Information från Läkemedelsverket ÅRGÅNG 16 NUMMER 1 JANUARI 2005 Prevention av aterosklerotisk hjärtkärlsjukdom med lipidreglerande läkemedel Sedan Läkemedelsverkets rekommendationer utkom 2003 om behandling av hyperlipidemi har nya viktiga studier publicerats. För att diskutera de nya studierna och dra de kliniska konsekvenserna av dem anordnade Läkemedelsverket ett expertmöte i oktober 2004. Läs de uppdaterade behandlingsrekommendationerna på sidan 9. Förbättrad information om trafikfarliga läkemedel Den märkning med varningstrianglar som idag finns på vissa trafikfarliga läkemedel är inkonsekvent och kommer att tas bort. Läs mer om ändringen som träder ikraft den 1 juli 2005 på sidan 3. Nya föreskrifter om narkotikaklassade läkemedel som används vid underhållsbehandling av opiatberoende Från och med den 1 januari 2005 måste läkare som förskriver narkotikaklassade läkemedel för underhållsbehandling av opiatberoende ha specialistkompetens i psykiatri och verksamheten måste uppfylla Socialstyrelsens krav. Läs om den nya föreskriften på sidan 3. Potensläkemedel i kinesiskt örtpreparat Produkten Yong Gang, som marknadsförts på Internet skulle enligt den svenska försäljaren innehålla traditionella örter men Läkemedelsverkets analyser visar att tabletterna innehåller läkemedelssubstansen tadalafil. Läs mer på sidan 8. Efedrin påträffat i bantningspreparat Jivovital, som marknadsförts på Internet och via tidningsannonser som ett bantningsmedel har visats innehålla läkemedelssubstansen efedrin. Läs mer om detta på sidan 8. Biverkningsnytt Immunoglobuliner för intravenöst bruk (ivig) och tromboemboliska biverkningar Ett förtydligande har gjorts av informationen i produktresumén (SPC) om ökad risk för trombosbildning efter att rapporter kommit in och en genomgång gjorts på Europanivå. Läs artikeln på sidan 20. Biverkningsrapporter i samband med generiskt utbyte av läkemedel Sedan generiskt utbyte av läkemedel införts på apoteken har ett antal biverkningar rapporterats till Läkemedelsverket sammanställning och bedömning av resultatet finns att läsa på sidan 21. Hjärtkärlbiverkningar vid användning av celecoxib (Celebra och Onsenal) Data från en långtidsstudie med celecoxib visar en ökad risk för hjärtkärlbiverkningar såsom hjärtinfarkt och stroke. Mer finns att läsa på sidan 24. Nya läkemedel Inspra (eplerenon) är den första aldosteronantagonist som godkänts för behandling av patienter med hjärtsvikt efter hjärtinfarkt. Läkemedelsmonografin finns att läsa på sidan 30. Mimpara (cinacalcet hydroklorid) bedöms vara ett värdefullt tillskott i behandlingen av sekundär hyperparatyreoidism hos kroniskt njurinsufficienta patienter i dialysbehandling. Läs läkemedelsmonografin på sidan 34. Pedea (ibuprofen) är det första läkemedlet som har godkänts för att behandla prematura barn med öppetstående ductus arteriosus. Läs läkemedelsmonografin på sidan 38. Protelos (strontiumranelat) innebär en ny farmakologisk princip för behandling av postmenopausal osteoporos. Läkemedelsmonografin finns att läsa på sidan 41. LFN informerar Ingen subventionering av Xyzal Allergiläkemedlet Xyzal kommer inte att ingå i läkemedelsförmånen. Läs mer på sidan 49. Begränsad subvention av Levemir Subventionen av det nya insulinet Levemir är begränsad till att gälla behandling av patienter med diabetes typ-1. Läs mer på sidan 49. 1 Information från Läkemedelsverket NN:2004 Läkemedelsverkets webbplats www.mpa.se
Innehåll Observanda Förbättrad information om trafikfarliga läkemedel... 3 Nya föreskrifter om narkotikaklassade läkemedel som används vid underhållsbehandling av opiatberoende... 3 Information om tillverkningsfel på inhalator för Pulmicort inhalationsspray 100 mikrogram/dos... 4 Naturläkemedel i framtidens läkemedelsanvändning... 5 Vad gör Laboratoriet på Läkemedelsverket?... 7 Kinesiskt örtpreparat innehåller potensläkemedel... 8 Efedrin påträffat i bantningspreparat... 8 Prevention av aterosklerotisk hjärtkärlsjukdom med lipidreglerande läkemedel Behandlingsrekommendation.. 9 Prevention av aterosklerotisk hjärtkärlsjukdom med lipidreglerande läkemedel Bakgrundsdokumentation... 13 Sammanfattning om stroke-preventiva effekter av statinbehandling i Heart Protection Study (HPS)... 13 PROVE-IT... 14 A to Z... 16 Riskbedömning... 18 Biverkningsnytt Immunglobuliner för intravenöst bruk (ivig) åtgärder för att minimera risken för tromboemboliska biverkningar... 20 Biverkningsrapporter i samband med utbyte av läkemedel... 21 Viktig information om hjärtkärlbiverkningar vid användning av celecoxib... 24 Läkemedelsbiverkningar hos djur rapporterade under 2003... 24 Läkemedelsmonografier Inspra (eplerenon)... 30 Mimpara (cinacalcet hydroklorid)... 34 Pedea (ibuprofen)... 38 Protelos (strontiumranelat)... 41 Veterinärmedicinska läkemedel Boviseal vet. (tungt vismutsubnitrat)... 44 Gastrogard vet. (omeprazol)... 45 Milbemax vet. (milbemycin och praziquantel).46 Tiamutin vet. (tiamulin)... 47 Läkemedelsförmånsnämnden informerar. 49 Biverkningsblanketter Biverkningsblankett... 53 Vad skall rapporteras... 54 Biverkningsblankett för djur... 55 Rapporterade biverkningar... 56 Information från Läkemedelsverket Box 26, 751 03 Uppsala Telefon 018-17 46 00 Telefax 018-54 85 66 Ansvarig utgivare: Gunnar Alvan Redaktion: Christina Brandt, Björn Beermann, Jowan Resul och Helena Sahlin. Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Enheten för läkemedelsinformation och läkemedel i användning ISSN 1101-7104 Elanders Gotab, Stockholm 2004 2 Information från Läkemedelsverket 1:2005
Förbättrad information om trafikfarliga läkemedel Den märkning med varningstrianglar som i dag finns på vissa trafikfarliga läkemedel är inkonsekvent och kommer att tas bort. Varningstriangeln ersätts med en text som betonar att det vid bilkörning alltid är viktigt att själv bedöma sin körförmåga, oavsett vilket läkemedel man använder. Ändringen i märkningsföreskriften (LVFS 1994:11, ändrad och omtryckt genom LVFS 1995:11) träder ikraft den 1 juli 2005. I dag har många trafikfarliga läkemedel en varningsmärkning i form av en röd varningstriangel på läkemedelsförpackningen. Människor reagerar emellertid mycket individuellt på läkemedel. Vissa klarar att köra bil utan problem fastän de använder ett läkemedel märkt med varningstriangel, medan andra kan få körförmågan nedsatt av ett läkemedel utan varningstriangel. Problemet med dagens märkning är att de som använder ett läkemedel utan varningstriangel invaggas i en falsk trygghet då även dessa läkemedel kan påverka körförmågan. Viktigt att själv bedöma hur läkemedlet påverkar körförmågan För att förbättra informationen om hur läkemedel påverkar körförmågan, kommer märkningen med varningstrianglar att bytas ut. Istället förses i princip alla läkemedel med en varnande text i bipacksedeln. (Undantagna är vitaminer, mineraler och de flesta läkemedel som är avsedda för lokalbehandling.) I texten poängteras att det vid bilkörning alltid är viktigt att själv göra en bedömning av sin förmåga att köra, oavsett vilka läkemedel man använder. Ansvaret för att bedöma om läkemedlet påverkar körförmågan vilar ytterst på den som använder läkemedlet. Till hjälp i bedömningen av hur läkemedlet kan påverka körförmågan finns också bipacksedelns information om läkemedlets effekter och biverkningar. Övergångsperiod mellan 1 juli 2005 och 31 december 2006 Ändringen av märkningen av trafikfarliga läkemedel är beslutad av Läkemedelsverkets generaldirektör Gunnar Alvan genom LVFS 2004:17. Föreskriftsändringen träder i kraft den 1 juli 2005. Under en övergångsperiod kan varningstriangeln existera parallellt med den varnande texten i bipacksedlarna. Senast den 31 december 2006 ska varningstrianglarna vara borttagna från läkemedelsförpackningarna och ersatta med den varnande texten i bipacksedeln. Nya föreskrifter om narkotikaklassade läkemedel som används vid underhållsbehandling av opiatberoende Från och med 1 januari 2005 införs skärpta krav för förskrivning av narkotikaklassade läkemedel som används vid underhållsbehandling av opiatberoende, buprenorfin (Subutex) och metadon. För att apoteken skall kunna lämna ut läkemedlen måste läkaren vara specialistkompetent och verksamheten måste uppfylla Socialstyrelsens krav. Verksamheten måste även vara anmäld till Socialstyrelsen. Läkemedelverket beslutade den 26 oktober 2004 om föreskrifter om förordnande och utlämnande av narkotikaklassade läkemedel för behandling av opiatberoende (LVFS 2004:15). Föreskrifterna ansluter till Socialstyrelsens föreskrifter och allmänna råd om läkemedelsassisterad underhållsbehandling vid opiatberoende (SOSFS 2004:8). Föreskrifterna innebär en begränsning i den fria förskrivningsrätten för narkotikaklassade läkemedel som används vid underhållsbehandling av opiatberoende, t.ex. buprenorfin (Subutex) och metadon. Från och med den 1 januari 2005 måste en läkare för att få skriva ut sådana läkemedel ha specialistkompetens i psykiatri samt vara verksam vid en sjukvårdsinrättning inom beroendevården där läkemedelsassisterad underhållsbehandling ges. Det finns möjlighet för specialistkompetent läkare med ansvar för ledningsuppgifter att skriftligt delegera förskrivningsrätten till icke-specialistkompetent läkare som bedöms ha erforderlig erfarenhet och kunskap av beroendevård. Läkaren måste dock alltid vara verksam vid en sådan sjukvårdsinrättning som anges i Socialstyrelsens föreskrifter. Information från Läkemedelsverket 1:2005 3
