1 Biostatistikutbildning vid Universiteten i Uppsala och Stockholm 2004
Innehållsförteckning Vad är biostatistik? Arbetsmarknad Forskarutbildning i biostatistik Biostatistikprogrammet Planerat kursschema Kursbeskrivningar Analys av överlevnadsdata Bayesianska metoder med medicinska tillämpningar Epidemiologi Generaliserade linjära modeller Icke-parametriska metoder Planering och analys av kliniska försök Upprepade mätningar Kontaktpersoner på universiteten Kontaktpersoner på läkemedelsföretagen Lärare på kurserna Hemsidor Vad är biostatistik? Biostatistik är den gren av statistiken som avser utveckling och tillämpning av statistiska metoder inom medicin och biologi. Biostatistik spelar en allt viktigare roll inom bl a medicinsk forskning, läkemedelsindustri samt kommunal och statlig verksamhet. Goda kunskaper i försöksuppläggning, insamling av medicinska och biologiska data, bearbetning, analys och tolkning av sådana data samt resultatredovisning är av stor betydelse för biostatistisk verksamhet. Grunderna för biostatistik är i huvudsak de klassiska statistiska metoderna. Därtill har under de senaste 20-25 åren utvecklats en rad speciella metoder inom t ex kliniska prövningar, överlevnadsstudier och epidemiologi. Dessa metoder måste man tillägna sig genom fördjupade studier inom området biostatistik. Arbetsmarknad Arbetsmarknaden för biostatistiker har hittills varit mycket god. En kraftig expansion under de senaste 10 åren har visat på betydelsen av biostatistisk specialisering. De största arbetsplatserna för biostatistiker i Sverige är läkemedelsindustrin och medicinska universitetsinstitutioner. Därtill kommer att en helt ny verksamhet håller på att byggas upp med forsknings- och utredningsavdelningar inom landstingen. Behovet av välutbildade biostatistiker kommer också där att vara stort. 2
Inom läkemedelsindustrin kommer behovet av personer med examen på magisternivå (eller högre) inom biostatistik att växa i framtiden, dels beroende på ökade kvalitetskrav från de myndigheter som godkänner att nya läkemedel får användas, dels på att biostatistisk expertis behövs vid utvecklande av nya läkemedel. Forskarutbildning i biostatistik Inom biostatistikområdet finns stor efterfrågan på personer med licentiat- eller doktorsexamen. Möjlighet till forskarutbildning med biostatistisk inriktning finns vid alla de nedan nämnda institutionerna. Regelbundet ges kurser på forskarutbildningsnivå med biostatistisk anknytning. Kontaktpersonerna längst bak i denna folder kan ge närmare information. Biostatistikprogrammet Institutionerna för matematisk statistik och statistik vid universiteten i Stockholm och Uppsala genomförde under åren 1998-2000 i samarbete med läkemedelsföretagen AstraZeneca och Pharmacia & Upjohn ett kursprogram i biostatistik på magisternivå. Från och med 2001 fortsätter detta samarbete med enbart AstraZeneca som samarbetspartner. Kursprogrammet består för närvarande av sammanlagt sju kurser. Av dess ges två kurser under vårterminen och två under höstterminen. Under respektive termin ges en i Uppsala och en i Stockholm. Kurserna ger 5 p i grundutbildningen och ges på halvfart. De kan läsas var för sig och kan ingå i det reguljära utbildningsprogrammet på respektive institution. Kurserna passar väl in i en magisterexamen. Det planerade kursschemat för vt 2004 och ht 2004 framgår av tabellen nedan. Utöver dessa fyra kurser ingår i programmet även kurser i analys av överlevnadsdata, epidemiologi, och upprepade mätningar, vilka kan komma att ges vid ett senare tillfälle. Kurserna riktar sig till elever som har läst minst 40 poäng i statistik eller matematisk statistik eller har motsvarande kunskaper. De enskilda kurserna kan dock ha olika krav på förkunskaper. Upplysningar om detta kan fås av lärarna eller kontaktpersonerna, vilka är förtecknade längst bak i broschyren. Planerat kursschema: Termin Kurs Plats vt 2004:1 Bayesianska metoder Stockholm vt 2004:2 Generaliserade linjära modeller Uppsala ht 2004:1 Icke-parametriska metoder Stockholm ht 2004:2 Planering och analys av kliniska försök Uppsala 3
