Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar 2012. Reumatoid artrit Hälsoekonomiskt underlag Bilaga

Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar 2012 Reumatoid artrit Hälsoekonomiskt underlag Bilaga

2

Innehåll Innehåll... 3 Inledning... 4 Hälsoekonomisk genomgång av behandling med TNF-hämmare... 6 Behandling med TNF-hämmare vid tidig reumatoid artrit... 7 Behandling med metotrexat + TNF-hämmare vid otillräcklig effekt av metotrexat... 15 Behandling med abatacept + DMARD vid otillräcklig effekt av TNFhämmare... 26 Behandling med rituximab vid otillräcklig effekt av TNF-hämmare + metotrexat... 30 Hälsoekonomisk genomgång av andra behandlingar än biologiska läkemedel... 34 Bestämning av anti-ccp-antikroppar + RF vid odifferentierad artrit... 34 Teamrehabilitering vid etablerad reumatoid artrit... 37 Handledd träning... 40 Övriga tillstånds- och åtgärdspar... 43 Tillstånds- och åtgärdspar som ansetts aktuella för skattning av kostnadseffektivitet... 44 Förtydliganden av skattningar för reumatoid artrit... 44 Sökdokumentation... 49 Referenser... 50 3

Inledning Arbetsmetod Sökningen med avseende på hälsoekonomisk litteratur utfördes enligt överenskommelse av Socialstyrelsens bibliotekarier (juni 2008). Samma sökord som i de medicinska litteratursökningarna användes, med tillägg av ekonomiska söktermer. Litteratursökningen i PubMed resulterade i cirka 600 träffar. Sökningen i Cochrane Library resulterade i cirka 200 träffar, till stor del överlappande med sökresultaten från PubMed. Efter en genomläsning av abstracts bedömdes 38 studier som potentiellt intressanta. Orsaker till exklusion var bland annat fel studiepopulation och fel åtgärd samt att de var skrivna på annat språk än engelska och svenska. En uppdaterad sökning enligt samma metodik som ovan genomfördes i maj 2009. Hälsoekonomisk evidens för läkemedelsbehandling av reumatoid artrit gäller huvudsakligen biologiska läkemedel, till största delen TNF-hämmare. Av de studier som hittades innehåller ingen en direkt jämförelse mellan olika TNF-hämmare. I vissa studier, bland annat NICE, finns indirekta jämförelser. Nedan kommenteras först i korthet hur olika publicerade modellstudier skiljer sig åt med avseende på viktiga antaganden och hur dessa skillnader påverkar resultaten. Därefter redovisas en sammanfattning av de systematiska genomgångar som finns. De omfattar ett flertal rader, vilket gör denna presentationsform enklast. Sedan följer inkluderade studier uppdelade på tillstånds- och åtgärdspar. Diverse angående modellerna Modellerna som de publicerade studierna bygger på skiljer sig åt i vissa viktiga avseenden. När Drummond m.fl. (2005) [1] undersökte fyra olika infliximabmodeller fann de att modellerna skiljde sig åt på många punkter. En av de faktorer som påverkade utfallet mest i de undersökta modellerna var hur livskvaliteten skattades. I de flesta modeller skapas livskvalitetsmåtten från något annat instrument, ofta med hjälp av HAQ-DI (kallas endast HAQ i resten av dokumentet) eller med patienternas skattning av den globala sjukdomsaktiviteten på en VAS. Det finns skillnader i metod även när livskvaliteten beräknas från samma underliggande instrument, t.ex. HAQ. I vissa modeller kan patienterna hoppa mellan olika tillstånd som definieras som ett begränsat antal HAQintervall. Livskvaliteten för de olika intervallen hämtas ofta från något slags kohort. I andra fall sker översättningen med hjälp av en ekvation. Om det finns anledning att tro att någon av behandlingarna ger livskvalitetsvinster som inte korrelerar med det underliggande måttet kommer de ovanstående metoderna att ge ett systematiskt fel (jämfört med ett hypote- 4

tiskt idealt livskvalitetsmått som mäter allt). Ett exempel kan vara om trötthet förbättras mer av TNF-hämmare än av traditionella DMARD. 5

Hälsoekonomisk genomgång av behandling med TNF-hämmare Det finns en NICE-rapport avseende adalimumab, etanercept och infliximab från 2006 [2]. Det finns även en äldre översikt [3] som NICE-rapporten avseende TNF-hämmare bygger på. NICE- rapporten byggde på sökningar fram till februari 2005. De hittade tio ekonomiska studier som uppfyller standardkriterium för kvalitet men ICER'n sträcker sig från under gränsvärden till långt över beroende på olika antaganden och parametervärden. På grund av osäkerheten kompletterade NICE sökningen med en egen modell (BRAM-modellen, se nedan). Det finns en äldre kanadensisk CCOHTA-rapport som även den innehöll en egen modell. Kanadensarna gjorde en ny genomgång 2007 avseende infliximab och etanercept, och modellen har inte någon framträdande plats i den nyare rapporten (Canadian agency for drugs and technologies in health, CADTH, tidigare känt som CCOHTA [4-5]. CADTH:s genomgång avsåg studier till och med september 2005. De hittade 22 ekonomiska studier varav 9 var kostnadsnyttostudier. Resultatet sammanfattades på detta sätt: Infliximab och etanercept var inte kostnadsbesparande. Ekonomiska studier tyder på att infliximab och etanercept, tillsammans med metotrexat, endast är kostnadseffektiva som andrahandsterapi när annan DMARD har misslyckats och om samhället är villigt att betala $ 100 000/QALY. Det saknas information för att avgöra om läkemedlen är kostnadseffektiva som initial terapi. Rapporten från 2007 innehåller ingen egen modell. Förutom dessa officiella genomgångar finns det två översikter i artikelform; Kamal 2006 [6] är en som fokuserar på olika modelleringstekniker. 6

Behandling med TNF-hämmare vid tidig reumatoid artrit Tillstånd: Tidig reumatoid artrit Åtgärd: Behandling med TNF-hämmare (som monoterapi eller i kombination med metotrexat) eller metotrexat Rad: D06.01 D06.03 TNF-behandling för tidig reumatoid artrit berörs i NICE:s modell och i översikterna samt i tre artiklar. I NICE:s rapport (2006, Chen [2]) redovisas en modell som indirekt jämför olika TNF-hämmare (adalimumab, etanercept och infliximab). Modellen är en utvecklad version av Birmingham economic evaluation (BRAM). Effektdata kommer från 29 RCT som uppges ha mestadels hög kvalitet. De enda direkta jämförelserna gjordes mot metotrexat, så jämförelserna mellan olika TNF-hämmare är indirekta. Enligt BRAM hade TNF-hämmare som initialterapi förhållandevis höga ICER 1 jämfört med DMARD. Om TNF-hämmare används enligt NICE:s rekommendationer (i tredje hand, efter minst två misslyckade DMARDbehandlingar) var tidig behandling betydligt mer kostnadseffektivt än sen behandling. Tabell 1. ICER ( /QALY) för TNF-hämmare jämfört med DMARD TNF-hämmare Initialterapi Tredje preparat /QALY Sen reumatoid artrit Tidig reumatoid artrit Adalimumab 53 000 141 000 35 000 Etanercept 49 000 47 000 30 000 Adalimumab (med metotrexat) 171 000 64 000 30 000 Etanercept (med metotrexat) 78 000 50 000 29 000 Infliximab (med metotrexat) 654 000 139 000 30 000 (Sen/tidig reumatoid artrit anger om effektdata är hämtade från studier med patienter med sen eller tidig reumatoid artrit.) I Spalding (2006) [7] jämförs metotrexat med TNF-hämmare som första linjens behandling (etanercept, adalimumab och infliximab, som monoterapi eller i kombination med metotrexat). Det är en modellstudie med ettårscykler, livstidshorisont och finansiärperspektiv. Patienterna har tidig reumatoid artrit (cirka ett år efter symtom, tre månader efter diagnos, HAQ 1,5) och den hypotetiska kohorten består av amerikanska kvinnor i åldrarna 55 60 år. Effekterna av tidig behandling är hämtade från olika studier av tidig TNFbehandling (ERA, ASPIRE och PREMIER). Senare progression och risken för att byta behandling kommer från litteraturen. Författarna reserverar sig för att effekterna är hämtade från olika placebokontrollerade studier som inte alltid är helt jämförbara. Kostnadseffektkvo- 1 ICER = inkrementell kostnadseffektkvot. 7