Observanda Information om tillverkningsfel på inhalator för Pulmicort inhalationsspray 100 mikrogram/dos De nya föreskrifterna påverkar inte förskrivningsrätten vid förskrivning på andra indikationer såsom smärtlindring. För att kunna kontrollera förskrivarbehörigheten måste apoteken utöver specialistkompetens/delegation kunna kontrollera att läkaren är verksam vid en sådan sjukvårdsinrättning som anges i Socialstyrelsens föreskrifter. Detta kommer att ske genom att apoteken får tillgång till Socialstyrelsens lista över anmälda verksamheter. Verksamheter som uppfyller kraven i Socialstyrelsens föreskrifter uppmanas därför att anmäla verksamheten till Socialstyrelsen så snart som möjligt. Eventuell delegation till icke-specialistkompetent läkare skall skriftligen meddelas det apotek som avses lämna ut läkemedlen. Läkaren måste därför ange på receptet på vilket apotek delegationen förvaras. Enligt övergångsbestämmelserna får recept som utfärdats före den 1 januari 2005 expedieras till och med den 31 mars 2005 även om kraven i föreskriften inte är uppfyllda. Föreskrifterna finns tillgängliga på Läkemedelsverkets hemsida www.mpa.se och kan även beställas från Fritzes förlag 08-690 91 90. Information om tillverkningsfel på inhalator för Pulmicort inhalationsspray 100 mikrogram/dos Pulmicort innehåller budesonid, en glukokortikoid med antiinflammatorisk effekt som förskrivs till astmapatienter. Med anledning av tillverkningsfel av inhalatorn i vissa tillverkningsserier för Pulmicort inhalationsspray 100 mikrogram/dos återkallades i början av november 2004 kvarvarande exemplar av de aktuella serierna från apotek. Felet kan ge för låg eller ingen dos alls av budesonid. Utebliven effekt kan visa sig efter några dagar till några veckor, beroende på astmans svårighetsgrad. Information till sjukvården och allmänheten lades ut på Läkemedelsverkets hemsida. AstraZeneca informerade förskrivare via brev. Astmapatienter behandlade med Pulmicort inhalationsspray 100 mikrogram/dos uppmanades att kontrollera tillverkningsnumret på inhalatorn för byte av produkt på apotek. I den initiala informationen på hemsidan påpekade Läkemedelsverket vikten av att inte avbryta pågående, välfungerande behandling med Pulmicort inhalationsspray 100 mikrogram/dos från andra än de aktuella tillverkningsserierna. För de övriga styrkorna 50 och 200 mikrogram/dos behövde inga åtgärder vidtas. Den 29 november kompletterades informationen med uppgift om att felet inte kommer gradvis och kan upptäckas redan vid första användningstillfället enligt uppgift från AstraZeneca. Enklast upptäcks felet genom att en puff trycks av från behållaren. Om det kommer ut ett aerosolmoln från munstycket så fungerar sprayen och kommer att fortsätta fungera. Förpackningen behöver då inte bytas ut trots att den har nedanstående tillverkningsnummer. Om det däremot inte kommer ut något aerosolmoln är förpackningen felaktig och ska bytas ut. Vid tveksamhet, ska också utbyte ske. Läkemedel Pulmicort inhalationsspray 100 mikrogram/ dos Tillverkningsnummer inom följande serier 423-03 424-06 425-03 426-04 427-03 427-04 4 Information från Läkemedelsverket 1:2005
Observanda Naturläkemedel i framtidens läkemedelsanvändning Naturläkemedel i framtidens läkemedelsanvändning Naturläkemedel i framtidens läkemedelsanvändning var rubriken på den konferens som Läkemedelsverket arrangerade tillsammans med Framtidskonferenser den 5 oktober 2004. Återkommande teman under dagen var: finns tillräckligt med kunskap om naturläkemedel och i så fall var? Hur får vi mer kunskap om naturläkemedlens långtidseffekter och om deras interaktioner med andra läkemedel? Läkemedelsverkets generaldirektör Gunnar Alvan inledde dagen genom att sätta frågan om naturläkemedlen i ett större sammanhang. Bland annat nämnde Alvan behovet av att i läkemedelsfrågor se till fler perspektiv än det medicinskt vetenskapliga: Den medicinskt vetenskapliga grunden är väsentlig, men även andra faktorer spelar in. Samhället i form av riksdag och regering ger sitt uppdrag till och anger ramarna för Läkemedelsverket och därmed finns en politisk och ekonomisk styrning. Människors övertygelse och preferenser när det gäller val av terapi är ännu ett perspektiv att ta hänsyn till. Ytterligare faktorer som Alvan tog upp var den nya europeiska lagstiftningen som träder ikraft i oktober 2005 samt den olagliga försäljningen av läkemedel via Internet. Vad är naturläkemedel? En genomgång av begrepp och definitioner vad gäller naturläkemedel gjordes av Maria Szirmai, direktör på Läkemedelsverket. Sedan 1993 regleras naturläkemedlen av läkemedelslagen. Där slås bland annat fast att naturläkemedel ska ha naturligt ursprung och vara lämpliga för egenvård i enlighet med väl beprövad tradition. Samma krav som för läkemedel ställs vad gäller kvalitet och säkerhet, men om traditionell medicinsk användning kan styrkas behöver dokumenterade kliniska prövningar inte genomföras. De flesta naturläkemedel kan användas till egenvård. Dock finns det även en grupp naturläkemedel där läkare bör kontaktas innan användning, berättade Maria Szirmai. Szirmai sade också att det nya EU-direktiv som träder ikraft 2005 kommer att få konsekvenser för bland annat kontrollen av naturläkemedel. Vem har och vem tar ansvar? Kjell Asplund, generaldirektör Socialstyrelsen, gav exempel på hur Socialstyrelsens tillsynsansvar för hälso- och sjukvårdens användning av alternativmedicin genomförs. Han visade också en schematisk bild av myndigheternas ansvar vad gäller naturläkemedel: Preparaten: Läkemedelsverket Användning av naturläkemedlen genom sjukvårdspersonal: Socialstyrelsen Tillsyn av hälso- och sjukvårdspersonal: Socialstyrelsen Tillsyn av naturmedel: Konsumentverket, polis och åklagare Kunskapsinhämtande: Läkemedelsverket, Statens beredning för medicinsk utvärdering, Socialstyrelsen. Eva Hellberg, gynekolog, representerade Sveriges Läkarförbunds Läkemedelsråd. Bara läkemedel med bevisad effekt i studier är ändamålsenliga för patienten, fastslog Hellberg. När det gäller naturläkemedel saknas långtidsstudier. Vem ska betala den forskningen? Ellen Hyttsten, chef för avdelningen Hälso- och sjukvårdspolitik, Landstingsförbundet, lyfte fram en positiv utveckling inom hälso- och sjukvården: Numera ställs frågan om patienten använder naturläkemedel och naturmedel. Tidigare ställdes inte den frågan inom hälso- och sjukvården. Den diskussion som sedan följde berörde bland annat kunskapen om naturläkemedel. Hälso- och sjukvårdspersonalen behöver kompetensutveckling, eftersom kravet på kunskap från allmänheten är stort, sade Hellberg. Interaktioner naturläkemedel när det kombineras med andra läkemedel löpte som en röd tråd genom såväl diskussionen som hela konferensen. Även när det gäller de stora, väletablerade naturläkemedlen finns oerhört lite kunskap om hur medlen interagerar med andra läkemedelssubstanser, förklarade Barbro Gerdén, Läkemedelsverket. Var finns kunskapen? Jan G Bruhn, farm dr, konsult Institutet för Bioaktiva naturprodukter, gjorde en bred genomgång av kunskapsläget inom naturläkemedelsområdet, såväl i Sverige som internationellt. Bruhn refererade också till att endast farmaceuter får utbildning om naturprodukter med användning som läkemedel. Om Läkemedelsverket säger att patienten ska kontakta läkare innan användning av vissa naturläkemedelspreparat, och läkaren inte vet något om naturläkemedel vad händer då? Kjell Strandberg, professor, fd generaldirektör på Läkemedelsverket, sade att det saknas studier om biverkningar när det gäller naturläkemedel. Därför måste vi ut med kunskap om att det saknas kunskap, betonade Strandberg. Biverkningsrapporteringen av naturläkemedel är väsentlig, fortsatte Strandberg och ställde frågan om vem som ska betala och utföra forskning av till exempel naturläkemedels interaktioner. Information från Läkemedelsverket 1:2005 5
