Screening, genetik, fosterdiagnostik och etik

Screening, genetik, fosterdiagnostik och etik Kunskapsbakgrund särskilt utredningsuppdrag 2013 www.lio.se Henning Elvtegen, Ledningsstaben

Innehållsförteckning Inledning 3 1. Bakgrund 4 1.1 Uppdrag och redovisningsform...4 1.2 Disposition...4 1.3 Hur hänger screening, fosterdiagnostik och genetik ihop? 4 2. En ny modell ger hjälp i bedömningen av screeningprogram 5 3. Genetik och ärftliga sjukdomar 6 3.1 Gener, kromosomer och kromosomavvikelser...6 3.2 Nedärvningsmönstren och penetransen är olika för olika ärftliga sjukdomar...7 3.3 Gener, miljöfaktorer och epigenetik - vad vet vi om genernas betydelse? 8 4. Gentesters olika användningsområden 9 4.1 Genetik kan användas i diagnostiskt, övervakande och behandlande syfte...9 4.2 Några konkreta exempel på användning av gentester...10 4.2.1 Gentester på redan diagnostiserade patienter...10 4.2.2 Gentester på embryon PGD (Preimplantatorisk Genetisk Diagnostik)... 11 4.2.3 Genetiska självtester... 11 4.2.4 Gentester som erbjuds av sjukvården inom ramen för klinisk genetik:...12 4.2.5 Helgenomsekvensering...13 4.2.6 Genetisk screening...13 5. Fosterdiagnostik 14 5.1 Fosterdiagnostik idag...14 5.2 Framtidens fosterdiagnostik - mer och tidigare kunskap utan ökad missfallsrisk?...15 6. Etiska frågor förknippade med genetisk screening och fosterdiagnostik 16 6.1 Motiv och värdekonflikter vid fosterdiagnostik...17 6.2 Hur ska informationen om fosterdiagnostik utformas?...17 6.3 Stigmatisering, diskriminering och indikationsglidning vid fosterdiagnostik...18 6.4 Informerat samtycke och genetisk vägledning...18 6.5 Genetisk integritet och information till tredje part...19 6.6 Biobanker, databaser och lagring av genetisk information...19 6.7 Bifynd, överskottsinformation och information till släktingar...20 6.8 Behovet av prioriteringar och riktlinjer ökar...21 6.9 Kort om etik och Socialstyrelsens nya modell för nationella screeningprogram...21 6.10 Nio svåra frågor...23 Referenser...25 2

Inledning Denna skrift är tänkt att ge bakgrundskunskaper och stimulera tankarna inför Kunskapssammanträdet om screening, genetik, fosterdiagnostik och etik, vilket hålls den 18 september i Norrköping. I skriften förklaras teknologier och begrepp, och en rad olika svåra frågor, ofta av etisk karaktär, lyfts. Några av de viktigaste av dessa frågor återges nedan. Återvänd gärna till frågorna medan du läser texten och fundera över hur just du tycker att de bör besvaras. De begrepp som förekommer i frågorna förklaras löpande i texten. Längst bak i denna skrift finns ett par tomma sidor där du kan föra anteckningar under läsningens gång. Välkommen den 18 september! 1) Vilka sjukdomar ska landstinget och/eller andra aktörer erbjuda fosterdiagnostik för? Behövs det en gräns och vem sätter den? (Endast behandlingsbara sjukdomar? Allvarliga sjukdomar? Hur göra med sjukdomar som debuterar i vuxen ålder? Endast för sjukdomar där testet ger ett tydligt ja/nej-svar?) 2) Vilka sjukdomar ska det erbjudas genetisk screening för? Behövs det en gräns och vem sätter den? 3) Hur bör vi som huvudman hantera förfrågningar om fortsatt utredning när patienten hänvisar till gentester/fosterdiagnostik som utförts i annan regi än huvudmannens? (till exempel fosterdiagnostiska undersökningar som är mer omfattande än de som huvudmannen själv erbjuder, eller genetiska självtester för tillstånd som huvudmannen inte testar för) 4) Hur ska informationen om sjukdomarnas respektive risk, sjukdomsgenens penetrans (genomslagskraft), konsekvens, forskningsläget för eventuell bot med mera, formuleras så att ett informerat samtycke, och likvärdig vård, vid fosterdiagnostik och/eller genetisk screening blir möjligt? 5) Hur påverkas grupper som har ett tillstånd som till följd av (genetisk) fosterdiagnostik blir allt ovanligare? Hur påverkas synen på människovärdet? 6) Vem ska ha tillgång till den enskilde patientens genetiska profil i digital form och under vilka förutsättningar? 7) Hur ska vården agera vid osäkra fynd och bifynd? Hur mycket av dessa fynd ska meddelas patienten? Hur bevaras informationen för patienter som inte vill veta något om bifynd i nuläget? (Vården och patienten kan ha nytta av den senare, men om informationen skrivs in i journalen, som i framtiden sannolikt kommer att bli direkt tillgänglig för patienten i elektronisk form, riskerar ju patienten att få veta saker som denne inte efterfrågat!) 8) Vad innebär utvecklingen på det genetiska området för synen på sjukdom, risken för ökad medikalisering och indikationsglidning? 9) Hur bör vi som huvudman rigga vår organisation för en framtid där genetiska tester i rutinsjukvård, i screeningform och/eller i fosterdiagnostik väntas bli allt vanligare? (Nya yrkesgrupper? Nya typer av frågor från allmänheten? Allmän informationsverksamhet om hur gentester fungerar?) 3

1. Bakgrund 1.1 Uppdrag och redovisningsform Denna skrift är en del i redovisningen av ett tvåårigt särskilt utredningsuppdrag om screening. Uppdragets första del, som fokuserade dels på landstingets befintliga screeningprogram, dels på den övergripande frågan om när det kan vara lämpligt att införa, respektive avstå från att införa screeningprogram, resulterade i en rapport till Beredningen för behovsstyrning och HSN i november 2012. Den rapporten benämns fortsättningsvis Screening 2012 1. Uppdragets andra del har i HSN:s verksamhetsplan 2013 formulerats enligt följande: Detta uppdrag förlängs till och med 2013. Fokus under 2013 ska vara på etiska implikationer av den vetenskapliga utvecklingen på det genetiska området. Det kan exempelvis handla om fosterdiagnostik. ( ) En brukardialogberedning är knuten till detta uppdrag. 2 Som framgår av uppdragsbeskrivningen rör uppdraget svåra etiska frågor. Det har tolkats vara i linje med uppdraget att lyfta fram de mest relevanta etiska implikationerna och stimulera till diskussion kring dessa. Att besvara eller lämna rekommendationer i etiska frågor, liksom att på djupet utvärdera pågående verksamheter med avseende på de frågor användningen av genteknik väcker, har bedömts ligga utanför uppdraget. Mot denna bakgrund kommer uppdraget att redovisas i fyra steg: 1) Skriftlig kunskapsbakgrund om screening, etik, genetik och fosterdiagnostik (sep) 2) Kunskapssammanträde med inbjudna experter och fördjupade diskussioner (18 sep) 3) Dokumentationsskrift i vilken kunskapssammanträdet sammanfattas (nov) 4) Skriftlig brukardialograpport om den dialog som brukardialogberedning 2 under 2013 har hållit kring genetiska tester och fosterdiagnostik (nov). Föreliggande skrift utgör den kunskapsbakgrund som beskrivs i punkt 1, och bör läsas som underlag inför Kunskapssammanträdet den 18 september 2013. Även om skriften innehåller enstaka citat från brukare ges en komplett bild av de intervjuade brukarnas och medborgarnas åsikter först i brukardialograpporten, vilken presenteras vid årets sista Kunskapssammanträde, den 14 november. För att undvika återupprepningar hänvisas ibland till Screening 2012, vilken innehöll en relativt omfattande diskussion om screening och etik (avsnitt 1.3, s. 13-19) och landstingens respektive statens roll vid screening (kap 2, s. 21-32). Dessa avsnitt kan med fördel läsas parallellt med denna skrift. 