Kursbeskrivningar I det följande ges korta beskrivningar av kurserna i programmet. Till varje kurs ges några litteraturtips med böcker som behandlar det aktuella området. Vilken lärobok som faktiskt används när kursen ges bestäms vid varje tillfälle. Analys av överlevnadsdata I många statistiska tillämpningar förekommer data som mäter tid till en viss händelse. I demografin studerar man t ex tid till giftermål, inom ekonomi tid i arbetslöshet, vid kvalitetskontroll livslängden hos olika komponenter osv. Denna typ av data förekommer inom i princip alla tillämpningsområden. Karakteristiskt för analysen av sådana data är att man ofta inte känner till livslängden för alla individer eller komponenter. Dessa observationer benämns som censurerade. I medicinska tillämpningar studerar man ofta tid till insjuknande, tid till död eller tid till tillfrisknande. Denna kurs syftar till att lära ut grundläggande begrepp och metoder som används för att analysera denna typ av data. Stor vikt läggs vid tillämpningar baserade på autentiska datamaterial. Även om metoderna är anpassade till överlevnadsdata har en stor del av kursmomenten allmängiltig karaktär, vilket gör att kursen även ger en god inblick i generella frågeställningar inom medicinsk statistik. Klein, J. and Moeschberger M., (1997), Survival Analysis: Techniques for Censored and Truncated Data, Springer. Collett, D., (1994), Modelling Survival Data in Medical Research, Chapman & Hall. 4
Bayesianska metoder (med medicinska tillämpningar) Till skillnad från den klassiska statistiken så betraktas i Bayesiansk analys parametrar, som inte kan observeras direkt, som stokastiska variabler medan data, som faktiskt har observerats, betraktas som fixa. Bayesiansk analys består av praktiska metoder för att dra slutsatser från data med utgångspunkt från sannolikhetsmodeller både för de storheter som vi observerar och för de storheter som vi vill uttala oss om. Man kan dela upp analysen i tre steg: formulera en fullständig sannolikhetsmodell för parametrar och observationer beräkna en posteriorifördelning, dvs en fördelning för de icke observerade storheterna (parametrarna) givet de observerade data utvärdera modellen och dra lämpliga slutsatser med hjälp av posteriorifördelningen. Under den senaste 20-årsperioden har intresset att tillämpa Bayesianska ideer inom biostatistiken växt sig allt starkare. Orsaken är att många tycker att Bayesiansk ideer är filosofiskt tilltalande och att modern datorteknik har gjort det möjligt att genomföra de nödvändiga beräkningarna. Bayesianska analysmodeller har utvecklats och tillämpats inom ett stort antal biostatistiska specialområden som biokinetik, analys av crossover-försök, bioekvivalensstudier, pharmakokinetik, toxikologi och longitudinella studier. Syftet med kursen är att definiera och studera fundamentala begrepp i Bayesianskt modellbyggande, datainsamling, inferens och beräkning. Kursen kommer att bygga på riktiga data och praktiska exempel. Gelman, A. et al. (2003): Bayesian Data Analysis, Chapman & Hall. Berry D.A. (1996): Statistics: A Bayesian Perspective, Duxbury Press. Berry D.A. and Stangl D. (eds) (1996):, Bayesian Biostatistics, Marcel Dekker. Carlin B.P. and Louis T.A. (1996): Bayes and Empirical Bayes Methods for Data Analysis, Chapman & Hall. 5
Epidemiologi Epidemiologi är studiet av hälsa och sjukdom i stora mänskliga populationer. Genom att samla in, sammanställa och analysera data vill man förstå hur hälsorisker kan relateras till olika påverkande faktorer. Ett klassiskt exempel är de studier som påvisade sambandet mellan rökning och lungcancer. Ett mer omdiskuterat samband är det mellan passiv rökning och olika sjukdomstillstånd. Epidemiologiska undersökningar bygger till stor del på att man kan göra statistiska analyser som kan ge mått på hur starka sambanden är och vilken grad av tilltro man kan sätta till olika observerade samvariationer. Det typiska för epidemiologiska studier är att de data som skall analyseras inte kommer från planerade experiment. Mycket av den "klassiska" statistiska teorin är utvecklad för att analysera noggrant planerade försök där randomisering spelar en viktig roll. Eftersom man i epidemiologiska studier oftast är hänvisad till data som framkommit i