Observanda Naturläkemedel i framtidens läkemedelsanvändning Eva Vegfors, leg receptarie Apoteket AB, berättade om sina erfarenheter som naturläkemedelsansvarig i Östergötland. Apoteket i Östergötland har blivit vårdens instans för naturläkemedelsinformation, sade hon. Vegfors beskrev bland annat hur en expertgrupp för egenvård finns som en undergrupp under Östergötlands läkemedelskommitté. Expertgruppen är gemensam för vården och Apoteket, och Vegfors ingår i gruppen i egenskap av naturläkemedelsansvarig. Den efterföljande diskussionen tog bland annat upp läkarnas ibland skeptiska inställning till naturläkemedel. Läkarna är skolade i en naturvetenskaplig bevisföring, där fytoterapi inte är obligatorisk. Grundutbildningen ger här mycket att önska, sade Strandberg. Forskningen berördes också: Ny långsiktig forskning av naturläkemedel är på gång, berättade Bruhn. I USA pågår bland annat en femårsstudie när det gäller Gingko bilobas verkan mot demens. Vem kan man lita på? Joanna Rose, vetenskapsjournalist Forskning och Framsteg, gjorde följande reflektion: Tidigare sade man kvacksalveri, sedan naturmedicin och nu pratar vi om komplementär medicin. Kan det vara ett tecken på att konflikten mellan skolmedicinen och den alternativa medicinen har minskat? Nils-Eric Sahlin, professor teoretisk filosofi, höll ett anförande om beslutsfattande. Människan är bra på att hitta kausala samband där de inte finns, dålig på att bedöma sannolikheter och styrs av en förkärlek till det familjära. Det, menar Sahlin, gör människan till en medioker beslutsfattare när hon inte befinner sig i en välbekant miljö. Därför är det viktigt dels med kontroll över kunskapsosäkerheten, dels att vi informerar om den, betonade Sahlin. Louise Ungert, chef konsumentfrågor vid Konsumentföreningen, Stockholm, beskrev svårigheterna för konsumenten att orientera sig i hälsokosthyllorna bland kosttillskott, naturmedel och naturläkemedel. Hon berättade också om dåligt informerade försäljare. Lita mer på läkare och Apoteket, och mindre på PR, reklam och produktplacerade artiklar i dagspress, uppmanade Ungert. Paneldebatt Den paneldebatt som avslutade dagen kretsade kring naturläkemedlens roll i framtiden, och fokuserade dessutom på egenvårdens plats i vårdkedjan. En skiljelinje kunde märkas mellan dem som å ena sidan menade att det är ointressant huruvida ett preparat kan kategoriseras som ett naturläkemedel eller ett läkemedel, bara det ger effekt och är säkert, och de som å andra sidan menade att det är viktigt att naturläkemedlens särart bibehålls. Vems uppgift är det att utbilda läkarna om naturläkemedel? löd en fråga från publiken. Vem driver frågan om egenvård? löd en annan publikfråga. Vilken politiker? Frågan om läkemedelsindustrin och långtidsstudier av läkemedel klarnade sedan Eva Eriksson, Boehringer Ingelheim AB, förklarat att det inte går att ta patentskydd på naturläkemedel, något som gör att läkemedelsindustrin inte sätter naturläkemedel i första rummet. Gunnar Alvan, menade att naturläkemedelsbranschen kommer att växa det är idag mestadels helt olika företag som dominerar vad det gäller vanliga läkemedel respektive naturläkemedel. Så snart det finns en nisch dyker det upp aktörer. Dagens naturläkemedel, påpekade Karin Ringqvist Mattsson, Apoteket AB, ger möjlighet till en breddad egenvård eftersom den täcker indikationer som inte finns upptagna i skolmedicinen. Andra ämnen som var uppe till fortsatt diskussion var kunskapen om naturläkemedel, biverkningar och interaktioner. Björn Beermann, professor på Läkemedelsverket, uttryckte dessutom sin oro över de inte godkända naturpreparat som marknadsförs på Internet och via e-post och som kommer till Sverige per postorder. Moderator för dagen var Ulf Wickbom. 6 Information från Läkemedelsverket 1:2005
Observanda Vad gör laboratoriet på Läkemedelsverket? Vad gör Laboratoriet på Läkemedelsverket? Läkemedelsverkets uppdrag är att arbeta för att läkemedel i Sverige är säkra, effektiva och av god kvalitet. Laboratoriet vid Läkemedelsverket kontrollerar kvaliteten på läkemedel. Vår verksamhet är fördelad på fyra områden: Kvalitetskontroll av läkemedel, naturläkemedel och kosmetika Farmakopéarbete Laborativ forskning och utveckling Stöd till utredande enheter inom Läkemedelsverket Vilka läkemedel kontrolleras av laboratoriet? I Sverige finns cirka 7 000 registrerade läkemedel och Laboratoriet kontrollerar en del av dessa varje år. Eftersom vi inte kan kontrollera alla läkemedel måste det finnas en särskild anledning till att ett läkemedel blir föremål för kontroll. Biverkningsrapportering, reklamation av läkemedel liksom fynd vid inspektioner ligger ofta till grund för att göra kontroller. Vilka analyser gör vi på ett läkemedel? Kontrollen av läkemedel skall framförallt besvara fyra frågor: Vad är det för produkt? (identitet) Vilken koncentration har de ingående komponenterna? (halt) Vilka föroreningar finns i läkemedlet? (renhet) Vilka farmaceutiska egenskaper har läkemedlet? Vi använder ett antal spektroskopiska metoder för att bestämma identitet. Med NMR (nuclear magnetic resonance spectroscopy) kan vi på en halv dag få Figur 1. NMR-spektrometern på LVs laboratorium är unik bland kontrollaboratorier i Europa. svar på vilken substans en okänd tablett innehåller. Vid komplicerade frågeställningar använder vi oss även av masspektrometri. För renhetsbestämning använder vi kromatografiska metoder, vanligtvis vätskekromatografi. Laboratoriet har tillgång till en rad metoder för att kontrollera läkemedlets egenskaper. Vi kan mäta frisättning och sönderfall av tabletter för att se att den aktiva substansen frigörs där den ska. Storleksfördelning av partiklarna i inhalationspreparat mäter vi med hjälp av en NGI (Next Generation Pharmaceutical Impactor). Vi får då en uppfattning om var i luftvägarna partiklarna stannar vid inandning, och hur mycket av det inhalerade läkemedlet som kommer dit där det är verksamt. Det blir allt vanligare med läkemedel som produceras i cellsystem eller i bakteriekulturer. På Läkemedelsverket finns speciallaboratorier med olika inriktningar bl.a. cellodling, endotoxintestning och molekylärbiologi. En mycket användbar teknik som blir allt mer betydelsefull är realtids-pcr (polymerase chain reaction). Den används för att detektera olika patogener, kvantifiera värdcells-dna eller virusförekomst. För att analysera enskilda celler använder vi oss bl.a. av flödescytometri, med vars hjälp vi kan: Mäta olika cellytemarkörer Mäta bindning och upptag av läkemedel till celler Mäta påverkan av läkemedel på celler (aktivering, tillväxt, apoptos, celldöd). En fördel är att man enkelt kan separera fram en liten intressant cellgrupp från en stor mängd ovidkommande celler i samma prov. Varför ska man ha en Europafarmakopé? Laboratoriet vid Läkemedelsverket är mycket engagerat i arbetet med Europafarmakopén (European Pharmacopoeia) Den innehåller kvalitetskrav för läkemedelssubstanser och färdiga läkemedel. Europafarmakopén är resultatet av ett internationellt samarbete som samordnas av Europarådet. Alla medlemsländer ska ställa samma krav på sina läkemedel. Hur utformas Europafarmakopén? I arbetet med Europafarmakopén är Europafarmakopé-kommissionen det högsta beslutande organet. Sverige har tre delegater: Marianne Ek, Christina Graffner och Lennart Åkerblom. Europafarmakopékommissionen prioriterar vad som ska göras och delegerar ärenden, t.ex. utarbetande av en ny monografi (kvalitetsnorm) för Information från Läkemedelsverket 1:2005 7
Observanda Kinesiskt örtpreparat innehåller potensläkemedel en substans, vidare till en expertgrupp. I dag finns 13 olika expertgrupper som täcker en rad olika ämnesområden, allt från mikrobiologi och organiska kemiska substanser till vacciner. Expertgrupperna utarbetar och validerar en ny metod som därefter kommer på remiss i tidskriften Pharmeuropa. Sedan går monografin till tryckning i Europafarmakopén och måste då följas av alla tillverkare i medlemsländerna. Forskning och utveckling Laboratoriet bedriver forskning och utveckling, främst i projektform, för att besvara för Läkemedelsverket viktiga frågeställningar. Ett av de större projekten handlar om hur naturläkemedel förändrar kroppens nedbrytning av läkemedel. Ett annat projekt handlar om föroreningar i det nyligen godkända läkemedlet glukosamin. Läkemedelsverket och övriga Europa Laboratoriet vid Läkemedelsverket arbetar både nationellt och internationellt. Det blir allt viktigare att arbeta tillsammans med övriga europeiska länders läkemedelsverk för att tillsammans bygga upp ett gediget kontrollprogram för våra gemensamma läkemedel. Om du har frågor om våra läkemedel gå in på Läkemedelsverkets hemsida (www.mpa.se) eller kontakta: Torbjörn Arvidsson, enhetschef på Laboratoriet, Marianne Ek, gruppchef för Kemigruppen eller Ann- Kristin Arvidsson, gruppchef för Biotekgruppen. Kinesiskt örtpreparat innehåller potensläkemedel En produkt som marknadsförts på Internet under namnet Yong Gang, skulle enligt uppgift från den svenska försäljaren innehålla traditionella kinesiska örter som ökar mannens sexuella förmåga. Analyser gjorda vid Läkemedelsverkets laboratorium har nu visat att tabletterna innehåller läkemedelssubstansen tadalafil. Tadalafil ingår i det registrerade läkemedlet Cialis som används för behandling av erektionsproblem. Tadalafil och liknande medel mot erektionsproblem ska inte användas av personer som samtidigt tar vissa läkemedel mot kärlkramp, och ej heller vid vissa hjärt-kärlsjukdomar. Försäljning av Yong Gang är olaglig och Läkemedelsverket vill varna för användning av okända örtpreparatet. Efedrin påträffat i bantningspreparat Medlet Jivovital har marknadsförts på Internet och via annonser i tidningar som ett bantningsmedel. Enligt innehållsdeklarationen skall medlet innehålla extrakt från olika rötter, där bland annat koffein ingår. Genom att höja vilopulsen sägs Jivovital kunna ge avsevärda viktminskningar. Analyser vid Läkemedelsverkets laboratorium har nu visat att Jivovital innehåller läkemedelssubstansen efedrin. Att använda bantningspreparat med efedrin kan ge svåra biverkningar på hjärt-kärlsystemet. Ämnet har den senaste tiden uppmärksammats i media, bland annat i samband med dödsfall i USA. Livsmedelsverket har tidigare gått ut med en varning för bantningsprodukter innehållande efedrin Försäljning av Jivovital är olaglig och Läkemedelsverket vill varna för användning av produkten. 8 Information från Läkemedelsverket 1:2005