terna anses valida vid jämförelse mellan metotrexat och TNF-hämmarna, men ICER-värdena kan dock inte användas för att jämföra kostnadseffektiviteten av de olika TNF-hämmarna eftersom effekterna inte är hämtade från direkta jämförelser (och de indirekta jämförelserna försvåras av att effektstudierna har olika upplägg). De summerade effekterna på livskvalitet redovisas inte. För den poolade biologiska gruppen jämfört med metotrexat anges det att en 55-årig kvinna vinner 1 2 % i levnadstid och 2 10 % i QALY. ICER ligger mellan 64 000 och 410 000 dollar. Känslighetsanalysen visade att de viktigaste faktorerna var TNF-hämmarnas effekt på HAQ (relativt metotrexat) och priset på TNF-hämmare. Om de indirekta kostnaderna (produktionsbortfallet) lades på minskade ICER med cirka 10 %. Denna beräkning utgår från en etanercept-studie. Tabell 2. Grundmodell (US$, 2005 års pris) Läkemedel Läkemedelskostnad, år * Total kostnad, livstid ICER kostnad/qaly *** Ingående effektvärden initial HAQminskning (årlig effektförlust) ** Metotrexat 2 882 172 952 52 (-3,13/år) adalimumab 12 087 233 476 63 769 60 (-2,63/år) Etanercept 12 496 236 605 89 772 53 (-2,15/år) Adalimumab + 14 282 208 221 194 589 metotrexat 67 (-2,26/år) Infliximab + metotrexat 13 990 207 258 409 523 59 (-2,38/år) * = Inklusive monitorering och vård av biverkan. OBS: en mycket kraftig rabatt på märkesläkemedel, 36 %. Enligt författarna motsvarar det normalpris för en stor finansiär. ** = Ingående effekter från litteraturen. Procentuell minskning av HAQ under korttidsstudietiden samt minskning av effekt varje år (från andra källor). Det är lite oklart hur dessa uppgifter har använts. *** = Jämfört med metotrexat (monoterapi). Davies et al. [6] utvärderade i en modellanalys kostnadseffektiviteten av olika sekventiella terapier för patienter med tidig reumatoid artrit(< tre år). Livstidsperspektiv användes och resultaten presenterades såväl med (samhällsperspektiv) som utan (sjukvårdsperspektiv) indirekta kostnader. Modellstrukturen hämtades från Bansback et al. (2005) och 1 000 patienter simulerades slumpmässigt till de olika behandlingssekvenserna. Fem sekventiella terapier (se tabell 1 nedan) modellerades och behandlingen fortsatte tills det sista effektiva läkemedlet misslyckades eller patienten dog. Publicerade kliniska utfallsmått från tre korttids-rct för patienter med tidig reumatoid artrit användes i modellen: PREMIER adalimumab + metotrexat vs adalimumab och vs metotrexat ASPIRE infliximab + metotrexat vs metotrexat ERA etanercept vs metotrexat 8

Tabell 3. Sekventiella behandlingsstrategier som inkluderades i modellen DMARD Adalimumab + metotrexat Metotrexat Adalimumab + metotrexat Metotrexat + hydroxiklorokin Metotrexat + hydroxiklorokin Etanercept Infliximab + metotrexat Etanercept Infliximab 3 5 mg + metotrexat Metotrexat + hydroxiklorokin Metotrexat + hydroxiklorokin Adalimumab + metotrexat/ etanercept Adalimumab + metotrexat Etanercept Leflunomid Leflunomid Leflunomid Leflunomid Metotrexat + hydroxiklorokin Gold Gold Gold Gold Leflunomid Palliativ Palliativ Palliativ Palliativ Palliativ Palliativ Palliativ Palliativ Palliativ Palliativ Palliativ Palliativ Palliativ Palliativ Palliativ Palliativ: palliative maintenance therapy. I tabell 4 redovisas resultat från modelleringen. Tabell 4. Kostnader, kvalitetsjusterade levnadsår (QALY), och livstids kostnadseffektkvoter för fem alternativa behandlingssekvenser Kostnader, QALY, och livstids kostnadseffekt-kvoter Behandlingssekvenser DMARD Infliximab + metotrexat Etanercept Adalimumab + metotrexat Adalimumab + metotrexat/ etanercept Läkemedel 6 762 52 181 61 468 70 502 110 623 Monitorering 7 534 11 445 7 627 7 606 7 744 Biverkningar 3 553 16 401 14 570 14 717 15 639 Övriga direkta kostnader 69 119 64 895 64 069 62 543 57 747 Totala direkta kostnader 96 967 144 922 147 735 155 367 191 753 Produktivitetskostnader 222 381 203 337 199 337 192 931 171 214 Totala kostnader 319 348 348 259 347 072 348 298 362 967 (inkl. produktivitet) Totala QALY 2,001 2,896 3,005 3,240 4,220 Inkrementellt (vs DMARD) Kostnader (exkl. NA 47 955 50 768 58 400 94 786 produktivitet) Kostnader (inkl. produktivitet) NA 28 911 27 724 28 950 43 619 QALY NA 0,895 1,003 1,238 2,218 US$/QALY (exkl. produktivitet) NA Utvidgat dominerad Utvidgat dominerad 47 157 42 727 US$/QALY (inkl. produktivitet) NA Utvidgat dominerad Utvidgat dominerad 23 377 19 663 DMARD: disease modifying antirheumatic drugs, NA: ingen uppgift, QALY: quality-adjusted life year. 9

