nettunense 90 IT-04011 Aprilia (Latina) 20 30 Italien 14

Läkemedel innehållande propylhexedrin med gokännande för försäljning i Europeiska unionen Vid tiden för detta yttrande om läkemedel innehållande propylhexedrin fanns det inte längre något godkännande för försäljning i Europeiska unionen. 15

BILAGA II EMEA:s VETENSKAPLIGA SAMMANFATTNING OCH SKÄL TILL UPPHÖRANDE AV GILTIGHET

EMEA:s VETENSKAPLIGA SAMMANFATTNING ÖVERGRIPANDE SAMMANFATTING AV DEN VETENSKAPLIGA UTVÄRDERINGEN AV CLOBENZOREX, FENBUTRAZAT, FENPROPOREX, MAZINDOL, MEFENOREX, NORPSEUDOEFEDRIN, FENMETRAZIN, FENDIMETRAZIN OCH PROPYLHEXEDRIN Efter rapporter om hjärtklaffåkommor med amfepramon och fentermin som verkar på liknande sätt som ovan nämnda aktiva innehållsämnen och mot bakgrund av den senaste utvecklingen vad beträffar anorektiska medels effekt begärde Österrike den 31 augusti 1998 i enlighet med artikel 15a i rådets direktiv 75/319, i dess senaste lydelse, att CPMP skulle avge ett yttrande om dessa läkemedels risk/nyttaförhållande. Läkemedel som innehåller clobenzorex, fenbutrazat, fenproporex, mazindol, mefenorex, norpseudoefedrin, fenmetrazin, fendimetrazin och propylhexedrin var föremål för detta hänskjutande i enlighet med artikel 15a. Det skall noteras att läkemedel som innehåller clobenzorex, fenbutrazat, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrin, fenmetrazin, fendimetrazin och propylhexedrin utvärderades under detta hänskjutandeförfarande. För läkemedel som innehåller fenbutrazat och fenmetrazin upphörde giltigheten för godkännandena för försäljning i EU under detta hänskjutandeförfarande. För läkemedel innehållande mazindol and propylhexedrin genomfördes inga utvärderderingar eftersom det för läkemedel innehållande propylhexedrin inte fanns några godkännanden för försäljning när detta förfarande enligt artikel 15a inleddes och för läkemedel innehållande mazindol upphörde giltigheten för godkännandena för försäljning i EU strax efter det att detta förfarande enligt artikel 15a inleddes. EFFEKT Terapeutisk effekt för behandling av fetma kräver en betydande och långsiktig minskning av kroppsvikten (minst ett år). Detta är grundat på sammanlagd vetenskaplig kunskap som vunnits under åren och fastställts i aktuella medicinska rekommendationer. Detta avspeglas i Note for Guidance on Clinical Investigation of Drugs Used in Weight Control (CPMP/EWP/281/96). Detta uttrycks även i aktuella vägledningar, t.ex den skotska vägledningen (1996), en vägledning från Royal College of Physicians (1998) och i en vägledning från American Society for Clinical Nutrition (1998). Huvuddelen av de kliniska studierna genomfördes för många år sedan och metodiskt uppfyller de inte dagens vetenskapliga kriterier på detta område. 17

Mycket få dubbelblinda placebostudier har slagit fast att amfetaminrelaterade ämnen, åtminstone för en kort period, kan minska kroppsvikten i mycket begränsad grad. Med högre doser är en tydligare viktförlust möjlig, men med betydande biverkningar. Tolerans utvecklas emellertid på några veckors behandling. Somliga innehavare av godkännande för försäljning har hävdat att en kortsiktig minskning av kroppsvikten skulle kunna vara till hjälp i anti-fetmaprogram. En snabb viktökning inträder så snart behandlingen avbryts och det finns inga kontrollerade studier som visar att en begränsad kortsiktig effekt har någon långsiktig klinisk relevant inverkan på kroppsvikten eller ger någon klinisk nytta i ett anti-fetmaprogram. Det finns inga kontrollerade studier som visar en långsiktig viktminskning över tre månader med dessa aktiva innehållsämnen. Sådana studier kan i själva verket inte genomföras på grund av att dessa substanser kan utveckla beroende. Sammanfattningsvis ska sägas att med hänsyn till aktuell vetenskaplig kunskap och de medicinska rekommendationer för behandling av fetma saknar clobenzorex, fenbutrazat, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrin, fenmetrazin, fendimetrazin terapeutisk effekt vid behandling av fetma när de används i högst tre månader. Denna avsaknad av effekt underbyggs av en snabb viktökning till den ursprungliga vikten. Inom denna tidsram har dessa läkemedel inte något terapeutiskt värde. För närvarande har de ovan nämnda läkemedlen inte används under perioder som överstiger tre månader på grund av säkerhetsskäl. Denna oro är relaterad till tolerans och/eller beroende. Användning under en längre period av dessa läkemedel är inte relevant så länge som en terapeutisk behandling som överstiger tre månader inte kan komma i fråga. Följaktligen kan inte i något fall (på kort eller lång sikt) clobenzorex, fenbutrazat, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrin, fenmetrazin och fendimetrazin beaktas för en säker och effektiv behandling av fetma. SÄKERHET De huvudsakliga säkerhetsproblem som diskuterades var allvarliga biverkningar på det centrala nervsystemet, primär pulmonell hypertension och hjärtklaffåkommor under normala användningsvillkor. 18