1.2 Disposition Skriften inleds med några kortare resonemang kring begreppet screening (kap 1), för att sedan kort beröra frågan om när screeningprogram kan anses vara lämpliga. Detta görs mot bakgrund av att en ny nationell modell som adresserar denna fråga är under införande (kap 2). Efter detta diskuteras grunderna för genetik och nedärvning (kap 3), samt hur genetik används, och kan komma att användas, inom rutinsjukvården respektive i screeningform (kap 4). Avslutningsvis diskuteras det specialfall av screening som utgörs av fosterdiagnostik (kap 5) samt vilka särskilda etiska frågor utvecklingen inom gentekniken väcker med avseende på fosterdiagnostik, genetisk screening samt ökad användning av gentester inom rutinsjukvården (kap 6). 1.3 Hur hänger screening, fosterdiagnostik och genetik ihop? I statens offentliga utredning En nationell cancerstrategi för framtiden (SOU 2009:11) definieras screening enligt följande: Screening innebär undersökning av symptomfria, och till synes friska, individer med avsikt att hitta sjukdomar eller dess förstadier i ett skede där bot är möjlig. 3 Syftet med screening är att upptäcka hälsotillstånd som kan få allvarliga eller omfattande konsekvenser, dels för individen (tidig död, svår skada, funktionsnedsättning), dels för samhället i form av stor resursåtgång. 4 Screening kännetecknas av att det är samhället inte individen själv som tar initiativ till undersökningen. När en individ själv tar initiativ och till exempel köper ett gynekologiskt cellprov utanför det organiserade screeningprogrammet, talar man dock om opportunistisk screening ( vild screening ). Opportunistisk screening är i 1 Screening särskilt utredningsuppdrag 2012, Henning Elvtegen, LiÖ. Tillgänglig på LiÖ:s webbsida under A-Ö > Behovsanalyser 2 Hälso- och sjukvårdsnämndens verksamhetsplan 2013, s. 8 3 SOU 2009:11, s. 58 I andra definitioner har ibland ordet tillstånd använts istället för sjukdom, och individ uteslutits för att visa att ansträngningen egentligen riktar sig mot grupper snarare än individer. I Socialstyrelsens rapport om en ny screeningmodell från 2013 avser begreppet screening en systematisk undersökning av en population för att identifiera personer med ett tillstånd som innebär en hög risk för framtida ohälsa. 4 Socialstyrelsen (2013), Nationella screeningprogram modell för bedömning, införande och uppföljning, s. 8 4

allmänhet svårare att följa upp och utvärdera, och är mindre kostnadseffektiv. Ett screeningprograms effektivitet ökar ju högre deltagandet är. Huvudmännens intresse av högt deltagande måste dock alltid vägas mot kravet på informerat samtycke från den enskilde. Screeningens koppling till genetik utgörs av att genetiska undersökningsmetoder, vilka syftar till att ge upplysning om individens arvsmassa, kan användas som metod för att finna det eller de anlag som orsakar ett tillstånd innan symptomen visat sig. Sådan screening kallas för genetisk screening. Screening, oavsett metod, väcker frågor om likvärdig vård, samtycke, risk för överdiagnostik och överbehandling, kostnadseffektivitet, falska positiva och negativa besked, stigmatisering av det avvikande och prioritering gentemot verksamheter i vilka människor med säkerhet är sjuka. I den mån genetisk information används väcks dessutom frågor om integritet, informationssäkerhet och sekretess inte minst då ett genetiskt test inte bara ger information om testpersonen, utan även om dennes närmaste släktingar. Släktingarna kanske inte alls är intresserade av att veta att de löper ökad risk för exempelvis ärftlig bröstcancer. En del av dessa etiska frågor diskuteras i avsnitt 1.3 i Screening 2012, andra i kapitel 6 i denna skrift. Fosterdiagnostik syftar till att identifiera tillstånd på fosterstadiet och genomförs idag med ett flertal olika metoder för en rad olika tillstånd. Fosterdiagnostik väcker särskilda etiska frågor rörande autonomi, människovärde och abort. Utvecklingen på det genetiska området gör det tekniskt möjligt att få allt mer information om fostrens hälsa och egenskaper allt tidigare i graviditeten. En del typer av fosterdiagnostik erbjuds samtliga gravida kvinnor i Sverige och är därmed att anse som en slags screening. 2. En ny modell ger hjälp i bedömningen av screeningprogram Statens och landstingens respektive roller när det gäller införande av screeningprogram har utförligt behandlats i kapitel 2 i Screening 2012. Där nämndes att regeringen hade uppdragit åt Socialstyrelsen att utveckla en modell för bedömning, införande och uppföljning av nationella screeningprogram. Modellen, som Socialstyrelsen utvecklat i dialog med representanter för sjukvårdsregionerna och experter från professionen, föreligger just nu i en preliminär version. En slutgiltig version publiceras i februari 2014. Modellen är central för samtliga diskussioner om screening inte bara nationella sådana eftersom den innehåller 15 kriterier som sätter fingret på vad som bör vara uppfyllt innan ett screeningprogram påbörjas. Tanken är att modellen ska användas när förslag på nationella screeningprogram läggs fram, exempelvis av intressegrupper. Modellen ska även kunna hantera genetisk screening och fosterdiagnostik. Förslag på nya screeningprogram ska prövas mot 15 kriterier, varpå Socialstyrelsen uttalar en preliminär rekommendation till huvudmännen i form av ja, nej eller fortsatt forskning behövs. Efter remissrunda fattar Socialstyrelsen ett slutgiltigt beslut om rekommendation. Modellen ska även kunna användas på befintliga program i syfte att komma fram till om dessa antingen ska fortsätta, modifieras eller avskaffas. Bedömningen av föreslagna och befintliga screeningprogram görs inte av Socialstyrelsen ensamt. Den huvudsakliga bedömningen gentemot de 15 kriterierna görs av ett Nationellt Screeningråd, vilket föreslås bli ett nyinrättad rådgivande organ till Socialstyrelsen. Rådet ska enligt nuvarande förslag bestå av 10 ledamöter som utses av Socialstyrelsen, och dess ordförande föreslås komma från myndigheten. Sammansättningen i övrigt föreslås till tre representanter från huvudmännen, två politiker (förslag om att dessa utses av SKL finns), en etiker, en expert på screeningfrågor, en medicinsk expert och en representant för den kommande myndigheten för folkhälsa. Huvudmännen får således inflytande i screeningfrågor via rådet. Trots detta inflytande, och trots det faktum att modellen endast genererar rekommendationer som inte är bindande, bedöms den enskilde huvudmannens manöverutrymme på screeningområdet minska till följd av modellen. Detta inte minst då det framstår som svårt att införa egna program utan ordentliga utredningar av programmets förhållande till de kriterier som omnämns i modellen utredningar som inte sällan kan vara relativt resurskrävande. Modellens 15 kriterier gäller oavsett om det rör sig om genetisk screening eller inte, och oavsett om det rör sig om fosterdiagnostik eller screening av redan födda. Kriterierna är därför en viktig utgångspunkt för diskussion av dessa områden. Kriterierna är 5 : 1 Tillståndet ska vara ett viktigt hälsoproblem Med detta avses att tillståndet medför allvarliga konsekvenser för individen. Screening kan också vara aktuellt för tillstånd med mindre allvarliga konsekvenser om de på annat sätt är viktiga för samhället, till exempel för att de är vanliga och därför kräver mycket resurser. 2 Tillståndets naturalförlopp ska vara känt 5 Socialstyrelsen (2013), Nationella screeningprogram modell för bedömning, införande och uppföljning, s. 11 5