Av tabell 2 framgår att behandlingssekvenser inkluderande TNF-hämmare genererade fler QALY än enbart DMARD. Sekvensen som inleddes med adalimumab + metotrexat dominerade sekvenserna som inleddes med infliximab + metotrexat respektive etanercept. Sekvenser som startade med adalimumab genererade flest QALY, 3,24 respektive 4,22 om ännu en TNF-hämmare (etanercept) ingick i sekvensen. Inkrementella kostnadseffektkvoter (ICER) uttrycktes som kostnad per QALY för varje sekvens jämfört med sekvensen DMARD. En sekvens som ger färre QALY och högre kostnad än åtminstone en annan sekvens definieras som dominerad. En sekvens som har högre ICER än en annan sekvens som ger fler QALY definieras som utvidgat dominerad ( extendedly dominated ). ICER för sekvensen adalimumab + metotrexat var $ 23 377 per QALY inkl. indirekta kostnader respektive $ 47 157 per QALY exkl. indirekta kostnader. Probabilistisk analys (exkl. indirekta kostnader) visade att vid en betalningsvilja på upp till nästan $ 50 000 per QALY hade en sekventiell behandling med enbart DMARD störst sannolikhet att vara kostnadseffektiv. Vid högre betalningsvilja per QALY hade adalimumab + metotrexat störst sannolikhet att vara kostnadseffektiv. Studien av van den Hout et al. [7] syftade till att utvärdera kostnader och effekter av olika behandlingsstrategier för patienter med nyligen ( två år) debuterad aktiv reumatoid artrit, som inte tidigare hade fått behandling. Studietiden var två år. 508 patienter från 20 olika kliniker i Nederländerna randomiserades till någon av fyra behandlingsstrategier som beskrivs i nedanstående tabell. Tabell 5. De fyra sekventiella behandlingsstrategierna 1. Sekventiell monoterapi 2. Step-up - kombinationsterapi 3. Initial kombinationsterapi med prednison 4. Initial kombinationsterapi med infliximab Metotrexat Sulfasalazin Leflunomid Metotrexat + infliximab Guld + metylprednisolon Metotrexat + cyclosporin A + prednison Azatioprin+ prednison Metotrexat Metotrexat + sulfasalazin Metotrexat + sulfasalazin + hydroxiklorokin Metotrexat + sulfasalazin + hydroxiklorokin + prednison Metotrexat + infliximab Metotrexat + cyclosporin A + prednison Metotrexat + sulfasalazin + prednison 1 Metotrexat + cyclosporin A + prednison Metotrexat + infliximab Leflunomid Guld + metylprednisolon Azatioprin + prednison Metotrexat + infliximab 2 Sulfasalazin Leflunomid Metotrexat + cyclosporin A + prednison Guld + metylprednisolon Azatioprin + prednison Leflunomid 10

Azatioprin + prednison 1 Inledningsvis 60 mg prednison, som inom sex veckor dras ner till 7,5 mg/dag. 2 3 mg/kg var åttonde vecka, gradvis ökning till 10 mg/kg var åttonde vecka om nödvändigt. Patientrapporterade kostnader och effektmått användes. För skattning av QALY tillämpades EQ-5D (brittiska respektive nederländska värden), SF- 6D och TTO. Mätningar med TTO gav inga signifikanta skillnader, och eftersom värden skattade utifrån EQ-5D är generellt mest tillämpade redovisas i denna sammanfattning dessa värden enligt den brittiska versionen. Såväl direkta som indirekta kostnader inkluderades och både kostnader och QALY diskonterades med 3 %. Resultaten redovisades med indirekta kostnader, värderade med både friktionskostnadsmetoden och humankapitalmetoden. I Sverige föredras vanligen användande av humankapitalmetoden. Sättet på vilket indirekta kostnader beräknades visade sig vara det som i högst grad påverkade resultaten. Författarna presenterar kostnadseffektkvoten för strategi 4 jämfört med näst bästa alternativet, och med indirekta kostnader beräknade enligt friktionskostnadsmetoden. Kvoten blev då 130 000 per QALY (95 % konfidensintervall mellan 27 000 och 3 000 000 per QALY). Man säger också att om indirekta kostnader beräknas enligt humankapitalmetoden kompenseras större delen av merkostnaderna för läkemedel, och strategi 4 (med initial behandling med infliximab) och en kostnadseffektkvot på cirka 22 000 per QALY erhålls (95 % KI mellan minus 330 000 och 1500 000). 11

Tabell 6. Kostnadseffektivitet av behandling Författare Frågeställning/design Datakällor Kostnader Effektmått Resultat Relevans [7] Spalding (2006) Tillståndsoch åtgärdslistan: 51 53 Tidig reumatoid artrit. Kostnadseffektiviteten av att använda TNFhämmare (infliximab, etanercept och adalimumab, med eller utan metotrexat) som "firstline agents". Jämförs med metotrexat i monoterapi. Markovmodell, livstid, ettårscykel finansiärperspektiv. Effekter av tidig behandling från ERA, ASPIRE och PREMIER. Långtidsskattningar från litteratur: 0,055 HAQ/år. Direkta (läkemedel, biverkningar, monitorering, besök och sjukhus). I sensitivitetsanalys även indirekta (produktionsbortfall). Kostnad styrs av HAQ-grupp. US$ år 2005. 3 % diskontering. QALY (HUI3) skattades från HAQ enl. formeln: (HUI3 = 0,76 + 0,05 * female + 0,01 * age - 0,28 * HAQ). 3 % diskontering. En 55-årig kvinna kan räkna med 1 2 % längre liv och 2 10 % högre QALY med TNFhämmare än med metotrexat. Oselekterad, primär terapi med TNFhämmare har ICER som ligger över $ 50 000 jämfört med metotrexat. ICER ($/QALY) mot metotrexat i monoterapi. Adalimumab 63 769 Etanercept 89 772 Adalimumab + metotrexat 194 589 Infliximab + metotrexat 409 523 USA Studien finansieras via universitetet, men författarna har tidigare anknytningar till Abbott. [2] Chen/NICE (2006) Tillståndsoch åtgärdslistan: 51 53, 129 Indirekt jämförelse av olika TNF-hämmare (adalimumab, etanercept och infliximab). Omfattande modell (BRAM). 29 RCT (de enda direkta jämförelserna mot metotrexat) Se text. Patienter med kort sjukdomsduration (<=3 år) som inte hade testat metotrexat. Adalimumab var marginellt mindre och etanercept marginellt mer effektiv än metotrexat på symtomreducering. Se text Storbritannien NICE, men författarna kan ha industrianknytning 12

Författare Frågeställning/design Datakällor Kostnader Effektmått Resultat Relevans [6] Davies et al. (2009) Tillståndsoch åtgärdslistan: 51 53 Tidig reumatoid artrit (< tre år). Metotrexatnaiva patienter. Modellstudie, Markov, sexmånaderscykler. Livstidshorisont, samhällsperspektiv. Kostnadseffektiviteten av fem olika sekventiella behandlingsstrategier (se text). Effekter av tidig behandling från PREMIER, ASPI- RE och ERA Direkta och indirekta kostnader. 2007 års kostnader, 3 % diskontering. Kostnad styrs av HAQ-grupp. Inkrementella kostnader: se text. QALY (HUI3) skattades från HAQ. En enhetsökning i HAQ antogs ge minskning av QALY-vikt med 0,28. HAQ-progression: respons: 0,044 icke-respons: 0,132. 3 % diskontering. Inkrementella QALY: se text. Sekvenser innehållande atnf ger bättre effekt. Bäst effekt om adalimumab ingår. ICER ($/QALY), adalimumab + metotrexat mot metotrexat i monoterapi: 23 377 (47 157 om endast direkta kostnader). Infliximab och etanercept extendedly dominated av adalimumab. USA. Känslighetsanalys endast för analys exkl. indirekta kostnader: Resultat mellan $ 35 000 och $ 67 000. [7] Van den Hout et al. (2009) Tillståndsoch åtgärdslistan: 51 53 Tidig reumatoid artrit ( två år). Patienter som inte har fått behandling tidigare. Randomiserad studie över två år, samhällsperspektiv. Kostnadseffektiviteten av fyra olika sekventiella behandlingsstrategier (se text). 508 patienter från 20 kliniker i Nederländerna Direkta och indirekta kostnader. 3 % diskontering. Infliximab (3 mg/kg var åttonde vecka): 726/mån (inkl. monitorering etc.). Inkrementella kostnader, strategi 4 vs näst bästa: 1 875. QALY (EQ-5D, SF-6D och TTO). 3 % diskontering. Inkrementella QALY, strategi 4 vs näst bästa: 0,09. ICER ( /QALY), strategi 4 vs näst bästa: 22 000/QALY (humankapital). 130 000/QALY (friktionskostnad). Nederländerna. Längre uppföljning önskvärd. 13