Effekter på det centrala nervsystemet (CNS) Dessa aktiva innehållsämnen har som amfetaminrelaterade medel typiska centrala effekter som retning och sömnbrist och grava effekter som psykotiska reaktioner eller psykoser, depression och konvulsioner. Potentialen för drogmissbruk och drogberoende är väl känd när det gäller centralt verkande amfetaminrelaterade medel. För alla de utvärderade aktiva innehållsämnena har det rapporterats fall av drogberoende. Risken för drogmissbruk och drogberoende utesluter att dessa aktiva innehållsämnen kan användas för en långvarig behandling. Primär pulmonell hypertension I mars 1995 bekräftade rapporten om International Primary Pulmonary Hypertension Study (IPPHS) att användningen av anorektika är starkt förenad med en ökad risk för primär pulmonell hypertension (PPH). Särskilda riskfaktorer som ökar risken för primär pulmonell hypertension identifierades, inklusive BMI>30kg/m 2 och en kumulativ behandlingstid på över tre månader. Denna risk diskuterades ingående under det tidigare hänskjutningsförfarandet enligt artikel 12 och avspeglades i ändringarna i produktresumén som godkändes av CPMP. CPMP tillstår att ytterligare data som har publicerats av Abenhaim et al gav ett justerat oddsförhållande (odds ratio) på 1,3 för alla amfetaminliknande anorektiska medel med ett brett konfidensintervall (95 % CI; 0,4 4,7) som gör att IPPH-studien i detta hänseende inte är övertygande. Spontant har enstaka fall av pulmonell hypertension rapporterats för alla de utvärderade aktiva innehållsämnena, men dessa data kan inte användas för att uttrycka incidens. CPMP drog slutsatsen att med hänsyn till data från den spontana rapporteringen och i brist på ytterligare epidemiologiska bevis kan en ökad risk för PPH kopplad till dessa aktiva innehållsämnen inte uteslutas. Hjärtklaffåkommor Under de senaste två åren har det framkommit att somliga anorektiska medel var förknippade med hjärtklaffåkommor. De flesta fallen inträffade med anorektika med 19

serotoninerg aktivitet som användes ensamma eller i kombination med andra anorektiska medel. Det fanns uppenbarligen inga rapporterade fall för de anorektiska medel som utvärderades i detta förfarande. Tillgängliga data ger inga bevis för en koppling mellan hjärtklaffåkommor och dessa amfetaminrelaterade ämnen ANALYS AV EFFEKT OCH SÄKERHET Efter att ha beaktat de skäl till överklagande som inlämnats av innehavarna av godkännandena för försäljning och samtliga tillgängliga data drog CPMP följande slutsatser vad gäller den allmänna effekten och säkerheten: Vad gäller effekt betonas det i aktuella nationella vägledningar och konsensusvägledningar för behandling av fetma, som grundas på den samlade vetenskapliga kunskap som vunnits under åren, behovet av en långsiktig minskning av kroppsvikten. Clobenzorex, fenbutrazat, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrin, fenmetrazin och fendimetrazin skall endast användas i högst tre månader på grund av deras beroendeframkallande effekt. Mot bakgrund av aktuell vetenskaplig kunskap och medicinska rekommendationer för behandling av fetma saknar därför clobenzorex, fenbutrazat, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrin, fenmetrazin och fendimetrazin terapeutisk effekt vid behandling av fetma när det används i högst tre månader. Denna avsaknad av effekt underbyggs av en snabb viktökning till den ursprungliga vikten. Inom dessa tidsramar har dessa läkemedel inte något terapeutiskt värde. För närvarande har dessa ämnen inte används under perioder som överstiger tre månader på grund av säkerhetsskäl. Dessa skäl avser tolerans och/eller beroende. En långvarig användning av dessa läkemedel är inte relevant så länge som en terapeutisk användning för en period som överstiger tre månader inte kan komma i fråga. Följaktligen kan inte i något fall (på kort eller lång sikt) clobenzorex, fenbutrazat, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrin, fenmetrazin och fendimetrazin användas för en säker och effektiv behandling av fetma. Vad gäller säkerhet är dessa läkemedel kopplade till andra allvarliga kardiovaskulära biverkningar och biverkningar på det centrala nervsystemet, såsom beroende. Risken för primär pulmonell hypertension har beaktats till fullo i Europeiska kommissionens beslut av den 9 december 1996. Ytterligare data som publicerats beträffande IPPH-studien gjorde att studien inte är övertygande vad gäller kopplingen mellan amfetaminrelaterade anorektiska ämnen och förekomsten av PPH. Det finns emellertid data från spontan 20