Prevention av aterosklerotisk hjärtkärlsjukdom med lipidreglerande läkemedel - Behandlingsrekommendation Ny information om riskbedömning, kliniska effekter och säkerhetsaspekter Läkemedelsverket presenterade i juni 2003 rekommendationer om behandling av hyperlipidemi. Sedan dess har nya viktiga studier publicerats. För att datera upp de tidigare rekommendationerna anordnade Läkemedelsverket den sjätte oktober 2004 ett expertmöte (deltagare, se deltagarförteckning) för att diskutera de nya studierna och dra de kliniska konsekvenserna av dem. Detta är troligen den sista rekommendationen, som Läkemedelsverket publicerar om användningen av en enskild läkemedelsgrupp för att förebygga aterosklerotisk hjärtkärlsjukdom. Läkemedelsverket kommer däremot att genomföra en workshop hösten 2005 för att producera övergripande rekommendationer om förebyggande av aterosklerotisk hjärtkärlsjukdom inkluderande bl.a. livsstilsåtgärder och behandling av hypertoni och lipidrubbningar. Riskbedömning Inför ställningstagande till eventuell kardiovaskulär preventiv behandling av en person kan dennes framtida absoluta kardiovaskulära risk värderas med hjälp av ett antal olika riskvärderingsinstrument som tagits fram från olika epidemiologiska kohortmaterial. Under senare år har riskskattningar baserade på Framinghams riskfunktion alltmer kommit att ifrågasättas då jämförande studier visat dålig precision för riskskattningar hos såväl populationer med låg risk som hos äldre, i vilka fall risken överskattas. Under senare år har det därför utvecklats flera nya instrument för riskbedömning, vilka är baserade på andra populationer, framför allt europeiska. Riskfunktionerna är SCORE www.escardio.org/initiatives/prevention/score%20risk%20charts.htm PROCAM www.chd-taskforce.com Riskscore www.riskscore.org.uk The UKPDS Risk Engine www.dtu.ox.ac.uk/index.html?maindoc=/riskengine/ Riskfaktorer som beaktas är i huvudsak kön, ålder, blodtryck, totalkolesterol eller HDL/LDL-kolesterol samt rökning. Alla instrument utom SCORE inkluderar diabetes som riskfaktor. SCORE skattar risken för kardiovaskulär död som är väl korrelerad till risker för andra kardiovaskulära händelser. Alla fyra instrumenten fungerar väl på svenska populationer. Kliniska effekter vid behandling med statiner Dokumentationen för behandling med statiner, såväl primär- som sekundärpreventivt mot aterosklerotisk hjärtkärlsjukdom, har ökat. Statiner har numera en väldokumenterad god primär- och sekundärpreventiv effekt för män med olika riskfaktorprofiler (bl.a. diabetes, rökning, hypertoni). Värdet av primärprevention av kvinnor är mindre väl visat medan sekundärpreventiv behandling har god dokumenterad effekt. Patienter med diabetes Behandling med 10 mg atorvastatin/dag i CARDS, och med 40 mg simvastatin/dag i en subgrupp patienter med diabetes i HPS, minskade risken för hjärtkärlhändelser såväl primärpreventivt vid samtidig förekomst av ytterligare riskfaktorer (HPS, CARDS) som sekundärpreventivt (HPS). Patienter med akuta koronara syndrom I två undersökningar (MIRACL, PROVE-IT) studerades effekten av atorvastatinbehandling insatt i akutskedet, med uppföljning i fyra månader (MIRACL) respektive två år (PROVE-IT). Studierna visade att högdosbehandling med atorvastatin (80 mg dagligen) minskade risken för koronara händelser jämfört både med placebo (MIRACL) och med pravastatin (40 mg dagligen, PROVE-IT). De talade också för att riskminskningen kan komma tidigt. I studien A to Z kunde man däremot inte se någon tidig skyddseffekt av simvastatin (tidigt insatt behandling, 40 mg dagligen den första månaden, därefter 80 mg dagligen jämfört med placebo under fyra månader) inom fyra månader efter den akuta händelsen. Primärprevention av stroke samt sekundärprevention efter genomgången ischemisk stroke Den primärpreventiva effekten av statiner mot ischemisk stroke har visats i två omfattande meta-analyser som nyligen genomförts. Statinbehandling minskar även risken för transitoriska ischemiska attacker. I HPS- studien visades att sekundärprevention efter ischemisk stroke skyddade mot kardiovaskulära händelser, men inte mot det enskilda effektmåttet recidiverande ischemisk stroke. Information från Läkemedelsverket 1:2005 9
Behandlingsrekommendation Prevention av aterosklerotisk hjärtkärlsjukdom med lipidreglerande läkemedel Säkerhetsaspekter Statinbehandling är långtidssäker utan någon säkert påvisbar ökad cancerrisk, vilket är baserat på exposition av stora patientgrupper och kliniska långtidsstudier. Detta stärks nu av nya långtidsresultat från studien 4S baserade på tioårsuppföljning av behandling med simvastatin. Myopati och leverpåverkan vid statinbehandling är tydligt dosberoende, vilket har bekräftats av fynd i nya studier (A till Z). Nya förutsättningar för behandling med läkemedel mot lipidrubbningar De avsevärt sänkta kostnaderna för behandling med simvastatin efter dess patentutgång och därmed introduktionen av utbytbara simvastatingenerika har haft stor samhällsekonomisk betydelse En depotberedning av nikotinsyra (Niaspan) har godkänts och kommer att ersätta tidigare preparat (Nicangin) som försvinner från marknaden 2005. Tillgången till ezetimib samt rosuvastatin har möjliggjort en förbättrad behandling vid familjär hyperkolesterolemi. Ezetimib kan även användas för att möjliggöra dossänkning av statiner hos patienter med dosberoende biverkningar. Morbiditetsstudier och därmed långtidssäkerhetsdata saknas dock för dessa tre preparat. Ezetimib och rosuvastatin subventioneras för närvarande endast för vissa patientgrupper. Europeiska riktlinjer (2003) föreslår behandlingsindikation för individer med mycket hög risk vid ett totalkolesterol > 4,5 mmol/l samt ett LDL-kolesterol >2,5 mmol/l. Behandling av lipidrubbningar, rekommendationer Behandling av lipidrubbningar kan idag baseras på mer omfattande klinisk evidens. De goda effekterna är inte knutna till de initiala kolesterolvärdena men hos högriskindivider kan kolesterolsänkande behandling mot de önskvärda nivåerna övervägas även om studier som visar inkrementell vinst av ytterligare kolesterolsänkning ännu saknas. Önskvärda nivåer av blodlipider framgår av Faktaruta 1. Riskbedömning Behandling av asymtomatiska personer med statiner skall inte påbörjas enbart pga. förhöjda lipidvärden utan först efter det att en objektiv total riskvärdering har visat rimlig möjlighet till patientnytta med betydelsefull absolut riskminskning. Deras kardiovaskulära risk bör bedömas med riskvärderingsinstrument, som SCORE och vid typ 2-diabetes UKPDS Risk Engine, PROCAM eller Riskscore. Personer med manifest aterosklerotisk hjärtkärlsjukdom inklusive genomgången TIA eller ischemisk stroke behöver inte ytterligare riskbedömas eftersom de har mycket hög risk. Betydelsen av att värdera risken hos en person utan känd aterosklerotisk hjärtkärlsjukdom framgår av följande exempel utgående från en 50-årig kvinna/man utan känd hjärtkärlsjukdom eller diabetes, icke-rökare/rökare, systoliskt blodtryck 160 mm Hg och totalkolesterol 8,0 mmol/l. Tio års absolut risk (%) för död i kardiovaskulär sjukdom enligt SCORE Kön Icke-rökare Rökare Kvinna 1 3 Man 5 10 Oberoende av vilka riskfunktioner som används bör det emellertid påpekas att dessa riskfunktioner framför allt får ses som viktiga screeninginstrument i det preventiva arbetet avseende grad och typ av preventiv aktivitet, men att de aldrig kan ersätta det kliniska omdömet inför ställningstagande till behandling i det enskilda fallet. Prevention av individer utan känd hjärtkärlsjukdom Individer utan diabetes Vid en uppskattad tio års absolut risk att avlida i kardiovaskulär sjukdom >5 % (SCORE), eller motsvarande, finns det skäl att påbörja en bred intervention mot riskfaktorer (rökning, blodtrycksstegring, höga kolesterolvärden), i första hand