Förslag till text till faktadokument (rad 51 53) Det finns viss evidens avseende kostnadseffektiviteten vid behandling av tidig reumatoid artrit med TNF-hämmare. Evidensen är dock relativt svag. Den begränsade evidens som finns tyder på att TNF-hämmare som initialterapi vid tidig reumatoid artrit är förknippad med måttliga till höga kostnader per QALY. Vid behandling med TNF-hämmare av patienter med tidig reumatoid artrit som har fått och haft otillräcklig effekt av två DMARD, dvs. TNF-hämmare som tredjehandsbehandling, har kostnaden per QALY visats vara måttlig. Anmärkningsvärt är att vissa genomförda studier rapporterar lägre kostnad per QALY för monoterapi (endast TNF-hämmare) än för kombinationsterapi (TNF-hämmare och metotrexat). Detta trots att effektstudier har visat betydligt bättre effekt av kombinationsbehandlingar och att tilläggskostnaden för metotrexat är marginell. Samtidigt visade en nyligen publicerad modellstudie bättre kostnadseffektivitet för adalimumab i kombination med metotrexat än för etanercept som monoterapi vid tidig reumatoid artrit. En genomgång av material inskickat från tillverkarna till TLV ger visst stöd för att kostnaden per QALY är måttlig, samt att kombinationsterapi med TNF-hämmare + metotrexat har bättre kostnadseffektivitet än monobehandling med TNF-hämmare. Slutsatser Evidensen gällande kostnadseffektivitet av behandling med TNFhämmare vid tidig reumatoid artrit är begränsad. Det finns viss evidens för att kostnaden per vunnet QALY är måttlig för TNF-hämmare i kombination med metotrexat, och måttlig till hög för monobehandling med TNF-hämmare, båda som initialterapi. Viss evidens finns för att TNF-hämmare insatt först efter misslyckad behandling med DMARD ger måttliga kostnader per QALY. 14

Behandling med metotrexat + TNF-hämmare vid otillräcklig effekt av metotrexat Rad: D12.01 D12.10 Tillstånd: Reumatoid artrit med otillräcklig effekt av metotrexat per os och medelhög till hög sjukdomsaktivitet Åtgärd: Behandling med metotrexat + TNF-hämmare, metotrexat i kombination med en eller flera andra DMARD, fortsatt metotrexat eller leflunomid Kommentarer Wong (2002) [8] genomförde en kostnadsnyttostudie avseende aktiv refraktär reumatoid artrit. Infliximab + metotrexat jämfördes med placebo + metotrexat. Samhällsperspektiv tillämpades och indirekta kostnader (produktionsbortfall) inkluderades. Kostnaderna är uttryckta i 1998 års priser. En Markovmodell användes med livstidshorisont, 21 tillstånd (4 DAStillstånd * 5 behandlingstillstånd + död) och sexmånaderscykler. Effekten baseras på 54 veckors data från ATTRACT. I modelleringen användes även data från ARAMIS (effekt efter år 1 samt indirekta kostnader). Effekten mäts som QALY (omräknat från patientens VAS-skattning av global health ). I modellen antas det att infliximabbehandlingen avbryts efter 54 veckor och under resten av livet behandlas personen med metotrexat. Patienten förlorar skyddet från infliximabbehandlingen men effekten förs delvis vidare genom att patienten befinner sig i ett bättre DAS-tillstånd efter behandlingen. Efter 54 veckor får alla patienter som befinner sig i samma DAS-tillstånd samma naturalförlopp (från ARAMIS). ICER = $ 30 500/QALY IFX should be preferred and cost-effective for patients with active refractory rheumatoid arthritis; clinical benefit of less physical impairment should result in lowered future direct and indirect costs that partly offset cost of IFX (Rad D12.01 i tillstånds- och åtgärdslistan) En kostnadsnyttostudie som avser bl.a. Sverige utfördes av Kobelt m.fl. (2003) [9]. Studien gällde patienter som hade testat minst två DMARD, inkl. metotrexat och haft dåligt svar. En behandlingsstrategi bestående av infliximab + metotrexat jämfördes med metotrexat. (Obs! Behandling endast under ett eller två år, med en effekt som kvarstår under tio år.) 15

En Markovmodell med tillstånd relaterade till health assessment questionnaire (HAQ) användes. Ettårscykler tillämpades och tidshorisonten var tio år. Analysen baseras på effektdata från ATTRACT. I modelleringen använder man även data från två kohorter. En svensk (Eberharts, Lund) + en brittisk (ERAS). Effekten mäts som QALY (EQ- 5D). ICER Med antagande om ett års behandling och att effekten sedan kvarstår: 32 000 SEK per QALY. Med antagande om två års behandling och att effekten sedan kvarstår: 150 000 SEK per QALY. 1 to 2 years of treatment with IFX and MTX, compared with MTX alone, will lead to offsets in direct and indirect costs. Studien av Kobelt m.fl. från 2004 [10] är en före- och efterstudie för personer som fick TNF-blockerare i södra Sverige (etanercept eller infliximab). Studien inkluderade 116 personer som hade behandling i ett år. Efter behandling under ett år ökade den genomsnittliga livskvalitetsnivån från 0,28 till 0,65. Den totala kostnaden ökade trots en viss minskning i indirekta kostnader. Kostnaden per QALY blev mellan 36 900 och 43 500 beroende på när effekten antas sätta in (ingår i NICE). Anti-TNF treatments are cost effective but no conclusion could be reached as to whether infliximab or etanercept is more cost-effective. (Rad D12.01 i tillstånds- och åtgärdslistan) Studien avser svenska förhållanden och i faktisk verksamhet. Den bör vara relevant trots att den saknar jämförelsegrupp. Bansback m.fl. (2005) [11] modellerade kostnadseffektiviteten för adalimumab jämfört med andra behandlingar, inklusive andra TNF-hämmare. Studien gäller Sverige och patienter med minst två misslyckade DMARD (ej uttalat metotrexat). I modellen finns två olika strategier: ACR50/DAS28 god = Behandlingen fortsätter för patienter med god respons efter sex månader. ACR50/DAS28 genomsnittlig = Behandlingen fortsätter även för patienter med genomsnittlig respons. 16