3 Tillståndet ska ha en symptomfri fas som går att upptäcka 4 Det ska finnas en lämplig testmetod Metoden ska ha en vetenskapligt bevisad förmåga att med stor precision hitta eller utesluta det aktuella tillståndet så att risken för falska positiva och negativa besked och risken för överbehandling (behandling av tillstånd som inte skulle gett symptom under patientens livstid) minimeras. 5 Det ska finnas åtgärder som ger bättre effekt i tidigt skede än vid klinisk upptäckt Det måste finnas effektiva åtgärder mot det tillstånd som screeningen avser upptäcka, och effekten av åtgärden i tidig fas skall vara bättre än vid symptom för att screening ska vara aktuellt. Även åtgärdens negativa effekter (biverk ningar och komplikationer) ska beaktas. 6 Screeningprogrammet ska minska dödlighet eller sjuklighet i tillståndet Screeningprogrammet ska ha utvärderats i väl genomförda randomiserade populationsbaserade studier. Vissa undantag kan finnas då en del screeningprogram av praktiska och etiska skäl inte kan utvärderas i randomiserade studier. 7 Testmetoden och fortsatt utredning ska accepteras av avsedd population Detta innebär bland annat att tidsåtgång och den fysiska och psykiska effekten av testet och eventuell vidare utred ning är rimlig, vilket vanligen kan bedömas utifrån hur stort deltagandet var vid de studier som låg till grund för programförslaget. 8 Åtgärder vid tillståndet ska vara klarlagda och accepteras av avsedd population Det ska finnas allmänt accepterade riktlinjer för hur tillståndet ska åtgärdas och åtgärden måste accepteras av de allra flesta individer som har tillståndet så att de inte skjuter upp åtgärden tills de får symptom. 9 Hälsovinsterna ska överväga de negativa effekterna av screeningprogrammet Här måste exempelvis risken för överbehandling vägas mot hälsovinsterna. 10) Screeningprogrammets kostnadseffektivitet ska ha värderats och bedömts vara rimlig 11 Screeningprogrammet ska vara godtagbart ur ett etiskt perspektiv Se avsnitt 6.9 12) Behovet av information om deltagande i screeningprogrammet ska ha värderats Se avsnitt 6.9 13 Organisatoriska aspekter som är relevanta för att ett nationellt screeningprogram ska bli likvärdigt ska ha klarlagts 14 Screeningprogrammets resursbehov och genomförbarhet ska värderats 15 Det ska finnas en plan för utvärdering av screeningprogrammets effekter Modellens kriterier bildar ett ramverk för resonemang kring screening och de etiska frågor som väcks. De etiska frågorna beskrivs närmare i kapitel 6. En fördjupad etisk diskussion kräver dock kunskap om vad som görs i form av fosterdiagnostik och genetisk screening idag samt vad som ligger framför oss. Detta avhandlas i de kommande kapitlen. 3. Genetik och ärftliga sjukdomar 3.1 Gener, mutationer och kromosomavvikelser Genetik är det vetenskapliga studiet av genomets (arvsmassans) uppbyggnad, funktion och förändring. Vår arvsmassa vårt recept finns i de allra flesta av våra celler. Arvsmassan utgörs av den spiralformade molekylen DNA som ligger tätt packad i 46 paket kromosomerna i cellens kärna. DNA-molekylen är uppbyggd av flera miljarder baspar, vars ordning (sekvens) avgör vilka proteiner den enskilda cellen ska tillverka, och styr på så sätt cellens funktion. Ett avsnitt på DNA-molekylen som kodar för ett visst protein kallas för en gen (arvsanlag). Alla de delar som kodar för proteintillverkning kallas sammantaget för vårt exom. Forskningen har visat att människan har drygt 20 000 gener. Generna utgör dock bara omkring 2 procent av genomet, och mellan generna finns således långa sekvenser DNA som inte kodar för något protein. Dessa sekvenser kallas för skräp-dna ( junk-dna ) eftersom deras funktion är otillräckligt förstådd. På senare tid har man dock visat att en del av skräp-dna:t har viktiga funktioner, inte minst när det rör reglering av hur aktiva generna är. Med detta avses, förenklat, hur ofta genen läses av och ger upphov till proteinproduktion. Hälften av en individs kromosomer, och därmed hälften av generna, kommer från modern, och hälften från fadern. 6

Människan har 23 kromosompar 22 vanliga kromosompar (autosomer) och ett par könskromosomer, i vilket kvinnan har två X-kromosomer och mannen har en X och en Y-kromosom. På grund av den dubbla kromosomuppsättningen har människan dubbla varianter (dubbla alleler) av alla gener. Det enda undantaget är de anlag som finns på X och Y-kromosomen, av vilka män bara har en uppsättning vardera. Vårt DNA kopieras när cellerna delas. I denna process, samt på grund av yttre omständigheter, kan ibland förändringar i DNA:t inträffa. Sådana förändringar kallas för mutationer. De kan bestå i att en enskild bas byter plats med en annan (punktmutation) eller att ett antal baser helt enkelt försvinner (deletion) eller dubbelkopieras (expansion). Mutationer kan sägas vara ett slags stavfel i proteinreceptet och kan göra att ett protein inte tillverkas på rätt sätt, inte tillverkas alls eller tillverkas i mindre eller större mängd än annars, vilket får konsekvenser för cellens funktion. Det är dock viktigt att poängtera att vi alla bär på mutationer och att långtifrån alla mutationer är skadliga. Mutationer är evolutionens bränsle, och en del mutationer förs vidare i generationer, medan andra försvinner igen. 6 Ibland kan det vid celldelningen uppstå så kallade kromosomavvikelser. Dessa förändringar är större och ovanligare än mutationer. Flera av de fosterdiagnostiska tester som idag används syftar till att identifiera kromosomavvikelser. Kromosomavvikelserna kan vara numeriska vilket innebär att en person har för få eller för många kromosomer - eller strukturella vilket kan innebära att delar av kromosomerna har bytt plats med varandra eller att en större del av en kromosom har försvunnit eller dubbelkopierats. Eftersom kromosomavvikelser innebär att ett stort antal gener finns i ett förändrat antal kopior leder de ofta till ganska komplexa symptom. De flesta kromosomavvikelser går inte i arv utan uppträder slumpmässigt. Numeriska kromosomavvikelser leder ofta till att graviditeten slutar i missfall. Men foster med en extra kromosom (trisomi) i kromosomparen 21 (Downs syndrom), 18 (Edwards syndrom), och 13 (Pataus syndrom) överlever ibland graviditeten. Edwards och Pataus syndrom medför svåra missbilningar och flertalet barn som lider av dessa dör inom 1-2 år. Tillstånden är ovanliga ungefär 90 procent av graviditeter med trisomi 13 och 18 avbryts under graviditeten och ungefär 1,5 respektive 0,5 barn per 10 000 nyfödda har tillstånden. Downs syndrom, som finns hos knappt 15 av 10 000 nyfödda (1 av 7-800 nyfödda), är den vanligast förekommande kromosomavvikelsen. 