med livsstilsåtgärder. Om önskvärda effekter på olika riskfaktorer inte uppnås med livsstilsåtgärder och patientens risknivå är fortsatt hög kan statinbehandling övervägas. Individer med diabetes Stödet för behandling med statiner förutom med livsstilsåtgärder, har påtagligt stärkts för personer med typ 2-diabetes utan känd hjärtkärlsjukdom och med ytterligare minst en riskfaktor i form av rökning, hypertoni, mikroalbuminuri eller retinopati. Alla personer med typ 2-diabetes uppfyller dock inte dessa kriterier för behandling. Vid typ 1-diabetes påverkas risken framför allt av förekomst av tecken på nefropati (inklusive mikroalbuminuri) samt sjukdomsdurationen. Prevention av individer med känd hjärtkärlsjukdom Individer med en mycket hög risk pga. känd kranskärlssjukdom inklusive akuta koronara syndrom eller annan aterosklerotisk sjukdom såsom ischemisk stroke eller transitoriska ischemiska attacker (TIA) bör erbjudas preventiv behandling med statiner. Evidensen för nyttan av statinbehandling av dessa grupper har ytterligare stärkts. Preparatval Vid ställningstagandet till läkemedelsval för lipidreglerande behandling gäller att det idag finns en betydande klinisk dokumentation avseende riskminskning för kardiovaskulära komplikationer framför allt för statinerna simvastatin, pravastatin och atorvastatin samt för patienter som genomgått njurtransplantation, för fluvastatin. Faktorer som dokumenterad dos 10 Information från Läkemedelsverket 1:2005
Behandlingsrekommendation Prevention av aterosklerotisk hjärtkärlsjukdom med lipidreglerande läkemedel och dokumenterad effekt vid olika tillstånd, tolerans samt pris bör styra läkemedelsvalet hos den enskilde patienten. Noggrann uppföljning och god patientinformation är mycket viktig, speciellt vid användandet av höga statindoser eftersom risken för vissa biverkningar (t.ex. myopati, leverpåverkan) är dosberoende. Faktaruta 1 Önskvärd nivå Kolesterol <5,0 mmol/l (vid mycket hög risk <4,5 mmol/l) LDL-kolesterol <3,0 mmol/l (vid mycket hög risk <2,5 mmol/l) Indikatorer för ökad risk Triglycerider >1,7 mmol/l HDL-kolesterol <1,0 mmol/l för män, samt <1,3 mmol/l för kvinnor Referenser till studier omnämnda i rekommendationerna A to Z. 1. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al. A to Z Investigators. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA 2004;292:1307 16. CARDS. 2. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al; CARDS investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:685 96. HPS diabetes. 3. Heart Protection Study Collaborative Group MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebocontrolled trial. Lancet 2003;361:2005 16. HPS. 4. Collins R, Armitage J, Parish S, et al; Heart Protection Study Collaborative Group. Effects of cholesterol-lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20536 people with cerebrovascular disease or other highrisk conditions. Lancet 2004;363:757 67. MIRACL. 5. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigators. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285:1711 8. PROVE-IT. 6. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350:1495 504. Tioårsuppföljning av 4S-studien. 7. Strandberg TE, Pyorala K, Cook TJ, et al, 4S Group. Mortality and incidence of cancer during 10-year follow-up of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 2004;364:771 7. Metaanalyser avseende profylax mot stroke. 8. Amarenco P, Labreuche J, Lavallee P, et al. Statins in Stroke Prevention and Carotid Atherosclerosis: Systematic Review and Up-to-Date Meta-Analysis. Stroke. 2004;35(12):2902 9. 9. Briel M, Studer M, Glass TR, et al. Effects of statins on stroke prevention in patients with and without coronary heart disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Med 2004;117:596 606. Information från Läkemedelsverket 1:2005 11
Behandlingsrekommendation Prevention av aterosklerotisk hjärtkärlsjukdom med lipidreglerande läkemedel Deltagarförteckning Professor Bo Angelin CME M63 Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge 141 86 Stockholm Professor Björn Beermann Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Professor Christian Berne Medicincentrum Akademiska Sjukhuset 751 85 Uppsala Projektsamordnare Christina Brandt Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Docent Mats Eriksson CME, M63 Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge 141 86 Stockholm Professor Ulf de Faire Hjärt-kärllab, Kardiologkliniken Karolinska Universitetssjukhuset, Solna 171 76 Stockholm Med dr Lennart Forslund Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Professor Paul Hjemdahl Klin farm avd Karolinska Universitetssjukhuset, Solna 171 76 Stockholm Distriktsläkare Jan Håkansson Krokoms Hc Genv 5 835 31 Krokom Docent Peter Nilsson Avd för medicin Inst för medicin, kir och ortopedi Universitetssjukhuset MAS 205 02 Malmö Professor Anders G Olsson Universitetssjukhuset Linköping Endokrinenheten, EM-kliniken 581 85 Linköping Professor Olov Wiklund Wallenberglaboratoriet SU/Sahlgrenska 413 45 Göteborg 12 Information från Läkemedelsverket 1:2005
Prevention av aterosklerotisk hjärtkärlsjukdom med lipidreglerande läkemedel - Bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarnas enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Sammanfattning om stroke-preventiva effekter av statinbehandling i Heart Protection Study (HPS) Peter Nilsson Man har länge diskuterat ifall hyperlipidemi utgör en riskfaktor för slaganfall (stroke) eller inte samt ifall lipidreglerande terapi kan vara stroke-preventiv på samma sätt som antihypertensiv terapi eller acetylsalicylsyra i lågdos. Medan det föreligger ett relativt starkt samband mellan högt plasmakolesterol och hjärtinfarkt är korrelationen mellan kolesterolvärde och icke-hemmoragisk stroke svag, och saknas helt i vissa epidemiologiska studier. För subaraknoidalblödning har t.o.m. en invers association rapporterats, med fler fall vid lågt kolesterolvärde. Trots detta visade de första statinstudierna i sekundärpreventiva populationer (4S, CARE, LIPID) inte bara en minskning av hjärtinfarkt utan också en viss gynnsam effekt på uppkomsten av stroke. Man förväntade sig därför mycket av resultaten i en stor primärpreventiv studie baserat på simvastatinbehandling jämfört med placebo, Heart Protection Study (HPS), i åldersgrupper upp till 80 år vid inklusion. Denna studie (n=20 536) genomfördes i Storbritannien och publicerades i sin huvuddel 2002 i Lancet (1) samt året därpå i samma tidskrift med fokus på subgruppen med diabetes (2). De kardiovaskulära högriskpatienterna som ingick i HPS randomiserades efter en inledande provperiod med läkemedel, således till fix dos av simvastatin 40 mg dagligen eller placebo samt planerades för uppföljning under fem år. Medelvärde för LDL-kolesterol före behandling var 3,4 mmol/l. Simvastatin sänkte i genomsnitt detta värde med 1,0 mmol/l ( intention-to treat ). Det blev en 30 % reduktion i incidensen av icke-hemmoragisk stroke (p=0,0004) i den aktivt behandlade gruppen. Sammanlagt inträffade totalt 585 (5,7 %) fall av stroke i placebogruppen och 444 (4,3 %) i simvastatingruppen (p<0,0001) under medeluppföljningstiden (fem år), vilket ger en relativ riskreduktion (RRR) på 0,75 (95 % KI 0,66 0,85) och en absolut riskreduktion (ARR) på 1,4 % (95 % KI 0,8 2,0). Detta motsvarar numbers-needed-to treat (NNT) på i medeltal 72. Det var ingen skillnad i förekomst av hemmoragisk stroke mellan studiegrupperna, hela skillnaden i incidens mellan aktiv behandling och placebo var för ischemisk stroke. Denna stroke-preventiva effekt var väsentligen lika god för patienter i subgruppen med diabetes som för icke-diabetiker (2), något bättre för män än för kvinnor och föreföll särskilt god hos äldre patienter. Av speciellt intresse är den gynnsamma effekten även vid lägre värden av LDL-kolesterol. En antydan finns att de med normalt blodtryck inte hade lika stor nytta som de med högre blodtrycksvärden, däremot var effekten ungefär lika hos de med eller utan aktiv hypertonibehandling. Man kan med stöd av dessa data konkludera att behandling med simvastatin 40 mg på ett säkert sätt kunde förebygga icke-hemmoragisk stroke hos kardiovaskulära högriskpatienter, med eller utan hypertoni samt diabetes, upp till 80 års ålder. Detta ligger i linje med vad en metaanalys kommit fram till även om den stroke-preventiva effekten där beräknats något lägre, till RRR 21 % samt ARR 0,9 % på basen av 70 020 patienter (3). En obesvarad fråga är om statinbehandling även kan förhindra återinsjuknande i stroke vilket för närvarande testas i SPARCL-studien (4). En annan obesvarad fråga är ifall även lägre doser av simvastatin, eller andra likvärdiga statiner, kan ge en liknande preventiv effekt. Som praktisk slutsats bör statinbehandling (simvastatin) kunna erbjudas kardiovaskulära riskpatienter upp till 80 års ålder om inte kontraindikationer föreligger. Det bör dock hållas i minnet att patienterna i HPS var dubbelt selekterade, i första fasen kunde 63 603 screenade patienter reduceras till 32 145 som lämpade sig för studien, och i en andra fas sållades de (n=11 609) bort som fick biverkningar eller förhöjda leverprover under en run-in fas (1). HPS goda resultat skall därför ses mot bakgrund av de selektionskriterier som fanns inbyggda i studiens design. Kritiska kommentarer om stroke-resultaten i HPS har inte fattats (5), men även bemötts av studiens organisatörer (5). En patientgrupp med särskild nytta av statinbehandling är diabetiker, vilket inte bara kunnat visas i HPS (1,2) Information från Läkemedelsverket 1:2005 13