Tabell 7. Inkrementell kostnad, effekt och ICER jämfört med traditionell DMARD-behandling Adalimumab + metotrexat (DE009) Adalimumab + metotrexat (DE009 and DE019) Etanercept + metotrexat Infliximab + metotrexat Adalimumab monoterapi Etanercept monoterapi God Kostnad, 38 595 32 222 32 742 31 711 19 671 32 034 QALY 1,1296 0,9227 0,9156 0,656 0,4733 0,8675 /QALY 34 167 34 922 35 760 48 333 41 561 36 927 Genomsnittlig Kostnad, 49 221 45 705 64 832 45 974 47 685 43 593 QALY 1,2042 1,0383 1,2474 0,708 0,728 1,0262 /QALY 40 875 44 018 51 976 64 935 65 499 42 480 85 % sannolikhet att adalimumab är kostnadseffektiv vid gränsvärdet 45 000. Författarnas slutsatser: Adalimumab anses kostnadseffektiv. 17

Studien av Kobelt m.fl. från 2005 [12] bestod av en Monte Carlo-modell (fem och tio år) med samhällsperspektiv där etanercept + metotrexat jämförs med enbart metotrexat för en svensk population med etablerad reumatoid artrit (ca sju år i snitt) där patienterna hade misslyckats med DMARD (ej nödvändigtvis metotrexat). Effekterna kommer från den tvååriga TEMPOstudien. Modellens tillstånd har utökats jämfört med tidigare modeller från Kobelt. De fem HAQ-grupperna har kompletterats med hög respektive låg sjukdomsaktivitet (hög aktivitet = DAS28 högre än 3,2 eller 41 på patientens VAS om hela DAS28 saknas). Kostnader samt livskvalitet vid olika HAQ- och DAS-tillstånd kommer från en svensk enkätstudie gällande samtliga kända patienter med reumatoid artrit i ett område där kostnader och livskvalitet mättes. Kostnaderna inkluderar produktionsbortfall. 2 Etanercept dominerades av kombinationsterapi med etanercept + metotrexat. ICER för etanercept + metotrexat jämfört med metotrexat blev i femårsmodellen 37 331, och i tioårsmodellen sjönk det till 46 494. Den probabilistiska analysen angav att det var 88 % chans att ICER < 50 000. Tabell 8. ICER Behandlingstid Två års behandling extrapolerat till tio år Två års behandling extrapolerat till fem år Tio års behandling 46 494 Fem års behandling extrapolerat 47 31 till tio år Etanercept + metotrexat Etanercept monoterapi mot metotrexat 37 331 Dominerad 54 548 Dominerad Att det är en svensk studie som inkluderar indirekta kostnader höjer relevansen. Combination treatment with ETN+MTX appears cost-effective compared with MTX alone in patients such as those included in TEMPO trial. (Rad D12.01) Kostnadsnytta för infliximab vid behandlingsresistent reumatoid artrit ur finansiärsperspektiv (Storbritannien) analyserades av Barbieri m.fl. (2005) [13]. Studien gällde patienter med svår reumatoid artrit som har otillräcklig effekt av DMARD och som är metotrexat-resistenta. Infliximab + metotrexat jämfördes med metotrexat. Infliximab-dos är 3 eller 10 mg/kg var fjärde eller åttonde vecka. 2 I enkätstudien mäts inte DAS28 men patientens självskattade sjukdomsaktivitet (enligt VAS) är en del av DAS28 och är kraftigt korrelerad. Med hjälp av data från TEMPO kom författarna fram till att hög sjukdomsaktivitet (DAS28 > 3,2) motsvarades av ett värde högre än 41 mätt med VAS. Med hjälp av denna skattning kunde de olika HAQ- och DAStillstånden få kostnader och livskvalitetsvärden. 18

Grundmodellen avser behandling under ett år. Det antas att effekten klingar av över tid så att större delen är försvunnen efter tio år. Modellen kompletterades med en modell med livstidsbehandling ( intention to treat där 10 % av patienterna tvingas avbryta sin infliximabbehandling varje år). Finansieringsperspektiv (NHS) användes i denna studie från Storbritannien. Kostnader uttrycktes i brittiska pund och i 2000 års priser. För analysen användes en Markovmodell med fyra olika HAQ-tillstånd. Behandlingseffekt hämtades från de kliniska studierna ATTRACT (54 veckor), ARAMIS (sjukdomsprogression efter första året) samt från litteraturen. Brittiska diskonteringsräntor användes (6 % för kostnader respektive 1,5 % för QALY). Cykellängden är sex månader och modellen har ett livstidsperspektiv. Livskvaliteten under första året skattades med VAS över patienternas egenskattade hälsa. Efter detta skattades livskvalitet samt mortalitetsrisker för varje HAQ- och behandlingsgrupp. QALY-vikter skapades utifrån HAQ-skalan (utifrån uppgifter om mortalitet och livskvalitet). Tabell 9: Olika scenarier Analys Inkrementell kostnad Inkrementella QALY Inkrementella kostnader/qaly Primär analys, ett år 8 576 0,26 33 618 Radiografisk progressionsanalys, ett 7 835 1,53 5 111 år Intention to treat -analys, två år 14 635 0,40 36 616 Livstidsanalys 30 147 1,26 23 936 I modellen med ett års behandling är ICER 33 618 för infliximab + metotrexat jämfört med metotrexat. Den siffran sjunker om modellen avser livstidsbehandling. IFX may be a cost-effective treatment in patients with severe active treatment-resistant RA. (Rad D12.01 jämfört med D12.08 i tillstånds- och åtgärdslistan) I NICE:s rapport (2006, Chen [2]) redovisas en modell som indirekt jämför olika TNF-hämmare (adalimumab, etanercept och infliximab). Modellen är en utvecklad version av Birmingham economic evaluation (BRAM). Den innehåller effektdata från 29 RCT som uppges ha mestadels hög kvalitet. De enda direkta jämförelserna gjordes mot metotrexat, så jämförelserna mellan olika TNF-hämmare är indirekta. BRAM-modellen BRAM-modellen visade att TNF-hämmare är mer kostnadseffektiva om de används sist i behandlingskedjan. Om TNF-hämmare (generellt) användes i enlighet med nuvarande NICE-rekommendationer (i tredje hand, efter minst två misslyckade DMARD-behandlingar) gav TNF-hämmare en inkrementell 19