7 Personer med Downs syndrom har en utvecklingsstörning, vilken oftast är måttlig. Även andra symptom, exempelvis hjärtfel, syn- och hörselnedsättning och infektionskänslighet kan förekomma. Strukturella kromosomavvikelser leder till olika symptom beroende på hur, och vilken, kromosom som är förändrad. Om det endast skett en omflyttning (translokation), och inget kromosommaterial saknas eller är dubbelkopierat, kallas avvikelsen för balanserad. Personen är då frisk, men löper en ökad risk att föra vidare kromosomavvikelsen i obalanserad form till sina barn, vilka då kan drabbas av utvecklingsstörning och missbildningar. Kromosomavvikelser som rör könskromosomerna leder generellt sett inte till lika allvarliga symptom som avvikelser på autosomerna. Flickor som saknar en X-kromosom (X0, kallat Turners syndrom) blir exempelvis kortvuxna och infertila, men viss medicinering finns. Andra könskromosomavvikelser innebär extra X- eller Y-kromosomer (XXY, XYY, XXX) och förknippas bland annat med ökad benägenhet för vissa psykosociala problem. 8 3.2 Nedärvningsmönstren och penetransen är olika för olika ärftliga sjukdomar Långtifrån alla sjukdomar är ärftliga, men de som är det kan bero på förändringar i en enstaka gen (monogena sjukdomar) eller i flera gener, inte sällan i kombination med miljöfaktorer (polygena sjukdomar och multifaktoriella sjukdomar). Ju fler gener som är inblandade, ju svårare blir det att överblicka hur nedärvningen går till, och ju svårare blir det att fastställa i hur stor grad sjukdomen orsakas av generna respektive miljön. 6 Kristoffersson, Ulf (2010), Genetik och genteknik nya utmaningar för hälso- och sjukvården, (Studentlitteratur, Lund) Frank, Lone (2010), Mina vackra gener, (Fri Tanke Förlag), s. 29f 7 Socialstyrelsen (2012) Fosterskador och kromosomavvikelser 2011, s. 28f 8 http://www.karolinska.se/karolinska-universitetslaboratoriet/kliniker/klinisk-genetik/kromosomer/ 7

Som tidigare nämnts har vi två kopior av varje gen två alleler vilka ligger på olika kromosomer. Om det räcker med en allel för att de egenskaper den styr ska framhävas kallas anlaget för ett dominant anlag. Om allelen däremot måste finnas i samma form på båda kromosomerna (det vill säga från båda föräldrarna) för att komma till uttryck kallas det för ett recessivt anlag. En sjukdoms nedärvningsmönster påverkas av om anlaget som orsakar den är dominant eller recessivt. Tolkningen av ärftligheten kompliceras också av att ett anlags penetrans (genomslagskraft) inte alltid är 100 procent, vilket innebär att en del av dem som bär på det förändrade anlaget inte blir sjuka trots att de har anlaget, eller får markant mildare symptom än andra med anlaget. Att ha anlaget och att bli sjuk är således inte alltid samma sak. Tolkningen av ärftligheten försvåras också av att sjukdomen kanske inte ger symptom förrän i vuxen ålder. Det kan således vara svårt att veta att man har en ärftlig sjukdom innan man skaffar barn, vilket gör att man ovetandes riskerar att föra anlaget vidare. Om ett anlag för en monogen sjukdom är dominant uppkommer det ofta i flera generationer i rad och barnen till en förälder med anlaget löper 50 procents risk att få anlaget. Ett exempel på en sjukdom som ärvs dominant är nervsjukdomen Huntingtons sjukdom, vilken dessutom har hundraprocentig penetrans alla som får anlaget blir sjuka. Sjukdomen ger dock symptom först senare i livet, varför man riskerar att ovetandes föra anlaget vidare till sina barn. Om anlaget för en monogen sjukdom är recessivt ser det annorlunda ut. Om det endast är den ena föräldern som bär på ett recessivt anlag löper barnet ingen risk att bli sjukt. Barnet kan dock bli anlagsbärare av ett recessivt anlag. Om båda föräldrarna bär på ett recessivt anlag blir statistiskt sett två av fyra barn friska anlagsbärare (precis som sina föräldrar). Ett av fyra barn får inte anlaget alls, medan ett av fyra får två recessiva anlag och blir sjuk (om penetransen är 100 procent den kan variera även för recessiva anlag). Ett exempel på en sjukdom som nedärvs recessivt är lungsjukdomen cystisk fibros. För nedärvning av anlag som sitter på könskromosomerna gäller särskilda regler eftersom män inte har två kopior av X-kromosomen och därmed inte har en frisk X-kromosom som täcka upp om den ena X-kromosomen skadas. Hos män slår därför inte bara dominanta utan även eventuella recessiva sjukdomsanlag på X-kromosomen igenom och leder till sjukdom. Sådana sjukdomar drabbar därför i princip undantagslöst män. Männen kan dock inte föra sjukdomen vidare. Om de får en dotter får ju dottern en recessiv X-kromosom. Om de får en son lämnar de ju inte vidare X-kromosomen utan endast Y-kromosomen. Sådan här X-bunden recessiv nedärvning sker exempelvis vid blödarsjuka och Duchennes muskeldystrofi. 3.3 Gener, miljöfaktorer och epigenetik vad vet vi om genernas betydelse? Hur mycket forskarna vet om hur mycket generna respektive miljön bidrar till att framkalla en viss egenskap eller sjukdom skiljer sig kraftigt åt mellan olika tillstånd. Det råder dock inget tvivel om att ärftliga orsaker är vanliga. Men hur vanliga? En av Sveriges ledande experter inom genetik, Ulf Kristoffersson, har uppskattat att 6-700 000 svenskar någon gång under livet kommer att drabbas av ett sjukdomstillstånd som huvudsakligen beror på vederbörandes arv 9. Vad som menas med huvudsakligen kan dock diskuteras. I Danmark finns Det etiske råd (en dansk motsvarighet till SMER Statens medicinsk-etiska råd) som har till uppgift att informera det danska parlamentet, hälso- och sjukvårdsmyndigheter och allmänheten om etiska frågor kopplade till medicinsk utveckling. I en rapport om genetiska undersökningar från 2012 uppskattade Det etiske råd att 0,5 promille av befolkningen har en genvariant som med mycket stor säkerhet leder till sjukdom, exempelvis cystisk fibros eller Huntingtons. Det är således viktigt att vara observant på att uttryck som ärftlig, sjukdomsframkallande gen och riskfaktor/riskframkallande gen används på olika sätt och kan avse olika grader av förhöjd eller förminskad risk 10. Mest kunskap finns om monogent ärftliga tillstånd med hög penetrans. Omkring 2010 kände forskarna enligt Kristoffersson till ungefär 20 000 monogent ärftliga tillstånd. Genen och genförändringen var dock bara känd för omkring 3000 av tillstånden. Tillstånden är i de allra flesta fall sällsynta (< 1 på 10 000 drabbas). När det gäller de så kallade folksjukdomarna (till exempel cancersjukdomar, diabetes, hjärt-kärl- och neurologiska sjukdomar) har forskarna funnit att det i 5-10 procent av sjukdomsfallen finns en tydlig genetisk orsak. Detta innebär dock inte att forskarna alltid känner till i vilken eller vilka gener en förändring skett eller hur samspelet med miljöfaktorer ser ut. Hur mycket av detta som bör vara känt innan ett gentest som sägs ha förutsägande egenskaper utvecklas, och sedan antingen (a) används av specialistläkare inom klinisk genetik på patienter som på grund av sin familjehistoria verkar ha en förhöjd risk (b) säljs direkt 9 Kristoffersson (2010), s. 90 10 Det etiske råd (2012), Genom-undersØgelser etiske dilemmaer i diagnostik, i forskning og direkte til förbrugeren, s. 23 8