rapportering och därför kan en potentiell risk inte uteslutas. Inget fall av hjärtklaffåkommor har rapporterats i samband med dessa läkemedel. Ytterligare kliniska prövningar med dessa aktiva innehållsämnen skulle inte bara behöva visa en långtidseffekt, utan borde även bevisa att föreliggande anledningar till oro för säkerheten (särskilt potentiellt missbruk) inte övervägen eventuella fördelar. En klinisk prövning för varje innehållsämne skulle förmodligen inte vara tillräckligt; ett kliniskt program som sträcker sig över flera år skulle behövas. På grundval av dessa överväganden har läkemedel innehållande clobenzorex, fenbutrazat, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrin, fenmetrazin och fendimetrazin ett ofördelaktigt nytta/riskförhållande. SKÄL FÖR UPPHÖRANDE AV GILTIGHET FÖR GODKÄNNANDEN FÖR FÖRSÄLJNING April 1999 - Kommittén diskuterade hänskjutandet i enlighet med artikel 15a i rådets direktiv 75/319/EEG i dess senaste lydelse för läkemedel innehållande clobenzorex, fenbutrazat, fenproporex, mazindol, mefenorex, norpseudoefedrin, fenmetrazin, fendimetrazin och propylhexedrin. 21

- Kommittén utvärderade läkemedel innehållande clobenzorex, fenbutrazat, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrin, fenmetrazin och fendimetrazin och utvärderade inte läkemedel innehållande mazindol och propylhexedrin, eftersom det inte fanns några godkännanden för försäljning för läkemedel innehållande propylhexedrin i EU när detta förfarande enligt artikel 15a inleddes och för läkemedel innehållande mazindol upphörde giltigheten för godkännanden för försäljning in strax efter det att detta förfarande enligt artikel 15a inleddes. - Kommittén var enig om att läkemedel innehållande clobenzorex, fenbutrazat, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrin, fenmetrazin och fendimetrazin saknar terapeutisk effekt vid behandling av fetma när de utvärderas med utgångspunkt i den samlade vetenskapliga kunskap som vunnits över åren och aktuella medicinska rekommendationer. - Kommittén var enig om att det förelåg problem vad beträffander säkerhetsprofilen för läkemedel innehållande clobenzorex, fenbutrazat, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrin, fenmetrazin och fendimetrazin vad beträffar risken för primär pulmonell hypertension och andra grava kardiovaskulära biverkningar samt biverkningar rörande det centrala nervsystemet såsom beroende. - Därför ansåg kommittén att nytta/riskförhållandet för läkemedel innehållande clobenzorex, fenbutrazat, fenproporex, mefenorex, norpseudoefedrin, fenmetrazin och fendimetrazin var ofördelaktigt och ansåg att dessa läkemedel inte skall få finnas kvar på marknaden och därför skall giltigheten för deras godkännande för försäljning upphöra att gälla. Innehavarna av godkännande för försäljning överklagade i maj 1999 CPMP:s yttrande. CPMP granskade skälen till överklagande och tog del av muntliga förklaringar från innehavarna för godkännande för försäljning vid sitt möte i juli 1999. CPMP antog ett slutligt yttrande den 31 augusti där de fortfarande förordar ett upphörande av giltigheten för godkännandet för försäljning för läkemedel innehållande clobenzorex, fenproporex, norpseudoefedrin, mefenorex och fendimetrazin och att bilaga I i yttrandet av den 22 april 1999 skall granskas. Följaktligen har EMEA rekommenderat ett upphörande av giltigheten för godkännande för försäljning för läkemedel innehållande clobenzorex, fenproporex, norpseudoefedrin, mefenores, fendimetrazin. EMEA beaktade att det vid denna tid inte fanns några godkännanden för försäljning i Europeiska unionen avläkemedel innehållande fenbutrazat, mazindol, fenmetrazin och propylhexedrin. 22