kostnadseffektkvot (ICER) jämfört med DMARD på 30 000/QALY vid tidig reumatoid artrit och 50 000/QALY vid sen reumatoid artrit. Tabell 10. ICER för TNF-hämmare som sista (tredje) preparat jämfört med DMARD TNF-hämmare /QALY Sensitivitetsanalys Sen reumatoid artrit Tidig reumatoid artrit Sen reumatoid artrit (tidig reumatoid artrit) ( ) Lägst Högst Adalimumab 141 000 35 000 41 000 (21 000) Dominerad (55 000) Etanercept 47 000 30 000 24 000 (19 000) 95 000 (46 000) Adalimumab (med metotrexat) Etanercept (med metotrexat) Infliximab (med metotrexat) 64 000 30 000 30 000 (19 000) 150 000 (43 000) 50 000 29 000 25 000 (18 000) 96 000 (42 000) 139 000 30 000 39 000 (19 000) Dominerad (45 000) Sen/tidig reumatoid artrit anger om effektdata är hämtad från studier med patienter med sen eller tidig reumatoid artrit. Resultatet redovisades även för andra strategier. Om TNF-hämmare användes som sista aktiva behandling var värdena ungefär lika med tidig reumatoid artrit ovan. I den nedanstående tabellen visas ICER om TNF-hämmare används som initialterapi. Som synes blir kostnadseffekten troligtvis sämre än om de används efter misslyckad DMARD-behandling. Rader i tillstånds- och åtgärdslistan som omfattas av NICE-rapporten: D12.01. Brennan (2007) [14] gjorde en modell utifrån NICE:s krav år 2006. Där ingår endast direkta läkemedels- och sjukhuskostnader. I grundmodellen jämförs ickespecificerad TNF-behandling 3 med traditionella DMARD 4. Patienterna har etablerad reumatoid artrit (duration i snitt 14 år) och de skulle ha misslyckats med minst två traditionella DMARD-behandlingar (det framgår inte om metotrexat är en av dessa). Modellen bygger på data från ett brittiskt register över patienter med reumatoid artrit som får anti-tnf (BSRBR; genomsnitt: 55 år; 67 % kvinnor; DAS = 6,7; HAQ = 2,1; tidigare använt fem DMARD). Med hjälp av registret skattas bland annat TNF-behandlingens varaktighet ( multivariate Weibull survival analysis ). Även för effekt- och kostnadsskattningar används registret. Effekten mäts med QALY där livskvalitetsmåttet är SF-6D. Det görs även en skattning av EQ-5D genom att mappa grunddata från HAQ. 3 Infliximab, etanercept och adalimumab. Kombinationsbehandling med ospecificerad DMARD för 64 % av patienterna. 4 hydroxychloroquine, methotrexate, intramuscular gold, sulphasalazine and leflunomide. 20

Modellen avser Storbritannien i 2004 års valuta. Diskonteringen skiljer mellan kostnader och effekt (kostnader 6 %, effekter 1,5 %). Om patienterna får ett initialt bra svar fortsätter behandlingen tills de får återfall eller biverkan ( adverse event ). Vid byte av läkemedel förloras hela effekten från det tidigare läkemedlet. Registret ger HAQ-effekten fram till 18 månader. Efter det antas HAQ ligga stabilt om behandlingen fortsätter (baserat på Kobelt 2004). I DMARD-gruppen antas HAQ-försämringen uppgå till 0,042/år. Resultat: ICER = 23 882/QALY. Vid gränsvärde 30 000/QALY angav en probabilistisk analys att det var 84 % sannolikhet att TNF var kostnadseffektiv jämfört med metotrexat. Känslighetsanalysen visar att de känsligaste faktorerna är långtidsutveckling av sjukdomen, diskonteringsräntor samt olika aspekter på SF-6D:s förmåga att mäta livskvalitet. Enligt svensk standard brukar samma diskonteringsränta (3 %) användas för både effekt och kostnad. Känslighetsanalysen innehåller en körning där diskonteringsräntan är sätt till 3,5 % för både effekt och kostnad. Då ökar ICER kraftigt ( 32 000) och sannolikheten för att behandlingen är kostnadseffektiv blir endast 30 %. En subgruppsanalys gjordes, bland annat avseende mono- och kombinationsterapi, vilket återigen gav en sämre ICER för kombinationsterapi (märkligt nog ligger mycket av skillnaden i kontrollgruppen). Tabell 11. Urval av subgruppsanalys: kostnad, effekt, kostnadseffekt samt sannolikheten för att ICER är lägre än 30 000, grundanalys samt procentuell skillnad Analys Kostnad ( ) QALY % Grundanalys (64 % kombination) TNF DMARD TNF DMARD ICER < 30 000 57 919 20 706 5,15 3,59 23 882 84 % Diskontering (3,5 % respektive 3,5 %) +25 % 51 % -17 % -17 % 32 013 36 % Subgrupp TNF monoterapi -0 % +3 % +1 % +2 % 23 280 91 % TNF + DMARD +6 % +4 % -1 % +1 % 27 111 76 % Författarnas slutsats: TNF-behandling förefaller kostnadseffektiv med nuvarande krav (två misslyckade DMARD-behandlingar), med reservation för avsaknad av långtidsdata. 21

Tabell 12. Kostnadseffektivitet av behandling Författare Frågeställning/design Datakällor Kostnader Effektmått Resultat Relevans [8] Wong 2002 Tillstånds- och åtgärdslistan:129 [9] Kobelt 2003. Tillstånds- och åtgärdslistan:129 Patienter med reumatoid artrit med aktiv sjukdom trots metotrexat > 12,5 mg/vecka. 54 veckors behandling med infliximab + metotrexat jämfört med placebo + metotrexat. Resten av livet modelleras med metotrexatbehandling. Kostnadsnytta, livstid, Markovmodell med 21 olika tillstånd (död + kombinationer av hälsotillstånd och fem olika behandlingsstrategier som patienten kan hamna i). Infliximab + metotrexat <> metotrexat. Etablerad, Markovmodell tio år. Behandling under begränsad tid (ett eller två år), varefter effekten kvarstår. 54 veckors effektdata från ATTRACT samt naturalförlopp från ARAMIS (efter år 1) Effekter från AT- TRACT. Modelleringsdata från kohorter (brittisk och svensk). Kostnadsår 1998. Samhällsperspektiv med indirekta kostnader. Något oklart hur indirekta kostnader egentligen har beräknats efter år 1. Verkar vara enkel omräkning. Diskontering: 3 % Samhälle 3 % diskontering (svenska modellen) QALY (livskvalitet omräknad från patientens skattning av global hälsa ("global health ") Mortalitet antas vara 1,77 ggr högre än liknande ålder/könsgrupp. Diskontering: 3 % QALY (EQ-5D). Metotrexat: 4,42 Infliximab + metotrexat = 4,648 3 % (svenska modellen). $ 30 500/QALY USA. Samhällsperspektiv. Orealistisk behandlingsstrategi. Ett års behandling. Om indirekta kostnader räknas minskar kostnaden. Annars SEK 32 000/ QALY. Två års behandling: SEK 150 000 /QALY. Schering-Plough. Sverige (och Storbritannien) Är ett två års behandling relevant? Schering-Plough. 22