till konsument oavsett riskbild, exempelvis på nätet (c) erbjuds som bred screening av den offentliga sjukvården, är en central fråga. 11 Det faktum att det finns ett gentest som testar för en defekt i en viss gen innebär inte per automatik att det endast är generna (och inte miljön) eller endast den aktuella genen ensamt (utan påverkan av andra sjukdomsgener eller gener med skyddande effekt) som bestämmer om ett sjukdomstillstånd uppstår. Hur stor del av sjukdomsorsaken ett gentest fångar skiljer sig från tillstånd till tillstånd och det är därför viktigt att poängtera att termen gentest därmed inte alltid innebär samma sak. Forskare som föreläser om genetik upplever ibland att det finns en tendens hos allmänheten att tolka gener som någonting oföränderligt och förutbestämt. Debatter om att en alltför stark tro på genernas betydelse för exempelvis beteende genetisk determinism potentiellt sett kan ha negativa konsekvenser i form av att människor tror att de inte har så stora möjligheter att påverka sin egen hälsa, har förekommit. Tvärtom har nämligen forskarna under de senaste två decennierna vunnit alltmer kunskap som pekar på att genomets styrande verkan är mindre statisk än man tidigare trott. Forskarna har funnit att det inte endast är basparens ordning (DNA-sekvensen stavningen i receptet) som har betydelse, utan även hur generna regleras förenklat uttryckt när och hur ofta de slås på och av hur ofta de uttrycks. Detta kallas för genreglering. Genregleringen kan inte förklaras av enbart genetik. Det krävs något mer - epigenetik. Epigenetik (ordet betyder ovanpå genetiken ) är det kunskapsområde som beskriver förändringar i genernas uttryck som inte kan förklaras av ändringar i DNA-sekvensen, vilken ju, bortsett från enstaka mutationer, är konstant över en livstid. Det är exempelvis epigenetik som förklarar att våra celler kan specialiseras till vitt skilda uppgifter, trots att de alla innehåller samma DNA-sekvens. Kunskaperna inom epigenetiken ökar successivt och samspelet mellan gener och miljö har visat sig vara mer komplext än man tidigare trott. Man har exempelvis kunnat se att nyfödda enäggstvillingar, som ju har samma DNA-sekvens, har betydligt större likhet i sin genreglering än enäggstvillingar i hög ålder, vilket indikerar att yttre faktorer påverkar genernas uttryck. Man vet idag att miljöfaktorer kan leda till epigenetiska förändringar, vilket gör att vissa gener uttrycks mer eller mindre frekvent än innan, vilket i sin tur kan leda till att personen ändrar sin livsmiljö, vilket kan leda till att den epigenetiska förändringen går tillbaka. Epigenetiska förändringar kan således, till skillnad från förändringar i gensekvensen, gå tillbaka. Forskarna vet att epigenetiska förändringar sannolikt spelar roll vid uppkomsten av vissa sjukdomstillstånd, exempelvis inom cancer- och hjärt-kärlområdet. Förespråkare för användandet av gentester i prediktivt syfte menar därför att traditionella gentester (där själva DNA-sekvensen testas för förekomsten av en eller flera sjukdomsframkallande eller riskhöjande gener men där dessa geners aktivitet inte testas) i framtiden måste kompletteras av epigenetiska tester som siktar in sig på att känna av hur aktiva de aktuella generna för tillfället är 12. Epigenetiken leder till en rad etiska frågor. En av de viktigare rör vilka krav som kan ställas på människors livsstil om denna kan leda till epigenetiska förändringar som sedan går i arv till nästa generation. Studier pekar bland annat på att miljöfaktorer som påverkar gravida kvinnor (till exempel stress) kan påverka fostret och ge bestående effekter på barnet 13. 4. Gentesters olika användningsområden 4.1 Genetik kan användas i diagnostiskt, övervakande och behandlande syfte Utvecklingen inom genetiken går snabbt. Forskarna får successivt allt bättre instrument för att läsa av DNA-sekvensen. Med hjälp av NGS-teknologi (Next Generation Sequencing) går det snabbare och snabbare att sekvensera en persons hela DNA (helgenomsekvensering), och det blir allt billigare. Kostnaden har idag pressats ned till omkring 10 000 kronor och 11 Kristoffersson (2010), s. 90 12 Johan Björkegren, medicinsk rådgivare åt det svenska företaget DNA-guide, vilket fram till oktober 2012 erbjöd gentester för ett flertal sjukdomar till privatpersoner. Källa: Sveriges Radio P1, Vad vill du veta om dina gener? programmet Kropp och själ 6 mars 2012. 13 http://www.smer.se/teman/epigenetik/ 9

väntas sjunka ytterligare 14. Alltfler gener kopplas till att antingen i sig själv orsaka, eller höja risken för, olika tillstånd. Forskning om genernas betydelse för egenskaper och beteende beteendegenetiken - vilken ibland anses kontroversiell, går stadigt framåt. Samtidigt ökar förståelsen för epigenetik och därmed relationen mellan generna och miljöfaktorerna. Genetiken skall ses som ett verktyg, och ett mycket mångsidigt sådant. Det är inte endast som förutsägande och diagnostiskt verktyg, vilket är den huvudsakliga kliniska användningen idag, som genetiken kan komma till användning inom sjukvården i framtiden. Genetiken som övervakande verktyg (testning av genuttrycket med jämna mellanrum för att monitorera sjukdomsaktivitet och anpassa medicineringen efter detta), behandlande verktyg (läkemedel som skräddarsys i flera versioner beroende på patienternas genetiska variation) och tekniskt verktyg (genterapi, det vill säga införande av nya gener i skadade celler, eller stamcellsodling) kommer sannolikt att öka i framtiden. Hur lång tid det tar innan sådana metoder är redo att användas kliniskt i större skala kan dock vara mycket svårt att förutse. Varje decennium har haft sin hype (genterapi under 90-talet, stamceller under 00-talet) som lovat att snabbt revolutionera behandlingen av många sjukdomar utan att de högt ställda förväntningarna infriats. Det är ofta en mycket lång väg att gå från att känna till en förändring i en gen och dess effekt, till en verksam behandling. 