ickeexperimentella situationer (s.k. observationsstudier) har speciella statistiska metoder utvecklats. Kursen avser att definiera begrepp som används inom epidemiologisk forskning och att diskutera olika statistiska analysmodeller. Metodik, problem och fallgropar diskuteras med utgångspunkt från publicerade epidemiologiska undersökningar. Kleinbaum D.G., Kupper L.L. and Morgenstern H. (1982): Epidemiologic Research, Principles and Quantitative Methods, Van Nostrand Reinhold. Clayton D. and Hills M. (1993): Statistical Models in Epidemiology, Oxford Science Publications. Rothman K.J. (ed) (1998): Modern Epidemiology, Little, Brown and Company. 6
Generaliserade linjära modeller Generaliserade linjära modeller (GLIM:s) är en mycket allmän klass av statistiska modeller som innehåller många kända typer av modeller som specialfall. I vanlig regressionsanalys antar man t.ex. att en beroende variabel Y kan skrivas som en linjär funktion av oberoende variabler X 1,...,X p som Y = β 0 + β1x 1+,..., β p X p + e vilket innebär att E( Y ) = β β X,..., β X 0 + 1 1+ p p. Man antar ofta att residualerna e är oberoende och normalfördelade, dvs att observationerna Y kommer från normalfördelningar. Generaliserade linjära modeller innebär generalisering av detta på två sätt: 1. Data kan modelleras med andra fördelningar än normalfördelningen. De fördelningar man kan använda hör till den s.k. "exponential family" som bl.a. innehåller normalfördelningen, binomialfördelningen, Poissonfördelningen, Gammafördelningen och många andra användbara fördelningar. 2. Någon funktion g av det förväntade värdet av Y modelleras som en linjär funktion av X 1,...,X p. Denna s.k. "link function" kan vara icke-linjär, vilket ger en ökad flexibilitet i modellbygget. Detta innebär att generaliserade linjära modeller inkluderar t.ex. linjär regression, variansanalys och kovariansanalys som specialfall. GLIM:s innehåller också log-linjära modeller för analys av kontingenstabeller, Probit/Logit-regression, Poisson-regression, många modeller som används i överlevnadsanalys, och mycket mer. I den här kursen skall vi ge en översikt över generaliserade linjära modeller och hur de skattas, och ge exempel på hur de kan tillämpas. Exemplen är hämtade från medicinska tillämpningar. Vi kommer att använda flera olika SAS-procedurer, t.ex. GLM och Genmod. Fahrmeir, L. and Tutz, G. (1994): Multivariate statistical modeling based on generalized linear models. Berlin: Springer. Lindsey, J. K. (1997): Applying generalized linear models. New York, Springer. McCullagh, P. and Nelder, J. (1989): Generalized linear models, 2nd ed. London: Chapman and Hall. Olsson U (2002): Generalized linear models - an applied approach. Lund, Studentlitteratur. 7
Icke-parametriska metoder Många metoder inom klassisk statistik bygger på något slags fördelningsantagande om observerade värden. I vissa situationer kan dessa antaganden vara välgrundade, beroende på problemets natur, men ofta görs de tämligen godtyckligt. Exempelvis bygger hela teorin bakom 2 linjära modeller, som omfattar vanliga metoder som t-test, χ -test, linjär regression, variansanalys och multivariata metoder, på antagandet att data kan betraktas som normalfördelade med konstant varians. Ofta görs detta antagande slentrianmässigt dels för att man sällan har något bättre förslag och dels för att få tillgång till alla dessa avancerade metoder. Denna kurs syftar till att ge en överblick över ett antal metoder som inte bygger på något som helst fördelningsantagande, så kallade fördelningsfria eller icke-parametriska metoder. Grundidén bakom de flesta av dessa metoder är att studera observationernas inbördes ordning snarare än de faktiskt uppmätta värdena. Detta görs vanligtvis genom att helt enkelt ersätta varje mätvärde med sitt ordningstal, den så kallade rangen, och sedan genomföra analysen ungefär på traditionellt sätt, fast med andra fördelningstabeller. Conover, W.J. (1998): Practical Nonparametric Statistics, Wiley. Gibbons, J.D. and Chakraborty, S. (1992): Nonparametric Statistical Inference, Marcel Dekker. Hollander, M. and Wolfe, D.A. (1999): Nonparametric Statistical Methods, Wiley. Sprent, P., (2001): Applied Nonparametric Statistical Methods, Chapman & Hall. 8