Författare Frågeställning/design Datakällor Kostnader Effektmått Resultat Relevans [10] Kobelt (2004) Tillstånds- och åtgärdslistan:129 [11] Bansback (2005) Tillstånds- och åtgärdslistan:129 Före- och efterstudie för personer som fick TNFblockerare i södra Sverige (etanercept eller infliximab). Etablerad reumatoid artrit, 116 personer hade hela perioden (ett år). Andra linjens adalimumab (40 mg/v) mot DMARD, och/eller andra TNFhämmare. Livstidsmodell med sexmånaderscykel, individbaserad. Monte Carlo-simulering. TNF-register i södra Sverige Sju olika studier 5 Diskontering ej nödvändigt Finansiär,, 3 % diskontering Efter behandling under ett år ökade den genomsnittliga QoL-nivån från 0,28 till 0,65. QALY beräknad från HAQ (0,76 0,286 * HAQ-DI + 0,056 * FEMALE) samt direkta mätningar (HUI-3) för adalimumab-studier. 3 % diskontering. Kostnaden per QALY blev mellan 36 900 och 43 500 beroende på när effekten antas sätta in. /QALY. God respons: 6 34 167 (metotrexat) 34 922 (metotrexat, pool) 41 561 (monoterapi). Genomsnittlig respons: 40 875 (+metotrexat) 44 018 (+metotrexat, pool) 65 499 (monoterapi) Medel. Sverige (verkligheten, men ej randomiserad). Sponsrad men ej av företag. Sverige. Bra jämförelser. Abbott Laboratories. 5 Weinblatt 2003 (ARMADA), Keystone, Van de Putte, Weinblatt 1999, Moreland, Maini (ATTRACT) Crnkic Geborek 2002. 6 ACR50/DAS28 god: Endast personer med god respons efter sex månader fortsätter behandlingen. 23

Författare Frågeställning/design Datakällor Kostnader Effektmått Resultat Relevans [12] Etablerad reumatoid artrit, Baseras på TEMPO Samhället. QALY ICER: Norden Kobelt patienter som har misslyckats med DMARD, dock ej + enkätundersökning i 3 % diskontering (två år, 682 personer) 3 % diskontering. fem år 37 331, (2005) tio år 46494. metotrexat. Tillstånds- och Malmö av 616 personer med etablerad ICER < 50 000. 88 % sannolikhet att Sponsrad: Wyeth åtgärdslistan:129 Etanercept + metotrexat <> Research. metotrexat. reumatoid artrit Markov fem- och tioårsmodeller. I modellen kompletteras de fem HAQ-tillstånden med låg/hög DAS. [13] Barbieri (2005) Tillstånds- och åtgärdslistan:129 [14] Brennan (2007) Tillstånds- och åtgärdslistan:129, 132 Kostnadseffektivitet för infliximab vid behandlingsresistent reumatoid artrit i Storbritannien. Infliximab + metotrexat <> metotrexat 3 eller 10 mg/kg var fjärde eller åttonde vecka. Livstid. Markov. Traditionell DMARD jämförs med icke-specificerad TNF-behandling vid etablerad reumatoid artrit. Modellering. ATTRACT () ARAMIS (kohort), 54 veckor, NOAR, (modelleringsdata) Brittiskt reumatoid artrit-register över TNF-patienter (BSRBR). Data var sjätte månad. Läkare och patientenkäter. Finansiärsperspektiv. Prisår 2000. Ett års behandling: 8 576 dyrare. 6 % diskontering. 2004 års valuta. Diskontering 6 %, Från BSRBR (läkemedel, monitorering och inläggningar). QALY skapad från HAQ och VAS. Ett års behandling: QALY-vinst = 0,26 Livstidsbehandling: QALY-vinst = 1,26 1,5 % diskontering. QALY skapad från SF-6D. Diskontering 1,5 %. Ett års ICER: 33 618/QALY. Lägre om livstidsbehandling ( 23 936/QALY). 23 882/QALY. Probabilistisk analys gav vid gränsvärde 30 000/QALY 84 % sannolikhet att TNF var kostnadseffektiv. Storbritannien (även diskonteringsränta). Schering-Plough. Storbritannien (även diskonteringsränta) 24

Förslag till text till faktadokument För patienter med etablerad reumatoid artrit och med otillräcklig effekt av metotrexat per os och medelhög till hög sjukdomsaktivitet finns god evidens avseende kostnadseffektivitet av TNF-hämmare. Den evidens över längre tid som finns bygger på modelleringar utifrån effektstudier på kortare tid, cirka ett år. Detta innebär att resultaten är avhängiga en mängd antaganden, vilket sänker evidensgraden något. Bland de genomförda studierna finns sådana som gäller svenska och nordiska förhållanden. Dessa indikerar att infliximab som tillägg till metotrexat, adalimumab som andra linjens behandling och jämfört med DMARD eller andra TNF-hämmare, samt etanercept + metotrexat jämfört med metotrexat (patienter som har misslyckats med annan DMARD-behandling än metotrexat) samtliga ger acceptabla kostnadseffektkvoter. En amerikansk studie jämför (indirekt) infliximab med andra biologiska läkemedel (patienter med långvarig reumatoid artrit som inte har uppvisat otillräcklig effekt av TNF-hämmare). Resultatet blev att infliximab sannolikt inte kan anses vara en kostnadseffektiv behandling samt att etanercept och adalimumab troligen är de mest kostnadseffektiva alternativen. Anakinra är billigare men har sämre effekt (här är indirekta kostnader inte inkluderade). Indirekta kostnader till följd av produktionsbortfall kan förväntas ha en viss betydelse för kostnadseffektiviteten på så sätt att inkluderandet av dessa ger något lägre kostnad per vunnet QALY. Genomgång av material inskickat från tillverkarna till TLV ger stöd för att kostnaden per QALY är måttlig. Genomgången ger också stöd för att kombinationsbehandling (TNF-hämmare + metotrexat) genomgående har bättre kostnadseffektivitet än monoterapi (TNF-hämmare). Resultaten i detta material baseras delvis på registerdata och dessa data tyder på att behandlingseffekten är bäst för etanercept och att kostnaderna är lägst för infliximab. Balansen mellan kostnader och effekter, dvs. kostnadseffektiviteten mellan de olika preparaten, skiljer sig beroende på hur man har modellerat. Slutsatser Evidensen för kostnadseffektivitet av TNF-hämmare, som tillägg till metotrexat för patienter med otillräcklig effekt av metotrexat, bygger på korttidsstudier och saknas egentligen på längre sikt. För patienter med otillräcklig effekt av metotrexat finns god evidens för att TNF-hämmande behandling i tillägg till metotrexat ger en måttlig kostnad per vunnet QALY. Infliximab tenderar enligt resultat från publicerade studier vara mindre kostnadseffektiv än övriga TNF-hämmare. 25

Behandling med abatacept + DMARD vid otillräcklig effekt av TNF-hämmare Tillstånd: Reumatoid artrit med otillräcklig effekt av TNFhämmare + metotrexat Åtgärd: Behandling med abatacept + oral DMARD eller stabil dos med oral DMARD Rad: D14.04 jämfört med D14.05 Kommentarer Vera-Llonch (2008) [15] genomförde en modellstudie med finansiärsperspektiv avseende kostnadseffektiviteten av abatacept för patienter med moderat till svår aktiv reumatoid artrit som inte svarar på TNF-hämmare. Behandlingen är abatacept (initialt + var fjärde vecka, 500 1 000 g) + DMARD jämfört med stabil dos av DMARD. Modellen avser en hypotetisk kohort med 1 000 kvinnor, 55 64 år, som slumpas till ungefär samma HAQfördelning som ATTAIN- populationen. Abataceptbehandlingen fortsätter om HAQ förbättras 0,5 steg eller mer efter sex månader, annars avbryts behandlingen. Om patienterna avbryter får de DMARD (ej annan biologisk behandling). Modellstudien har en livstidshorisont med tremånaderscykler och tolv HAQ-intervall. Effekten hämtades från ATTAIN (data på fil, från BMS) för sex månaders behandling. Den initiala HAQ-effekten är ca 25 % efter sex månader. Den initiala effekten antas kvarstå så länge patienterna fortsätter med behandlingen. Patienternas HAQ-värden fortsätter att försämras i ett naturalförlopp, men i reducerad takt (0,015/år jämfört med 0,065/år för DMARDgruppen 7 ). Om patienterna avbryter återgår de till det HAQ-värde de skulle ha haft om behandlingen hade varit DMARD hela tiden. Kostnaderna avsåg de direkta medicinska. Både kostnader och effekter hade 3 % diskonteringsränta. Tabell 13. Direkta kostnader och effekter, US $ år 2006 (diskonterade värden) Läkemedel Tio år Livstid Kostnad QALY ICER Kostnad QALY ICER 7 Författarna fann inga uppgifter avseende personer som hade misslyckats med TNFbehandling. De använde i stället uppgifter avseende personer med icke-respons för vanliga DMARD i ett tidigt reumatoid artrit-register (Brennan, 2004,patienter som hade misslyckats med två DMARD-behandlingar). 26