Bakgrundsdokumentation Prevention av aterosklerotisk hjärtkärlsjukdom med lipidreglerande läkemedel utan också i CARDS (6). Mycket talar för att just diabetiker fortfarande är en underbehandlad grupp patienter vad det gäller lipidreglerande läkemedelsbehandling. Beräkningar i Nationella diabetesregistret har visat att cirka 30 40 % av registrerade diabetiker har lipidsänkande läkemedelsbehandling (2003) medan 82 % uppfyller de inklusions- och exklusionskriterier som finns i CARDS. Referenser 1. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7 22. 2. Collins R, Armitage J, Parish S, et al; Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003;361:2005 16. 3. Amarenco P, Lavallee P, Touboul PJ. Stroke prevention, blood cholesterol, and statins. Lancet Neurol 2004;3:271 8. 4. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan AS, et al; SPARCL Investigators. Design and baseline characteristics of the stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels (SPARCL) study. Cerebrovasc Dis 2003;16:389 95. 5. Lemiengre M, van Driel M, Chevalier P, De Meyere M, Christiaens T. New analyses of Heart Protection Study (Correspondence). Lancet 2004;363:1827 8; author reply 1828. 6. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al; CARDS investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:685 96. PROVE-IT Anders G Olsson Inledning De första stora randomiserade placebokontrollerade interventionsstudierna av statiners effekt på hjärtkärlsjukdom gav ej ett entydigt svar på om LDL-kolesterol skulle sänkas så mycket som möjligt eller om det fanns en nedre gräns under vilken ingen ytterligare klinisk nytta stod att finna. En annan iakttagelse var att statiner tycktes besitta kliniska effekter utöver dem som kunde tillskrivas kolesterolsänkningen. En följd av den senare iakttagelsen skulle vara att statineffekten skulle vara mindre beroende av erhållen LDL-kolesterolnivå. Av detta skäl initierades ett flertal komparativa interventionsstudier med delvis olika avsikter. Två av dessa, TNT (Treat New Target) och IDEAL (Incremental Decrease in Events through Aggressive Lipid lowering) (1) planerades för att utröna huruvida hög dos atorvastatin (80 mg) i jämförelse med låg dos (10 mg atorvastatin i TNT) eller konventionell simvastatinbehandling (i enlighet med 4S resultat i IDEAL) är förenad med lägre risk för kardiovaskulär sjukdom. PROVE-IT-TIMI 22 (2) (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) å andra sidan avsåg att visa non-inferiority icke underlägsenhet av pravastatin i jämförelse med atorvastatin. Avsikt med undersökningen Avsikten var att jämföra standardbehandling av LDLkolesterol till cirka 2,5 mmol/l med hjälp av pravastatin 40 mg dagligen (dostitrering till 80 mg i 8 %) med intensivare LDL-kolesterolbehandling till cirka 1,8 mmol/l med atorvastatin 80 mg dagligen för att förebygga död och stora kardiovaskulära händelser hos patienter med akuta koronara syndrom. Patientpopulation 4 162 patienter med akut koronart syndrom, akut hjärtinfarkt eller instabil angina, under de föregående tio dagarna med kolesterol under 6,21 mmol/l. Studieupplägg Randomiserad dubbelblindstudie med medeluppföljning på 25 (18 36) månader. Effektmått Sammansatt av total död, hjärtinfarkt, instabil sjukhuskrävande angina, revaskularisering av kranskärl, stroke. Statistik Upplagd som en non-inferiority, icke underlägsenhetsstudie, sålunda en något annorlunda utgångspunkt än vanligt. Man förutsatte gränsen för icke-underlägsenhet av det ensidiga 95 % konfidensintervallet för den relativa risken mindre än 1,17 (vilket motsvarar ett hazard ratio genom uppföljningsperioden på 1,198). Med en antagen händelsefrekvens på 22 % i atorvastatingruppen och att behandlingen var likvärdiga i klinisk effekt behövdes 2 000 patienter per grupp för att få 87 % power. 925 händelser behövdes. Resultat Cirka en fjärdedel av patienterna stod redan på en statin vid studiestart. Mediankolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol och triglycerider vid studiestart var cirka 4,65; 2,74; 1,01 respektive 1,74 mmol/l. Pravastatin sänkte LDL-kolesterol till 2,46 mmol/l eller 10 %. Den låga siffran kan säkert tillskrivas att 25 % av patienterna redan intog en statin. Hos icke-statinbehandlade patienter sjönk LDL-kolesterol med 22 %. 14 Information från Läkemedelsverket 1:2005
Bakgrundsdokumentation Prevention av aterosklerotisk hjärtkärlsjukdom med lipidreglerande läkemedel Hos atorvastatinbehandlade patienter sjönk LDL-kolesterol till 1,60 mmol/l eller 42 % (51 % hos icke tidigare statinbehandlade). HDL-kolesterol gick upp mer i den pravastatinbehandlade gruppen än i den atorvastatinbehandlade (p<0,001). CRP gick ner till 2,1 mg/l i pravastatingruppen mot 1,3 i atorvastatingruppen (p<0,001). Redan efter 30 dagar stod det klar att effektmåttet inträffade mindre ofta i atorvastatingruppen, signifikant efter 180 dagar. Totalt inträffade primärt effektmått i 26,3 % i pravastatingruppen och 22,4 % i atorvastatingruppen, en absolut skillnad på 3,9 % och en relativ skillnad på 16 % (p<0,005). Alla deleffektmått och effekter i alla subgrupper talade till atorvastatins fördel. Hos patienter med initialt LDL-kolesterol över 3,23 mmol/l minskade risken med 34 % mot 7 % hos dem som hade initialt LDL-kolesterol under 3,23 mmol/l (p<0,02). S-ALAT >3 gånger övre normalgränsen inträffade i 1,1 % i pravastatin- och 3,3 % i atorvastatingrupperna (p<0,001). Studieavbrott pga. myalgi eller CKstegring inträffade i 2,7 % och 3,3 % i samma grupper (p=0,23). Författarnas slutsats En mer intensiv lipidsänkning ökar statistiskt säkert den kliniska nyttan. Orsaken till denna bättre effekt kan inte klargöras av PROVE-IT-resultaten men analogier dras till exempel till HPS som visar på likartade effektrelation till uppnådd LDL-kolesteroleffekt med simvastatin. Författarna synes därför hålla fram LDLkolesterolsänkningen som den troligaste förklaringen till atrovastatins överlägsenhet. Slutsats och förslag Utgångspunkten för studieplaneringen var att visa icke-underlägsenhet av pravastatin 40 mg mot atorvastatin 80 mg. Det teoretiska underlaget för en dylik studie måste ha varit att mer uttalade pleiotropa effekter hos pravastatin skulle kunna balansera en större LDL-kolesteroleffekt hos atorvastatin. Vissa drag i studiedesignen antyder också detta t.ex. att man ville studera patienter med akuta koronara syndrom och kort uppföljningstid. Trots detta visade PROVE-IT övertygande överlägsenhet hos atorvastatin. Den sannolikaste orsaken till den bättre effekten i atorvastatingruppen är dess större LDL-kolesterolsänkning. Enhetligheten i relationen LDL-kolesterol under studier och händelsefrekvens stöder starkt den förklaringen. Emellertid sänkte atorvastatin också CRP mer än pravastatin gjorde. En antiinflammatorisk effekt av atorvastatin som delförklaring till främst tidiga effekter kan därför anses sannolik. Detta antagande stöds av resultat från MIRACL (3). En plausibel förklaring till resultatet skulle kunna vara en positiv klinisk effekt av statinernas antiinflammatoriska verkan i akutskedet (som i MIRACL) och efterhand en större klinisk verkan av sänkningen av LDL-kolesterol. PROVE-IT planerades ej för att visa att ett lägre LDL-kolesterol är bättre. Även om dess resultat antyder att så är fallet kan knappast nya riktlinjer baseras på denna studie. Inom ett år kommer minst två stora interventionsstudier med den frågeställningen att presenteras, TNT och IDEAL, båda med atorvastatin 80 mg i den intensivbehandlade studiearmen. Referenser 1. Pedersen T, Faergeman O, Kastelein J, et al., Design and baseline characteristics of the Incremental Decrease in End Points through Aggressive Lipid Lowering study. Am J Cardiol 2004;94(6):720 4. 2. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al., Intensive versus Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2004;350(15):1495 1504. 3. Kinlay S, Schwartz GG, Olsson AG, et al., High-Dose Atorvastatin Enhances the Decline in Inflammatory Markers in Patients With Acute Coronary Syndromes in the MIRACL Study. Circulation, 2003;108(13):1560 6. Information från Läkemedelsverket 1:2005 15