Planering och analys av kliniska försök Varje nytt läkemedel som introduceras på marknaden har i regel prövats i ett flertal kliniska studier. Korrekt planering och analys av kliniska försök är av största betydelse ur både ett etiskt och ekonomiskt perspektiv. Statistisk försöksplanering har därför blivit en mycket viktigt del vid genomförandet av kliniska försök. Hantering av data under studiens gång och analys efter studiens slut ställer också stora krav på hög statistisk kvalitet. Denna kurs syftar till att ge en god grund av statistiska principer och metoder som används inom kliniska försök. Kursen belyser de viktigaste försöksplanerna som t.ex. crossover-försök och faktoriella försök. Randomisering är en av grundpelarna för kliniska studier och olika metoder för att randomisera patienter till olika behandlingar tas upp. För att hantera data under studiens gång finns ett flertal olika metoder för att genomföra interimsanalyser. Här finns såväl filosofiska som matematiska svårigheter. I analysfasen går vi igenom hantering av prognostiska faktorer m.m. Piantadosi, S. (1997): Clinical Trials: A Methodologic Perspective, Wiley. Pocock, S. (1983): Clinical Trials: A Practical Approach, Wiley. Senn, S. (1997): Statistical Issues in Drug Development, Wiley. 9
Upprepade mätningar I medicinska och biologiska tillämpningar är det vanligt att man möter data som kan beskrivas som upprepade mätningar. Man kan t ex mäta hur någon variabel som är relaterat till en individ ändras över tid. Ett exempel är hur ett barns längd (eller vikt) förändras under uppväxten. Ett annat är hur skyddet mot en infektion avtar efter vaccination. Den vanliga modellen för upprepade mätningar är att mätningar från olika individer betraktas som oberoende, medan mätningar från samma individ kan uppvisa olika typer av beroenden. Rent statistiskt är teorin för upprepade mätningar en del av den generella teorin för multivariat statistisk analys och tidsserier. Den speciella strukturen i upprepade mätningar gör emellertid att olika specifika analysmodeller har utvecklats. I kursen studeras, med hjälp av praktiska exempel, hur sådana modeller kan formuleras och med vilka metoder data kan analyseras. Davis C.S. (2002): Statistical methods for the analysis of repeated measurements. Springer Diggle P.J. - Liang K-Y - Zeger S.L. (1994): Analysis of Longitudinal Data. Oxford University Press. Vonesh E.F. and Chinchilli V.M. (1997): Linear and Nonlinear Models for the Analysis of Repeated Measurements, Marcel Dekker. Hand D. and Crowder M. (1996): Practical Longitudinal Data Analysis, Chapman & Hall. 10
Kontaktpersoner på universiteten Vidare information om utbildningen kan lämnas av studierektorer och studievägledare på respektive institution: Roland Pettersson, Institutionen för informationsvetenskap/statistik, Uppsala Universitet Tel: 018/471 11 48 roland.pettersson@dis.uu.se Ingemar Kaj, Matematisk statistik, Uppsala Universitet Tel: 018/471 32 22 ikaj@math.uu.se Mikael Andersson, Matematisk statistik, Stockholms Universitet Tel: 08/16 14 34 ms@math.su.se Elisabet Edlund, Statistiska institutionen, Stockholms Universitet Tel: 08/16 29 81 elisabet.edlund@stat.su.se Kontaktpersoner på AstraZeneca Bernhard Huitfeldt, AstraZeneca AB Tel: 08/553 27385 bernhard.huitfeldt@astrazeneca.com Jan Henriksson, AstraZeneca R&D Södertälje Tel: 08/553 29145 jan.henriksson@astrazeneca.com Lärare på kurserna Ulf Olsson, Institutionen för informationsvetenskap/statistik, Uppsala Universitet och Institutionen för Biometri och Informatik, SLU Tel: 018/67 17 01 ulf.olsson@sdi.slu.se Mikael Andersson, Matematisk statistik, Stockholms Universitet Tel: 08/16 45 62 mikaela@math.su.se 11
Hemsidor Ytterligare information om kursplaner, aktuell kurslitteratur samt scheman för pågående eller nära förestående kurser kan fås via institutionernas hemsidor: Matematisk statistik, Stockholms Universitet: www.math.su.se/matstat/ Statistik, Stockholms Universitet: www.statistics.su.se Matematisk statistik, Uppsala Universitet: www.math.uu.se/matstat/ Statistik, Uppsala Universitet: www.dis.uu.se 12