Abatacept 100 648 3,6 140 714 4,7 Oral DMARD 55 151 2,7 82 489 3,4 45 497 0,9 50 576 58 225 1,3 45 979 Acceptanskurvan visar att sannolikheten för att abatacept är kostnadseffektiv är 1 om gränsvärdet sätts till $ 50 000 (livstid, endast 0,39 om ett tioårsperspektiv används). Enligt sensitivitetsanalysen påverkades kostnadseffektiviteten mest i negativ riktning om behandling stoppas vid otillräckligt svar (0,5 HAQ-steg) redan efter tre månader, samt om man fortsätter behandling vid otillräckligt svar efter sex månader. Sämst blir resultatet således om man antingen ställer för höga krav redan efter tre månader eller för låga krav efter sex månader. Resultaten påverkades även av antagandet om huruvida abatacept påverkar mortaliteten, samt av tröskelnivån för fortsatt behandling. Kravet på 0,75 HAQ-steg efter sex månader ger bättre kostnadseffektivitet, och kravet på 0,25 HAQ-steg ger sämre. 27

Tabell 14. Kostnadseffektivitet av behandling Författare Frågeställning/design Datakällor Kostnader Effektmått Resultat Relevans [15] En fas 3-studie 2006 US$. 3 % diskontering. Kostnadseffektivitet USA Vera-Llonch (ATTAIN, data on 3 % diskontering. QALY. Från HAQ-nivåer. jämfört med metotrexat (2008) file, BMS) + sekundärkällor. Finansiärperspektiv Studien Tillstånds- och (medicinska kostnader). livstid $ 45 979 av Tioårsmodell: abatacept tio år $ 50 579 finansierad åtgärdslistan:146 Effekten antas BMS Kostnadseffektiviteten av abatacept för kvinnor 55 64 år med moderat till svår aktiv reumatoid artrit med otillräckligt svar på TNFhämmare. Vid start: DMARD mot abatacept + DMARD. Dos efter kroppsvikt < 60 kg: 500 mg 60 100: 750 mg >100 kg: 1 000 mg. Simuleringsmodell, livstid. kvarstå resten av livet. Extrakostnad ABA-strategin: tio år: $ 45 497 livstid: $ 64 978. för gav 1,0 extra QALY (odiskonterat). Livstid:1,6 QALY. 28

Förslag till text till faktadokument Kostnadseffektiviteten av behandling med abatacept är bristfälligt studerad. En analys av reumatoid artrit-patienter med otillräcklig effekt av TNFhämmare har gjorts i vilken abatacept + DMARD ställdes mot enbart DMARD. Denna visade på måttliga kostnader per QALY av att lägga abatacept till DMARD. Studien avsåg amerikanska förhållanden och endast direkta kostnader inkluderades. Inklusion av indirekta kostnader kan förväntas förbättra kostnadseffektiviteten något. Långtidsevidensen är bristfällig, och antagandena bygger på korttidsresultat av behandlingen. En genomgång av material inskickat från tillverkarna till TLV ger inte anledning till någon justering av slutsatserna. Slutsatser Evidensen för kostnadseffektivitet av behandling med abatacept är starkt begränsad. Den evidens som finns bygger på långtidssimuleringar utifrån korttidsdata för effekter. Den begränsade evidens som föreligger tyder på att behandling med abatacept är förknippad med en måttlig kostnad per QALY för patienter med otillräcklig effekt av TNF-hämmare. 29

Behandling med rituximab vid otillräcklig effekt av TNF-hämmare + metotrexat Tillstånd: Reumatoid artrit med otillräcklig effekt av TNFhämmare + metotrexat Åtgärd: Behandling med rituximab Rad: D14.03 alt D15.03 D14.03Reumatoid artrit med otillräcklig effekt av TNF-hämmare + metotrexat (rituximab + metotrexat) alternativt D15.03Reumatoid artrit med otillräcklig effekt av TNF-hämmare + DMARD (rituximab + DMARD) Kommentarer Det finns två modellstudier avseende rituximab, en kostnadsnyttostudie [16] och en studie baserad på budgetpåverkan [17]. Den företagsmodell som redovisas i NICE utgår från att en initial TNFbehandling har misslyckats. Det gav en ICER på 14 690 om alternativet till rituximab är att återvända till traditionell DMARD-behandling efter TNF-misslyckandet. Om alternativet till rituximab var att använda andra TNF-hämmare om den initiala TNF-behandlingen har misslyckats blev kostnaden 11 601/QALY. Granskarna från NICE konstaterar att grundstudien (REFLEX) är av god kvalitet men att det finns en del brister i modellen. Studien av Kielhorn 2008 [16] är en kostnadsnyttomodell med livstidsperspektiv avseende Storbritannien. Den avser patienter som har misslyckats med en tidigare biologisk behandling (bdmard) och jämför brittisk standard med brittisk standard + rituximab. Modellpopulationen har getts samma karakteristika som patienterna i REFLEX-studien. Kliniska mått: indirekt jämförelse av publicerade studier med ACRrespons justerat för skillnader i placebo. För analysen användes en genomsnittskostnad (medicinsk) och fem HAQ-grupper. Data hämtades från brittiska register. QALY erhölls utifrån värden enligt HAQ. QALY-vinst om tidigare behandling med bdmard: 0,526 QALY ICER om tidigare behandling med bdmard: 11 601 ICER utan tidigare behandling med biologiska läkemedel: 14 690 30

Författarnas slutsats: Rituximab ger lägre genomsnittskostnad än andra biologiska läkemedel. Det är mycket kostnadseffektivt om det används när annan biologisk behandling har misslyckats. Potentiella brister enligt författarna: Det finns en brist på data avseende effekten av olika DMARD (inkl. biologiska) när de används som andra linjens preparat. Det finns ingen konsensus avseende bästa terapi för patienter som har misslyckats med alla bdmard. De icke drogrelaterade kostnaderna kan vara underskattade. Indirekta skattningar av QALY-vinst har använts för utvärdering av rituximabterapi. Det kan finnas fel som beror på en syntetisering av data från studier med olika populationer och behandlingar. 31