Design, säkerhetsvärdering och biomarkörer i tidiga

Design, säkerhetsvärdering och biomarkörer i tidiga kliniska studier Corporate Presentation Markus Jerling MD PhD TFS Scientific Advisory Board

Säkerhetsaspekter i kliniska utvecklingsprogram Övergång preklinisk fas - first in human studie Information om risker till försökspersoner och regulatoriska enheter Definition av maximal tolererbar dos Användning av PK/PD metoder för säkerhetsvariabler Hantering av oväntade säkerhetsfynd Hantering av SUSARs i kliniska studier

Syften med FIM studie Utvärdera säkerhet och tolerabilitet av substansen efter kort tids exponering Utvärdera farmakokinetiken (absorption, fördelning i kroppen, utsöndring och deras tidsförlopp) Ibland undersöka hur substansen metaboliseras Om möjligt utvärdera effekter på biomarkörer för terapeutisk effekt I vissa fall utvärdera terapeutisk effekt (t.ex. nya preparat för behandling av solida tumörer)

First-in-human guideline Togs fram efter Tegenero FIM studien som medförde allvarliga biverkningar Omfattar alla nya kemiska och biologiska substanser med undantag av produkter för cell- och genterapi. Sponsor skall presentera en riskbedömning mot bakgrund av verkningsmekanism, målorgan och relevans av djurmodeller. Effekter på flera signalvägar eller som startar en kaskad av händelser (t.ex. immunsystemet) är exempel på ökad risk Kriterier för att stoppa dosökning eller hela studien och hur detta beslutas skall framgå av protokollet

Friska fp eller patienter? Friska fp Mindre variabilitet i organfunktion (t.ex. njurar, lever) Ingen sjukdomsaktivitet som kan simulera biverkningar Inga biomarkörer för sjukdomsaktivitet som kan följas Ingen nytta av behandlingen Lättare att rekrytera Patienter Högre variabilitet Sjukdomsaktivitet som kan försvåra bedömningen av biverkningar Bättre möjlighet att fånga effekter på biomarkörer för sjukdomsaktivitet Möjlig terapeutisk effekt som kan påverka risk-nytta balansen Större krav vid inklusion

Antal försökspersoner Är sällan baserat på statistiska kriterier Är relaterat till antalet dosgrupper i studier med parallell design Vanligt antal i en dosgrupp är 6-8 individer, med eller utan placebo. Dosökning inom individen förekommer vanligen endast i patientstudier men kan även ske med friska försökspersoner (tillräckligt doseringsintervall)

Variabler som följs Standardpaket av adverse event utfrågning, fysikalisk undersökning, cirkulatoriska variabler, EKG, laboratorietester. Ytterligare tester beroende på verkningsmekanism och fynd i icke-kliniska studier, t.ex. psykometriska tester, imaging, njurfunktion. Koncentrationsbestämningar av läkemedel och eventuella biomarkörer för terapeutisk effekt

Placebo Ej ett krav men används vanligen i FIM studier Ökar styrkan i bedömningen huruvida substansen förorsakar negativa effekter Begränsat värde för substanser med tydliga biologiska effekter

Startdos I toxikologiska studier definieras NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) hos flera djurslag Begreppet Adverse är viktigt Data från det mest relevanta djurslaget, vanligen det mest känsliga, väljs. En översättning till human dos görs via allometrisk skalning, vanligen baserad på kroppsyta. CDERs guideline ger anvisningar. En säkerhetsfaktor införs. Faktorn 10 är en standard men kan behöva modifieras. Ibland används begreppet Minimal Anticipated Biological Effect Level (MABEL) för dosberäkningen

Intervall mellan dosering till olika individer Som regel skall administreringen inom en dosgrupp ske med ett tidsintervall mellan varje individ Längden av intervallet bestäms av hur snabbt eventuella effekter förväntas uppkomma Ny grupp med högre dos skall som regel ej påbörjas innan data från den lägre dosgruppen utvärderats

Dosökning Dosomfånget från startdos till en i förväg definierad högsta dos skall täckas. Den högsta dosen kan begränsas av toxikologiska resultat, antaganden om dos-respons för terapeutisk effekt (onödigt att gå högre), eller som alternativ en högsta läkemedelskoncentration. Att analysera läkemedelskoncentrationer efter den första dosnivån visar om dosöversättningen från djur är korrekt Antalet dossteg och deras fördelning skall ta hänsyn till förmodad relation mellan dos och effekt (brant eller flack), farmakokinetik (linjär eller icke-linjär), riskbedömning (förväntas allvarliga och/eller kraftiga effekter?).