15 Under de senaste åren har så kallade GWAS-studier (Genome Wide Association Studies - studier av hela genomet för att på statistisk väg kunna länka vissa gener till sjukdomstillstånd) respektive epigenetik tagit stor plats i forskningsdiskussionen. Inte minst har diskussionen om hur man via GWAS kan knyta ihop vissa gener med förekomsten av vanliga folksjukdomar, exempelvis diabetes, tagit fart 16. Stora grupper av sjuka ställs mot friska kontrollgrupper och samtligas DNA sekvenseras. Om vissa gener är signifikant vanligare bland de sjuka sägs dessa vara associerade med sjukdomen. Den kritik som riktas mot forskningen rör främst att folksjukdomarna ofta visat sig vara kopplade till ett stort antal gener vilka var och en för sig svarar för en mycket liten del av risken för sjukdomen, varför det prediktiva värdet (förmågan att förutsäga tillståndet), och därmed fyndens användbarhet, har ifrågasatts. Fynden ska också ses i ljuset av de epigenetiska landvinningar som pekar mot att genomet är mindre statiskt än vad forskarna tidigare trotts, vilket komplicerar bilden. Gentester som säljs direkt till konsument bygger ofta på upptäckter gjorde inom ramen för GWAS. Under de senaste åren har även forskningen om människors inställning till att genomgå genetiska tester utvidgats 17. 4.2 Några konkreta exempel på användning av gentester För att kunna använda de genetiska landvinningarna kliniskt, i såväl screeningprogram som i rutinsjukvården, föreslås ofta användningen av olika gentester. Men, gentest är knappast ett entydigt intryck. Det kan röra sig om att testa förekomsten av en kromosomavvikelse, en viss punktmutation, en viss gen, flera gener eller rent av avse en helgenomsekvensering. Gentesterna kan avse att diagnostisera, eller bedöma om ökad risk finns för (viktig skillnad!), såväl monogena som polygena sjukdomar och egenskaper. Testerna kan också testa för anlag med mycket varierande penetrans. De gentester som idag görs inom sjukvården i Sverige görs främst när det redan är känt att den som ska testas har en förhöjd risk att drabbas i jämförelse med medelpersonen, vanligtvis eftersom sjukdomen förekommer i dennes familj eller nära släkt. Det förekommer dock att gentester görs i svårdiagnostiserade fall på personer som inte har någon känd förhöjd risk sjukdom. Olika sätt att använda gentester väcker olika frågor. Nedan följer därför en genomgång av några olika användningsområden för gentester. 4.2.1 Gentester på redan diagnostiserade patienter Personer som redan har en diagnos kan ibland få genomgå gentester. Detta kan exempelvis ske för att undersöka vilka läkemedel personen svarar bäst på (farmakogenetiska tester). Man känner redan idag till vissa gener som påverkar nedbrytningen av läkemedel i kroppen och ibland används gentester innan medicinering, även om det ännu är ganska ovanligt. Skräddarsydd medicinering (personalized medicine, individbaserad medicin) spås bli vanligare i framtiden. Skräddarsydda läkemedel väcker vissa etiska frågor: För det första måste det klargöras om ansvaret att göra gentestet innan medicinering ligger på läkemedelsbolaget eller sjukvårdshuvudmannen, och vem som i så fall äger den genetiska information som testet ger upphov till, och hur privatpersonens genetiska integritet (se diskussion om detta begrepp i avsnitt 6.5) upprätthålls. För det andra finns en risk att det uppstår grupper av individer med sällsynta genetiska profiler som står utanför avancerad medicinsk behandling om forskningen inriktas mot personer med de vanligaste genuppsättningarna. Dessa grupper, vanligtvis kallade the new orphans, skulle möjligen kunna sägas bli föremål för en slags 14 SMER (2011), Screening på gott och ont, Konferensrapport utgiven med anledning av Etiska Dagen, 14 april 2011, s. 14 15 Kristoffersson (2010), s. 67f 16 Kristoffersson (2010), s. 134 17 Personligt meddelande, Ulrika Swartling, docent i Medicinsk Etik, Ordförande i Etiska Rådet, Landstinget i Östergötland 10

genetisk diskriminering. Förespråkare skulle dock troligtvis framhäva att det bästa inte får bli det godas fiende. För det tredje krävs sannolikt väl utvecklade former för solidarisk kostnadstäckning mellan huvudmännens enheter då läkemedel skräddarsydda för ovanliga ärftliga sjukdomar kan medför stora kostnader per patient. 4.2.2 Gentester på embryon PGD (Preimplantatorisk Genetisk Diagnostik) Metoden innebär genetisk diagnostik av sjukdomar redan när det befruktade ägget bara är ett fåtal celler stort, och kräver därför att paret genomgår en provrörsbefruktning (IVF). Förenklat går det till så att flera ägg befruktas, och ett embryo som inte har fått den genetiska defekten (till exempel Huntingtons sjukdom) implanteras sedan i kvinnans livmoder. Användningen av PGD regleras av lag (2006:351) om genetisk integritet m.m. samt av Socialstyrelsens allmänna föreskrifter och råd (SOSFS 2012:20): Fosterdiagnostik och preimplantatorisk genetisk diagnostik, vilka fastslår att PGD endast får erbjudas om mannen eller kvinnan bär på anlag för en allvarlig monogen eller kromosomal ärftlig sjukdom som innebär stor risk att få ett barn med en genetisk skada eller sjukdom. Det finns dock ett undantag som tillåter PGD för att allvarligt sjuka barn ska kunna få ett yngre syskon med rätt blodgrupp, så att den senares stamceller i navelsträngen ska kunna användas i behandlingen av det sjuka syskonet. Generellt förbjuds PGD för egenskaper som inte har med sjukdom att göra, såsom till exempel kön. PGD kan dock i princip användas för vilken form av genetiskt grundat urval som helst, vilket väcker en rad svåra etiska frågor om selektion. I dagsläget utförs PGD endast i Stockholm och Göteborg, och patienter från övriga landet remitteras dit. PGD utförs i ett hundratal fall om året i Sverige 18. Proceduren är påfrestande och kostsam. De vanligaste indikationerna fram till 2008 var kromosomavvikelser i form av translokationer samt ett flertal allvarliga muskelsjukdomar 19. Bedömningen av huruvida PGD ska erbjudas är svår och önskemål om tydligare riktlinjer för att öka likvärdigheten över landet förekommer. I Sydöstra sjukvårdsregionen finns en särskild multidisciplinär referensgrupp för PGD som samtalar och vägleder de ansökande och bedömer om de uppfyller kriterierna för behandlingen. Gruppen bedömer bland annat sjukdomens svårighetsgrad, arvsrisken, diagnostikens säkerhet och parets allmänna motiv till PGD 20. 