Bakgrundsdokumentation Prevention av aterosklerotisk hjärtkärlsjukdom med lipidreglerande läkemedel A to Z Anders G Olsson Avsikt med undersökningen Att utvärdera en strategi med tidig start av intensiv simvastatinbehandling, dvs. 40 mg/dag under den första månaden följt av 80 mg/dag därefter (högdosgruppen), av patienter med akuta koronara syndrom i jämförelse med en fördröjd mindre intensiv strategi, dvs. fyra månader placebo följt av 20 mg/dag (lågdosgruppen) (1). Alltså skillnader mellan grupperna både beträffande tid för insatt behandling och dos. Patientpopulation 4497 patienter med akut koronart syndrom, icke- STEMI eller STEMI med totalkolesterol under 6,48 mmol/l. Bröstsmärta inom de föregående 24 timmarna. Studieupplägg Randomiserad dubbelblindstudie med medeluppföljning på 24 månader. Effektmått Sammansatt av kardiovaskulär död, icke-dödlig hjärtinfarkt, instabil sjukhuskrävande angina, stroke. Statistik Studiestorleken baserades på antagandet om en 20 %- ig händelsefrekvens under ett år i simvastatin 20 mggruppen och en 20 %-ig minskning av händelserna i högdosgruppen. Då fordrades 970 händelser för med 90 % power visa tvåsidig signifikans på femprocentsnivå. För att nå detta antal händelser måste 4 500 deltagare rekryteras. Resultat 30 och 34 % av deltagarna i låg- och högdosgrupperna avbröt behandlingen, sannolikt huvudsakligen beroende på publikationen av MIRACL-studien, som visade på kliniska statineffekter vid akuta koronara syndrom och därmed gav prövarna ett skäl att ge patienterna en mer aktiv statinbehandling. Därmed registerades bara 652 primära händelser, vilket ju var väsentligt färre än som förutsetts. Under placebofasen gick LDL-K upp från 2,87 till 3,21 mmol/l i placebogruppen och ner till 1,76 mmol/l under 40 mg och till 1,61 mmol/l under 80 mg simvastatin dagligen. CRP gick efter en månads behandling ner mer i högdosgruppen. En sammanfattning av effekterna på lipider och CRP ses i tabell I, som hämtats från Steve Nissens kommentar om A to Z i samma nummer av JAMA (2). Det inträffade 343 (16,7 %) i primära händelser i lågdosgruppen och 309 (14,4 %) i högdosgruppen, p=0,14 n.s. Således bara 652 händelser vilket var avsevärt färre än förutsetts. Detta försvagar givetvis studiens möjlighet att påvisa en skillnad i effekt. Ingen skillnad sågs i primärt effektmått under de första fyra månaderna. Efter fyra månader kom i subgruppsanalys fram signifikant färre händelser i högdosgruppen. Myopati inträffade i nio fall på 80 mg-dosen. Författarnas slutsats Även om inte primärt effektmått skilde sig signifikant mellan lågdos och högdos talar den lägre kardiovaskulära mortaliteten (p=0,05) och minskningen i hjärtsvikt (p=0,04) i högdosgruppen för att en intensivare statinbehandling har bättre klinisk effekt. En orsak till den lägre än förväntade effekten skulle kunna vara den lilla skillnaden i LDL-K mellan de båda grupperna i jämförelse med t.ex. PROVE-IT (se tabellen). Steve Nissen har en intressant hypotes i en kommentar i samma nummer av JAMA (2). Baserat på skillnader i effekt på LDL-K och CRP i A to Z, MI- RACL och PROVE-IT föreslår han att de tidiga kliniska effekterna av statinbehandling kan tillskrivas en pleiotropisk framför allt antiinflammatorisk effekt av behandlingen och den senare effekten, som enbart ses i A to Z kan tillskrivas LDL-sänkningen. Slutsats och förslag A to Z är en klinisk effektstudie med statin, som kvalitetsmässigt ej når samma standard som tidigare studier av statiners effekt på kliniska händelser. Detta beror dels på designen, som är plottrig och innefattar skillnader både beträffande insättningstid och dos av läkemedlet, dels på att studien påverkades av resultatet av tidigare studier främst MIRACL. A to Z stöder dock indirekt hypotesen att lägre LDL-K är bättre och studien är också hypotesframkallande vad gäller försöken att särskilja en klinisk pleiotrop effekt från en LDL-effekt. A to Z kan dock ej påverka formuleringar i nya riktlinjer för behandling av hyperlipidemi. Referenser 1. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al. Early Intensive vs a Delayed Conservative Simvastatin Strategy in Patients With Acute Coronary Syndromes: Phase Z of the A to Z Trial. JAMA 2004; 292(11): 1307 16. 2. Nissen SE. High-Dose Statins in Acute Coronary Syndromes: Not Just Lipid Levels. JAMA 2004;292(11): 1365 7. 16 Information från Läkemedelsverket 1:2005
Bakgrundsdokumentation Prevention av aterosklerotisk hjärtkärlsjukdom med lipidreglerande läkemedel Tabell I. A to Z MIRACL PROVE IT Antal randomiserade patienter 4497 3086 4162 LDL-kolesterolsänkning (mg/dl) Tidigt I 62 63 33 Sent 15 NA 28 CRP-sänkning (%) 17 34 38 Reduktion av händelser (%) Tidigt 0 I 16 I 18 II Sent III 11 NA 16 Myopatiska händelser IV 9 0 0 Förkortningar: LDL: Low-density lipoprotein, CRP: C-reaktivt protein, MIRACL: Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering, NA: Data ej tillgänglig, PROVE-IT: Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy. SI omräkningsfaktor: För att omvandla LDL-kolesterol till mmol/l, multiplicera med 0,0259. I Uppmätt 120 dagar efter randomisering. II Uppmätt 90 dagar efter randomisering. III Uppmätt vid studiens avslutning. IV Höjning av kreatinkinasnivåer mer än tio gånger övre normalgränsen. Information från Läkemedelsverket 1:2005 17
Bakgrundsdokumentation Prevention av aterosklerotisk hjärtkärlsjukdom med lipidreglerande läkemedel Riskbedömning Ulf de Faire För värdering av en individs framtida absoluta kardiovaskulära risk har ett antal riskekvationer tagits fram från olika epidemiologiska kohortmaterial. De olika riskfaktorerna samvarierar och kan ibland förstärka varandras effekter på ett multiplikativt sätt. Med statistiska multivariata metoder kan den kombinerade effekten av de ingående riskfaktorerna skattas. Den riskekvation som mest kommit att användas baseras på den amerikanska Framinghamstudien, en kohortstudie som över åren genererat betydande kunskaper om olika riskfaktorers prediktiva betydelse för hjärtkärlsjukdom. De olika riskekvationernas applicerbarhet och generaliserbarhet är naturligtvis avhängig kvaliteten på den/de underliggande kohorter som följts, ålderssammansättning, vilka händelser som studerats mm. De riskfunktioner som nu mest används är: Framinghamstudiens riskfunktion I denna studie som etablerades i slutet på 40-talet har drygt 5 000 individer i åldrarna 30 74 år från orten Framingham, utanför Boston, följts med avseende på kardiovaskulära händelser, såväl olika icke fatala som fatala. Riskekvationerna har baserats på faktorerna ålder, kön, diabetes mellitus, rökning, systoliskt blodtryck, kvoten total/hdl-kolesterol, ekg-baserad vänsterkammarhypertrofi. Framinghamstudiens riskscore baserades på information från de första tolv åren av uppföljning samt även data från den s.k. Framingham offspring kohorten (Anderson et al, Am Heart J 1990;121:293 8). Nyare könsspecifika modellanpassningar har sedan också tagits fram för primära och sekundära kranskärlshändelser (D Agostino et al, Am Heart J 2000;139:272 81). Framinghamstudiens riskscore har varit den mest använda av olika riskscorer då den ger absolut risk för såväl kranskärlsjukdom, cerebrovaskulär sjukdom som total kardiovaskulär sjukdom för män och kvinnor inom ett brett åldersintervall. Risken att drabbas av framtida kranskärlssjukdom brukar anges i % över en tioårsperiod. Förenklade former av Framingham risk score har använts i flera nationella och internationella guidelines avseende behandling av hyperkolesterolemi och hypertoni ex First and Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention (Eur Heart J 1994;15:1300 31; Eur Heart J 1998;19:1434 503) och USA, NCEP, Adult Treatment Panel III (JAMA 2001;285:2486 97). Riskberäkningarna har varit tillgängliga i diagram och handdatorer. SCORE En europeisk riskfunktion med dataapplikationen Heart Score (www.escardio.org/initiatives/prevention/score%20risk%20charts.htm) baseras på tolv europeiska kohortstudier bl.a. den svenska MONICA-kohorten från Göteborg (Conroy et al, Eur Heart J 2003;24:987 1003). Totalt ingår över 200 000 individer i den samlade baskohorten med nästan tre miljoner personår i studiebasen. Risken för fatala kardiovaskulära händelser beräknas (såväl kranskärlssjukdom som stroke) och riskekvationen baseras på faktorerna ålder, kön, rökning, systoliskt blodtryck och totalkolesterol (alt. kvoten total/hdlkolesterol). Särskilda anpassningar av riskfunktionen har gjorts för varje nation inklusive för Sverige (Wilhelmsen et al, Läkartidningen 2004;20:1798 801). Risken uttrycks som absolut risk i procent att dö i kardiovaskulär sjukdom under de närmaste tio åren. SCORE är ej tillämbar för individer med manifest kardiovaskulär sjukdom eller diabetes mellitus. SCORE är applicerbar för individer i åldrarna 40 65 år och med systoliskt blodtryck i intervallet 120 180 mm Hg och totalkolesterol inom 4 8 mmol/l. SCORE har nu legat till grund