Maximal tolererbar dos (MTD) I toxikologiska studier på djur den högsta dagliga dos av en kemikalie som ej förorsakar tydlig toxicitet i en 90-dagars studie på laboratorie möss eller råttor den högsta dos av en biologiskt aktiv substans tillförd i en kronisk studie som ej minskar överlevnaden på grund av effekter andra än cancer Ingen motsvarande definition finns för studier på människa Inget regulatoriskt krav

Varför bestämma MTD? Definiera den övre gränsen för doser i senare studier Många substanser saknar effekter som medför intolerabilitet Många substanser har tillräcklig terapeutisk effekt vid doser som är betydligt lägre än MTD Att bestämma MTD är därför ändamålsenligt endast då de förmodade terapeutiska doserna ligger nära de doser som medför intolerabilitet

Stoppkriterier Skall definieras i ett FIM protokoll Kan baseras på: tolerabilitet typ, frekvens eller grad av olika adverse events laboratoriefynd läkemedelskoncentrationer Kan medföra att dosökning stoppas eller hela studien Återgång till lägre doser ibland adekvat för att erhålla mer data från acceptabla dosnivåer

Övergång till upprepad dosering FIM studie är oftast begränsad till enkeldos eller kort tids infusion Farmakokinetiska data från enkeldoser kan användas för att beräkna graden av ackumulering vid upprepad dosering Protokoll för enkeldos och upprepad dosering kan ingå i samma ansökan förutsatt att kriterier för övergången är klart definierade

Säkerhetskommitté Ej obligatorisk i FIM studier Styrka att flera personer med olika expertis följer säkerheten i studien Gör vanligen bedömning av säkerhetsdata efter varje dosgrupp, inför en dosökning. Om studien är blindad med placebo presenteras data vanligen i kodad form till kommittén Om PK data analyseras efter varje dosgrupp ingår dessa i säkerhetsbedömningen

First in human studie säkerhetsaspekter Vilka effekter har identifierats i toxikologiska och farmakologiska studier och vid vilka expositioner? Kan dessa effekter enkelt monitoreras i kliniska studier och upptäckas innan de blir riskfyllda? Vilken säkerhetsmarginal skall användas för effekter som måste undvikas? Hur skall maximal tolererbar dos definieras och vilka stoppkriterier skall tillämpas?

Säkerhet First in Human studie

Exemplet läkemedel X Avsett för kronisk oral administrering I 4-veckor toxikologisk studie på apa och råtta var No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) 40 mg/kg/dag and 80 mg/kg/dag, respektive. Vid högre doser sågs effekter på njurvävnader. I Irwin test i råtta sågs piloerektion men inga andra effekter efter 10 mg/kg/day. Beaktades ej vid definition av NOAEL. I studie på apa steg blodtrycket efter upprepad dosering med 5, 100, and 300 mg/kg/dag, men inte efter 1 mg/kg/dag.

Fler resultat med läkemedlet X Ytterligare säkerhetsfarmakologiska studier visade att effekten på blodtryck var relaterad till en metabolit snarare än till huvudsubstansen. Denna metabolit bildas i mindre omfattning av humana lever mikrosomer och hepatocyter än av motsvarande medier för råtta och apa. Human Ekvivalent Dose (HED) för NOAEL doserna var 12.9 mg/kg Startdosen sattes till under 10% av HED för NOAEL hos apa och råtta och den högsta dosen översteg inte HED

Rational för val av doser Strukturella effekter på njuren är oacceptabla och kräver tillräcklig säkerhetsmarginal. Risken för effekt på blodtrycket bedömdes låg, kan upptäckas innan den blir kraftig, och är reversibel. HED beräknades baserat på Guidance for Industry: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers (CDER 2005) Monitorering av läkemedelskoncentrationerna under studien med interimsanalyser säkrade att NOAEL nivån ej överskreds.

PK-PD utvärdering för säkerhet i utvecklingsprogram

Exemplet läkemedel Y Avsett för IV bolus injektion Förväntas öka hjärtfrekvensen vilket är gynnsamt Effekter på blodtrycket skall minimeras Tiden tills cirkulatoriska variabler återgår till sina ursprungliga värden är viktigt att dokumentera

Hjärtfrekvens i first in human studie Heart Rate Change from Baseline (bpm) 100 80 60 40 20 0-20 -40 0.01 0.1 1 10 100 1000 Plasma Conc (ng/ml) 30 µg/kg 20 µg/kg 10 µg/kg 3.0 µg/kg 1.0 µg/kg 0.3 µg/kg Fit

Systoliskt blodtryck i first in human studie

Systoliskt blodtryck i första patientstudie

Hjärtfrekvens vs. ålder i pivotal studie Median, 10th and 90th kvantiler

Variabler som påverkar clearance

Hjärtfrekvens relativt njurfunktion

Systoliskt blodtryck relativt ålder i pivotal studie Median, 10th and 90th kvantiler

Konklusioner för cirkulatoriska effekter Hjärtfrekvensen ökar i relation till läkemedelskoncentrationen Graden av ökning blir mindre uttalad med stigande ålder och med ökande grad av njursvikt Systoliskt blodtryck sänks i relation till läkemedelskoncentrationen Graden av sänkning ökar med åldern Sänkningen i blodtryck kan kvarstanna längre än ökningen i hjärtfrekvens

CDER guidance exposure-response Exposure-Response Relationships Study Design, Data Analysis, and Regulatory Applications April 2003 Safety endpoints can have a time-dependent concentration-response relationship and it could be different from that of the desired effect. Creating a theory or rationale to explain exposureresponse relationships through modeling and simulation allows interpolation and extrapolation to better doses and responses in the general population and to subpopulations defined by certain intrinsic and extrinsic factors.