4.2.3 Genetiska självtester Det finns ett antal företag utanför hälso- och sjukvården som säljer gentester till privatpersoner, inte sällan över internet. De flesta av dessa, och några av de mest kända, såsom 23andMe och decode Genetics, har sin bas i utlandet. Testerna säljs ofta i form av kit med vars hjälp kunden tar ett salivprov som skickas till företaget. Saliven testas för genvarianter som associeras med ett antal sjukdomar och egenskaper av varierande allvarlighetsgrad. Det rör sig ofta om ganska vanliga sjukdomar, inte sällan folksjukdomar som exempelvis diabetes och tillstånd inom cancer- och hjärt-kärlområdet. Även sjukdomar som vi idag saknar behandling för ingår i vissa av testerna, till exempel Alzheimers sjukdom. Testerna är inte designade för att ge en säker diagnos, men säger sig kunna ge besked om hur mycket ökad eller minskad risk testpersonen har i jämförelse med medelpersonen. Detta ger enligt förespråkarna testpersonen ökad kunskap om den egna hälsan, och därmed ökad makt över densamma, då han eller hon med kunskapen som grund kan ändra sin livsstil för att minska risken för insjuknande. Kritikerna menar istället att självtesterna skapar onödig oro och är missvisande och svårtolkade. De testade genvarianternas penetrans varierar, och en vanlig kritik mot självtesterna är att de grunddata testerna stödjer sig på ännu är för osäkra, och att det är problematiskt att tillämpa resultaten av epidemiologiska studier (som inriktas på stora grupper) för att förutsäga hälsan hos enskilda individer. 21 Det upptäcks relativt ofta nya genvarianter som associeras med de sjukdomstillstånd som testen rör. Uppdateringar av testerna, samt det faktum att olika företag använder sig av olika genvarianter i sina tester (beroende på vilka studier de utgår från), gör att samma individ ibland få olika resultat för samma sjukdom beroende på vilket test som använts. En annan kritik riktar in sig på att testerna ofta rör genvarianter som var och en för sig endast marginellt ökar risken för det aktuella tillståndet. Kritikerna menar att testerna inte hjälper kunden att ge en sammanhållen bild av risken för tillståndet en risk som ofta påverkas av annat än de testade generna, till exempel familjehistoria, kost, motion och miljö. En tredje vanligt förekommande kritik är att det är svårt för kunderna att utan professionell genetisk vägledning tolka innebörden av gentesternas resultat, vilka oftast skickas i brev eller i e-post. 18 http://www.smer.se/teman/preimplantatorisk-genetisk-diagnostik/ 19 Blennow Elisabeth, Hanson Charles, Fridström Margareta; Drygt tio år med preimplantatorisk genetisk diagnostik i Sverige, Läkartidningen (nr 14, 2008, vol. 105) 20 Riktlinjer för PGD i Sydöstra sjukvårdsregionen, Medicinskt PM: dnr: BKC-2009-6 21 Se exempelvis: Det etiske råd (2012), s. 34f 11

Det har också från flera håll, exempelvis från Det etiske råd 22, uttryckts varningar för att användning av självtester kan leda till oro hos kunderna, samt att denna oro kan leda till ökat behov av genetisk vägledning och/eller krav på ökade utredningsinsatser från vårdens sida med överdiagnostik och överbehandling som följd. Hittills har dock inte vården i Sverige upplevt någon anstormning av denna typ av patienter. Den stora entusiasm som företagen väntade vid lanseringen av självtesterna verkar i många avseenden ha kommit på skam och ett flertal företag, däribland isländska decode Genetics och svenska DNA-guide, säljer inte längre självtester. 23 En av de största aktörerna, amerikanska 23andMe, har sedan grundandet 2006 sålt i sammanhanget måttliga 180 000 tester trots prisfall från 1000 till 100 dollar. 24 Självtester för monogena, allvarliga sjukdomar med hög penetrans är ovanliga. Det finns dock företag som specialiserar sig på test för att avslöja anlagsbärare av recessiva sjukdomar. Ett exempel är amerikanska Counsyl Genetics. Affärsidén är att erbjuda föräldrar att testa sig för bärarskap innan de skaffar barn för att, om de båda bär på något av de ungefär 100 anlag som undersöks, ska kunna överväga PGD, ägg/spermiedonation eller adoption. Det saknas idag lagstiftning som specifikt reglerar självtester. Bland andra SMER har påtalat behovet av en reglering för självtester som erbjuds direkt till konsumenter utanför sjukvården. Rådet har också efterlyst en internationell harmonisering på detta område, eftersom marknaden, inte minst på grund av internet, är gränsöverskridande. 25 4.2.4 Gentester som erbjuds av sjukvården inom ramen för klinisk genetik: Det är skillnad på att testa sig för en sjukdom som redan utbrutit och pågår, men som man inte känner symptomen av till exempel bröstcancer vid mammografi, en sjukdom som man visserligen säkert kommer att få, men som ännu inte brutit ut, till exempel Huntingtons, och en risk för att få en sjukdom. Det finns alltså tre scenarios. Och risken på det tredje scenariot kan ju också variera betydligt. Jag skulle aldrig göra ett gentest om det bara gav en viss riskkvot. patient med genetiskt orsakad cancer intervjuad av brukardialogberedning 2 När den svenska sjukvården hanterar gentester sker detta vanligtvis inom specialiteten klinisk genetik, som är en regionvårdsspecialitet. Det finns således sex regionala mottagningar inom klinisk genetik. En av dessa är Regionmottagning för klinisk genetik som ligger på US Linköping, och är en del av enheten för Klinisk Patologi och Klinisk Genetik, vilket i sin tur sorterar under Diagnostikcentrum. De gentester som görs vid mottagningar för klinisk genetik kallas för presymptomatiska gentester, och rör i regel sjukdomar som är allvarligare, ovanligare och i högre grad ärftliga än de sjukdomar som de ovan nämnda självtesterna rör. De flesta tester rör ärftliga cancerformer (till exempel ärftliga former av bröstcancer, äggstockscancer, livmoderhalscancer och kolorektalcancer), hjärtsjukdomar (till exempel en rad olika tillstånd som kan leda till tidig död på grund av fel i hjärtmuskulaturen), neurologiska sjukdomar (till exempel Huntingtons sjukdom) eller neuromuskulära sjukdomar (vanligen olika former av dystrofier, det vill säga sjukdomar där musklerna förtvinar). Testerna som görs i sjukvården rör gener som står för en betydligt större del av riskbilden än de gener som testas i självtester, och har därför potential att leda till diagnos, även om inte alla anlag det testas för har fullständig penetrans. Nedsatt penetrans är särskilt vanligt inom cancerområdet, och där leder inte sällan testerna till att personen får en ungefärlig siffra över risken att insjukna under livets gång. Dessa risksiffror är inte sällan omkring 50 procent eller högre. Även om de flesta anlag sjukvården erbjuder test för med stor säkerhet leder till sjukdom, går det inte att säga när sjukdomen bryter ut, och i vissa fall inte heller hur allvarlig den kommer att bli. Vissa av sjukdomarna, såsom ett flertal av cancerformerna, går att behandla eller förebygga genom kontrollprogram, till exempel med täta mammografi- eller koloskopikontroller. Konsekvensen av testerna blir därför oftast, om patienten önskar, någon form av behandling eller kontrollprogram. Andra sjukdomar, såsom Huntingtons sjukdom, kan inte behandlas. Vissa personer med förhöjd risk för sådana sjukdomar vill dock veta om de har sjukdomen trots att behandling saknas. De upplever att vetskapen kan påverka deras beslut om att skaffa barn, eller deras möjlighet att planera och inrätta sina liv för den dag sjukdomen kommer. Till skillnad från självtester riktar sig