för riskskattningarna i de nya europeiska guidelines för kardiovaskulär prevention, Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (Eur Heart J 2003;24:1601 10). PROCAM-studiens riskfunktion På bas av den prospektiva PROCAM-studien som genomförts i Tyskland har en riskalgoritm tagits fram för medelålders män, 35 65 år, med risksiffror för tio år (Assmann et al, Circulation 2002;105:310 5). I denna riskfunktion ingår åtta olika riskfaktorer som ålder, LDL-kolesterol, rökning, HDL-kolesterol, systoliskt blodtryck, familjär anamnes på hjärtinfarkt i tidiga år, diabetes mellitus och triglycerider. Riskfunktionen skattar absolut risk för akuta koronara händelser (fatal och icke fatal hjärtinfarkt eller akut koronar hjärtdöd) över en tioårsperiod (www.chdtaskforce.com). PROCAMs riskfunktion överensstämmer väl med riskförhållanden i Sverige och ger alltså absolut risk för koronara insjuknanden. Riskscore Denna riskfunktion är uppbyggd av data från individer som deltagit i åtta stora hypertonistudier som genomförts i Europa och USA under 80- och 90-talen med totalt 48 000 individer och upp emot 200 000 personår i studiebasen. Programmet kan laddas ner eller användas direkt på Internet (www.riskscore. org.uk). Risken för kardiovaskulär död kan beräknas, men riskperioden är kortare, fem år. Totalt ingår upp till elva parametrar i riskfunktionen. Här ingår samma parametrar som i SCORE och det finns också möjlighet att justera för serumkreatinin och kroppslängd (ej vikt!). Förutom dessa parametrar kan man 18 Information från Läkemedelsverket 1:2005
Bakgrundsdokumentation Prevention av aterosklerotisk hjärtkärlsjukdom med lipidreglerande läkemedel ta hänsyn till om individen haft hjärtinfarkt, stroke, vänsterkammarhypertrofi eller diabetes mellitus i sin sjukhistoria. Riskscore tillåter något större variation i åldrar, blodtryck och kolesterolvärden än SCORE. Den är applicerbar på såväl hypertonipopulationer som övriga individer i samhället. The UKPDS Risk Engine Med utgångspunkt från UKPDS, den mest omfattande av prospektiva kohortundersökningar av diabetiker som genomfördes i Storbritannien på 80- och 90- talen, har en riskfunktion utarbetats för att kartlägga risker för såväl kranskärlsjukdom hos diabetiker (Stevens et al, Clin Sci (Lond), 2001;101:671 9) som för stroke (Kothari et al., Stroke 2002;33:1776 81). Riskfunktionen är rimligen applicerbar på svenska förhållanden då riskbilden torde vara likartad för brittiska som svenska diabetiker. UKPDS Risk Engine kan laddas ner från Internet (www.dtu.ox.ac.uk/index. html?maindoc=/riskengine) Programmet skattar risk för hjärtinfarkt och stroke, såväl icke fatala som fatala, upp till tio år. Risken beräknas utifrån uppgifter om ålder, etnicitet, diabetesduration, rökning, HbA1c, systoliskt blodtryck, totalkolesterol och HDL-kolesterol. Programmet tar inte hänsyn till förekomst av tidigare hjärtinfarkt eller stroke, men däremot om förmaksflimmer föreligger. I UKPDS Risk Engine värderas även osäkerheten i skattningarna med angivande av 95 % konfidensintervall. Kommentarer Under senare år har riskskattningar baserade på Framinghams riskfunktion alltmer kommit att ifrågasättas framför allt från europeiskt håll då jämförande studier visat dålig precision för riskskattningar hos såväl populationer med låg risk där risken överskattas samt hos äldre där absolut risk på 20 % över tio år också leder till ordentlig överskattning av risk (Conroy et al. Eur Heart J 2003;24:987 1003 ). Orsaker till detta kan vara att i Framinghams riskfunktion ingår otydligt definierade icke fatala kranskärlshändelser som tenderar att leda till överskattning av risk. I det europeiska SCORE-projektet som nu applicerats i the Third Joint Task Force on Prevention är riskskattningarna enbart baserade på dödlighet i kardiovaskulär sjukdom och de absoluta riskerna över tio år är därigenom lägre än tidigare Framingham-risker. I SCORE-projektet har riskfunktioner sedan även anpassats till ländernas olika basala risker och blir därigenom mer anpassade till den kliniska vardagen. Även riskskattningar med SCORE-data har emellertid kritiserats (Assmann et al., Eur Heart J 2003;24:2070) eftersom de inte tar hänsyn till andra riskfaktorer som familjaritet, glukosintolerans, triglycerider och plasmafibrinogen och enbart skattar risken för död i kardiovaskulär sjukdom utan att separera kranskärlsjukdom och stroke. Trots sådana svagheter har ändock de regionalt anpassade riskfunktionerna i SCORE givit pedagogiskt användbara instrument för riskskattningar som väl illustrerar relationerna mellan riskfaktornivå och absolut risk. Andra riskfunktioner som PROCAM, Riskscore och Risk Engine för diabetiker kan också utnyttjas och dessa tre instrument inkluderar också diabetes som riskfaktor. SCORE, PROCAM, Riskscore och UKPDS fungerar väl på svenska populationer. Oberoende av vilka riskfunktioner som används bör det emellertid påpekas att dessa riskfunktioner främst får ses som viktiga screeninginstrument i det preventiva arbetet avseende grad och typ av preventiv aktivitet, men att de aldrig kan ersätta det kliniska omdömet inför ställningstagande till behandling i det enskilda fallet. Information från Läkemedelsverket 1:2005 19
Biverkningsnytt Immunglobuliner för intravenöst bruk (ivig) åtgärder för att minimera risken för tromboemboliska biverkningar Under senare år har flera artiklar publicerats och rapporter inkommit om sällsynta fall av tromboemboliska komplikationer i samband med användande av immunglobuliner för intravenöst bruk (ivig). Trots att dessa risker varit kända och omnämnda i produktresuméerna har rapporterna fortsatt att komma in. Ett av de svenska fall som rapporterats till Läkemedelsverkets Biverkningsenhet/Regionala biverkningscentrat i Göteborg beskrivs nedan. 57-årig man med myastenia gravis diagnostiserad år 2000. Initialt behandlades han med Mestinon (pyridostigmin) och steroider. På grund av försämring erhöll patienten i maj 2001 högdos Endobulin (immunglobulin), 0,4 gram/kg, i fem dygn. Samtidigt påbörjades behandling med Imurel (azatioprin). En månad senare behandlades patienten med Gammagard (immunglobulin). Fortsättningsvis pågick behandling med immunglobulin ungefär en gång/månad. I samband med en immunglobulininfusion ett halvår senare uppkom ljusfenomen i form av blixtar i en båge i endera vänster eller höger öga. Symtomen minskade när infusionshastigheten sänktes. På grund av diarré i samband med antibiotikabehandling i början på december avslutades behandlingen med Imurel. Inkom två veckor senare för Gammagardbehandling, dos 60 g motsvarande 0,8 gram/kg kroppsvikt. Han hade vid detta tillfälle normal puls och blodtryck, men fick synfenomen som gick över efter vila. Mannen stoppades av polis samma kväll då han kört vingligt fram och tillbaka på vägen. Hustrun påtalade sned mungipa. Inga svagheter eller yrsel hade noterats. Datortomografiundersökning av hjärnan två dagar senare visade på höger sida ett lågattenuerande, rundat område förenligt med färsk infarkt. Halskärlsdoppler visade inga påtagliga kärlväggsförändringar. Ultraljud hjärta utan hållpunkter för embolikälla. Hyperviskositetssyndrom misstänktes. I produktinformationen angavs vid tiden för ovanstående rapport att höga doser av intravenöst immunglobulin kan ge en ökning av plasmaviskositeten. Sällsynta fall av övergående ischemiska anfall eller tromboemboliska komplikationer hade observerats vid redan känd hyperviskositet och/eller kärlsjukdomar med risk för ocklusion. I litteraturen finns sedan tidigare beskrivet en ökad risk för utveckling av tromboemboliska komplikationer vid intravenös immunglobulinbehandling i högdos inklusive betydelsen av riskfaktorer. Infusionshastigheten har också beskrivits vara av betydelse för utveckling av allvarliga vaskulära biverkningar. Ny information i SPC:n Efter genomgång på Europanivå har förtydligande av informationen i produktresuméerna (SPC) gjorts. I juli 2004 antogs den nya grund-spc:n (core-spc) för alla ivig av den europeiska läkemedelsnämnden (CHMP). Under rubriken Varningar och försiktighet är särskilt viktigt att notera att: det finns kliniska bevis för ett samband mellan ivig-användning och tromboemboliska händelser såsom hjärtinfarkt, stroke, lungemboli och djup ventrombos hos riskpatienter orsaken till detta anses vara en ökning av blodviskositeten orsakad av snabb tillförsel av immunglobulin särskild försiktighet bör iakttas vid förskrivning och användning av ivig hos patienter med känd ökad risk för trombosbildning såsom: hög ålder, hypertoni, diabetes mellitus, och anamnes på kärlsjukdom eller trombos, trombocytdysfunktion, immobilisering, uttalad hypovolemi samt patienter med sjukdomar som medför hyperviskositet. Infusionshastighet och dos bör vara lägsta möjliga hos patienter med risk för njursvikt eller tromboemboliska biverkningar. 20 Information från Läkemedelsverket 1:2005