Oväntade säkerhetsfynd

Exemplet läkemedel Z Godkänt för behandling av kronisk hjärtsjukdom En interaktionsstudie med upprepad dosering utfördes efter godkännandet. Kontinuerlig Holter monitorering utfördes En episod av ventrikulär takykardi med 6 konsekutiva slag fångades på Holter hos en individ, och en liknande episod med 3 slag hos en annan individ. Inga symptom uppkom.

Frågeställningar Hur stor är sannolikheten att observera en ventrikulär takykardi med 6 respektive 3 konsekutiva slag hos normala individer utan hjärtsjukdom eller läkemedelsbehandling? Vad är känt för läkemedlet Y och det andra interagerande läkemedlet vad gäller proarrytmiska effekter? Kan en farmakokinetisk eller farmakologisk interaktion mellan läkemedlen ha ökat risken för arrytmin?

Resultat av ytterligare undersökningar Incidensen av asymptomatiska arrytmier hos friska individer är ej väl dokumenterad Ett Cardiac Safety Consortium har skapats i USA där ett syfte är att lägga in data från friska individer utan läkemedelsbehandling i ett ECG warehouse vilket är tillgängligt för akademiska forskare och läkemedelsbolag. I detta fall bedömdes fynden vara en normal variate utan relation till ge administrerade läkemedlen.

SUSAR rapportering

Exemplet läkemedlet W En definitiv QTc studie utfördes sent i utvecklingsprogrammet med ett icke anti-arrytmiskt läkemedel Läkemedlet gavs som IV infusion över 72 hours vid 3 separata tillfällen med ökande doser Tidigare studier hade visat att ospecifika CNS effekter kan uppkomma vid höga expositioner Plasma koncentrationer monitorerades i realtid för att undvika att en definierad högsta koncentration ej överskreds

SUSAR i QTc studien En individ föll samman på toaletten under pågående infusion och var icke kontaktbar under flera minuter. Cirkulationen var normal och EKG visade inga arrytmier. Rörelsemönstret var inte typiskt för ett epileptiskt anfall. Full återhämtning sågs inom 30 minuter och uppföljning på sjukhus inklusive röntgen och laboratorieprover visade normala fynd.

Vad är en SUSAR? En Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction Skall fylla kriterierna för en Serious Adverse Event och misstänkas vara relaterad till läkemedelsprodukten Unexpected innebär att denna typ av reaktion inte redan beskrivits i Prescribing Information eller i den Investigators Brochure som används för en klinisk prövning Omfattas av särskilda regler för rapportering till regulatoriska myndigheter och etikkommittéer Skall beskrivas i nästa version av informationen om produkten

Var detta en SUSAR? Aktuell IB beskrev syncope and förvirring som rapporterade händelser men inte epileptiskt anfall Den första SAE rapporten beskrev händelsen som loss of consciousness - possible seizure vilket var tvetydigt. Prövaren ombeddes förtydliga om det funnits kramper som vid epileptiskt anfall och svarade att detta inte var fallet. Den finala bedömningen av prövaren var vasovagal / neurocardiogenic syncope vilket inte skulle rapporteras som en SUSAR

Biomarkörer

Definitioner: Effektmarkörer Klinisk endpoint: variabel som återspeglar hur en patient mår, fungerar, eller tiden för överlevnad. Surrogatmarkör: En biomarkör som förutsäger och kan ersätta en klinisk endpoint, t.ex. blodtryck för stroke. Biologisk markör: En variabel som mäts objektivt och återspeglar normal biologisk process, patologisk process, eller svaret på en intervention. I studie visa att någon farmakologisk effekt uppstår, oavsett vad (farmakologisk effekt). Ännu bättre visa att en markör som tros korrelera med terapeutisk effekt påverkas i rätt riktning

Imaging i tidiga kliniska studier Utvärdera distribution till områden där provtagning är komplicerad, t.ex. CNS. Utvärdera bindning till vissa målområden såsom receptorer. Utvärdera effekter på endogena system såsom dopamin omsättning vid Parkinsons sjukdom Utvärdera effekter på sjukdomsmarkörer såsom inflammatoriska skador vid multipel skleros Medge mikrodosering som ej medför farmakologiska effeker

Exempel på användande av imaging PET och SPECT för att utvärdera dopamin omsättning vid diagnos och monitorering av sjukdomsprogressionen vid Parkinsons sjukdom PET för att identifiera amyloida plack vid Alzheimer's demens med liganderna FDDNP eller AV-45. PET av pankreas för att beräkna mängden funktionella beta celler relaterat till insulin produktion

Begränsningar Placebo effekter har visats för dopaminomsättning mätt med PET och SPECT Mängden amyloida plack är inte nära korrelerad till sjukdomens svårighetsgrad Den normala reduktionen över tid av funktionell betacell mängd i pankreas vid typ I och typ II diabetes har inte dokumenterats