sjukvårdens gentester till personer som, på basis av sin familjehistoria, kan antas ha förhöjd risk för att få den sjukdom som testet gäller. Därför görs de flesta av gentesterna först efter det att en släktutredning har gjorts. Denna görs i regel av en genetisk vägledare, vilken inte sällan är en vidareutbildad sjuksköterska, biomedicinsk analytiker eller beteendevetare, som också har kompetens att ge information och opartiskt stödja individen när denne, mot bakgrund av släktutredningen, ska bestämma sig för att antingen testa sig eller avstå från detta. Det krävs remiss för att få komma i kontakt med specialistläkare inom klinisk genetik. Det är därför av mycket stor vikt att personalen inom primärvården har goda kunskaper om eventuell ärftlighet och förmår fånga upp riskpatienter 22 Det etiske råd (2012), s.7 23 Alpman, Marie; Flopp för DNA-tester på nätet, Ny Teknik 28 februari 2013 24 Rochman, Bonnie; The DNA Dilemma: A test that could change your life, Time Magazine, dec 24, 2012 25 SMER (2013), SMER Kommentar 2013:2, Analys av arvsmassan med NGS i sjukvård, forskning och direkt till individen, s. 5 12

och remittera dem till klinisk genetik för vidare utredning. Experter inom klinisk genetik menar att det ibland brister i kunskapen om ärftliga faktorers betydelse för cancer och hjärt-kärlsjukdomar inom den övriga vården, och att detta med stor sannolikhet leder till högre sjuklighet och dödlighet bland personer med förhöjd risk än vad som annars vore fallet. Personer remitteras helt enkelt inte vidare i den utsträckning de borde. 26 Ett annat problem rör ansvaret för den friske patienten det vill säga personer som i gentester på klinisk genetik visat sig ha en förhöjd risk för sjukdom men som ännu inte har några symptom. Det måste finnas tydliga strukturer för ansvarsfördelning, vidarehandläggning och finansiering av en sådan patients deltagande i kontrollprogram. Dessa strukturer har i vårt län förbättringspotential. Ur screeningsynpunkt (använt på samhällets initiativ på stor population utan förhöjd risk) är flera av de tester som används inom klinisk genetik olämpliga. Detta för att de inte sällan rör mycket ovanliga sjukdomar, samt för att de inte alltid, inte minst rörande cancer, förmår utesluta sjukdom/ökad risk för sjukdom. Ett exempel är testerna för bröstcancer, vilka är väl beforskade. Trots att ungefär 5-10 procent av bröstcancerfallen beräknas vara ärftliga, så hittas de två gener man starkast förknippat med ärftligheten, BRCA1 och BRCA2, endast hos omkring 25 procent av de familjer där medlemmarna efter släktutredning uppfyller kriterierna för ett gentest. I de övriga familjerna finns sannolikt också en förhöjd risk jämfört med medelpersonen det är bara det att forskarna ännu inte hittat vilken/vilka gener, eller kombination av gener och miljö, deras ökade risk beror på. 27 Testerna måste således hela tiden ses i relation till familjehistorien, vilket kräver kunskap om denna, vilket i vissa fall kräver hävd sekretess. Tester där omfattande kunskap om familjehistorien krävs för att tolka resultatet lämpar sig mindre väl för allmän screening. 4.2.5 Helgenomsekvensering Många av de gentester som ovan berörts riktar in sig på en eller flera avgränsade delar av genomet, medan resten lämnas oanalyserat. När alla gener som kodar för proteiner analyseras talar man om helgenomsekvensering. Detta är ännu ganska ovanligt inom sjukvården, men det förekommer. Det görs till exempel vid vissa svårdiagnosticerade fall eller för att utreda den genetiska bakgrunden till en del cancerfall. Även vissa företag erbjuder helgenomsekvensering, och det förekommer även inom forskningen. Helgenomsekvensering har på senare tid snabbt fallit i pris en utveckling som väntas fortsätta. Det har ibland föreslagits att det i framtiden kanske kommer att bli enklare och billigare att i tester sekvensera hela genomet snarare än att leta i enskilda delar av det. Enligt SMER finns i dagsläget stora kunskapsluckor när det gäller att tolka helgenomanalyser eftersom vi bara känner till en del geners påverkan. När hela genomet analyseras ökar risken för att man hittar så kallade oklara varianter, vilket är genetiska förändringar vars betydelse är oklar, och bifynd, vilket är andra genetiska förändringar än de man inledningsvis sökte efter till exempel en markör för en annan sjukdom - vilket kan ge upphov till svåra etiska frågor. 28 I Storbritannien påbörjades i statlig regi i december 2012 ett omdebatterat projekt med målet att helgenomsekvensera 100 000 individer 29. 4.2.6 Genetisk screening Genetisk screening kan definieras som varje undersökning utförd för systematisk tidig upptäckt av, eller uteslutande av en ärftlig sjukdom, eller i avsikt att bestämma om en person bär på en sådan predisposition som kan ge upphov till en ärftlig sjukdom. 30 Vanligtvis avses systematiskt utförda gentester. Initiativet kommer inte från individen själv utan från samhället, som erbjuder undersökningen i hälsoövervakande syfte. Genetisk screening kan utföras såväl före som efter födseln. I regel avser begreppet undersökningar på friska personer utan känd förhöjd sjukdomsrisk. Enligt lagen om genetisk integritet får genetisk screening endast bedrivas efter tillstånd från Socialstyrelsen. Socialstyrelsen ska enligt lagen i tillståndsgivningen särskilt beakta om undersökningen är inriktad på att hitta allvarlig sjukdom, om sjukdomsrisken som avses kan förebyggas eller behandlas, om undersökningen kan antas visa påtagligt förhöjda risker för den sjukdom som avses, samt om de som utför screeningen kan leverera ett tillfredsställande integritetsskydd. Vidare får undersökningar endast utföras på de som lämnat skriftligt samtycke. 31 Några genetiska screeningprogram för vuxna finns idag inte i Sverige. Genetisk screening genomförs dock på nyfödda genom det så kallade PKU-provet, vilket testar för 24 mycket ovanliga men allvarliga medfödda sjukdomar. Gemensamt för sjukdomarna är att de går att behandla så att besvären helt eller delvis lindras, samt att en tidig diagnos är viktig för prognosen (se Screening 2012 s.77f). Uppslutningen till PKU-proven är i det närmaste 100 procent. Sannolikt är det många som inte ser PKU-proven som ett genetiskt test trots att de sjukdomar det testas för är ärftliga. Gravida kvinnor erbjuds idag att genomgå fosterdiagnostik i syfte att identifiera kromosomavvikelser, vilket en del forskare väljer kalla för genetisk screening även om inte alla kvinnor, utan först de med förhöjd risk, antingen på åldersindi 26 Kristoffersson (2010), s. 39 27 Kristoffersson (2010), s. 68 28 http://www.smer.se/teman/helgenomsekvensering/ 29 Flinter, Frances; Should we sequence everyone s genome? No, British Medical Journal 2013:346:f3132 Burn, John; Should we sequence everyone s genome? Yes, British Medical Journal 2013:346:f3132 30 Kristoffersson (2010), s. 96 31 Lag (2006:351) om genetisk integritet m.m., 3 kap, 1-3 13