1 yrkesfärdigheter Bilaga 1 -Populärvetenskaplig sammanfattning Den populärvetenskapliga sammanfattningen ska publiceras på Jordbruksverket webbplats. Språket ska därför vara låttförståeligt även för de som inte arbetar med försöksdjur samtidigt. Titel Validering av djurmodeller för psykisk sjukdom med PET (positron emissions tomografi), CT (datortomo rafi och MRI (magnetisk resonanstomo rafi Försökets varaktighet Is år från beslut Sökord (nyckelord, ma 5) Schizofreni, immunoaktivering, patofysiologi, psykos, kynurensyra Försökets syfte (enligt 3 kap 1 SJVFS 2012:26)- markera med kryss Grundforskning Vilka effekter sjukdomar, ohälsa eller an nåt avvikande tillstånd har på människor, djur eller väter samt hur de ska undvikas, förebyggas, diagnosticeras eller behandlas Utvärdering, påvisande, reglering eller modifiering av fysiologiska tillstånd hos människor, djur eller väter Forskning som syftar till förbättring av djurens välfärd Utveckling, tillverkning eller testning av kvalitet, effekt och säkerhet av läkemedel, livsmedel, foder och andra ämnen eller produkter Artskydd Skydd av den naturliga miljön för att bevara människors eller djurs hälsa eller välfärd Rättsmedicinska undersökningar Användning i högskoleutbildning eller i utbildning som syftar till att förvärva, upprätthålla eller utveckla Upprätthållande av kolonier av genetiskt förändrade djur som inte används i andra försök Beskriv försökets mål (de vetenskapliga frågorna, eller de vetenskapliga, kliniska behoven som ska mötas). Schizofreni är en allvarlig psykiatrisk sjukdom som drabbar ca en procent av befolkningen. Orsaken till sjukdomen är idag till stor del okänd. De läkemedel som finns forbättrar symtomen får ca hälften av patienterna. Vårt multi-translationella projekt syftar till att identifiera biomarkörer vid schizofreni samt att studera sjukdomsmekanismer på genetisk och molekylär nivå. Tidigare studier visar att hjärnans immunsystem är aktiverat vid psykisk sjukdom, så som schizofreni, bipolär sjukdom och svår depression. Till följd av detta bildas små immunologiska ämnen, som i sin tur påverkar bildandet av andra ämnen, så som kynureniner. Olika sorters immunologiska ämnen samt kynureniner är forhöjt i ryggmärgsvätskan vid schizofreni, bipolär sjukdom samt depression. Hjärnavbildningstekniken positron emission tomografi (PET) är en unik metod får att. studera biokemin i den levande hjärnan, Preliminära PET -studier på patienter med schizofreni antyder att immunsystemet är aktiverat i hjärnan. I kliniska forsök pågår nu studier med spårämnet [ 11 C]PBR28 for att bekräfta detta i nyinsjuknade, obehandlade patienter med schizofreni. Ingen har dock tidigare studerat syntesen av kynureniner med PET vid psykisk sjukdom eller om aktivering av denna sammanfaller med aktivering av immunsystemet Spårämnet [ 11 C]-alfa-metyl-tryptofan (AMT) togs från början fram for att reflektera omsättningen av seratonin i hjärnan. På senare år har [l l C] AMT också använts for att studera kynureniner vid cancer, och mycket talar for att [llc]amt-bindning snarare reflekterar kynureniner snarare än serotonin. Ingen har dock visat detta. Innan vi går vidare och använder [11 C)AMT for undersökning av patienter med schizofreni vill vi verifiera att så verkligen är fallet. Till vår hjälp har vi ett flertal olika djurmodeller, alla i vilken hjärnans immunsystem är aktiverat och kynureniner produceras i överskott. Syftet med forsöken i denna ansökan är: -Att verifiera vad AMT reflekterar; en ökad seratonin-omsättning eller en ökad kynurenin-omsättning Att utvärdera "imaging biomarkers" i djurmodeller - Studera patafysiologiska principer i de djurmodeller får psykisk sjukdom som vi forfogar över.
l Diarienummer 2(15) Vilka nyttorförväntas komma ur försöket (vilka vetenskapliga framsteg kommer att nås, hur kan människor eller djur dra nytta av forsöket)? Lyckas vi få fram en metod där vi kan studera hjärnans immunsystem på levande patienter kommer helt nya läkemedel för att använda vid behandlingen mot schizofreni att kunna utvecklas. Detta skulle innebära en revolution för såväl den sjuke individen som för dess anhöriga. Vilka arter ska användas och antalet individer? l Råttor och möss. Totalt 300 djur Vilka är de förväntade negativa effekterna på djuren och vilken är den förväntade svårhetsgraden? Märkbara beteendeförändringar efter en enstaka dos av läkemedel är ovanliga, men det är möjligt att de kan orsakas av upprepad dosering. Därför observeras djur som får långvarig behandling noggrant och dosregimen ändras eller avbryts om allvarliga beteendeförändringar framkommer. Smärtupplevelser i försöket motsvarar ett nålstick eller saknas.totalt. Måttlig svårighetsgrad 3R-aspekter 1. Ersätta (Replace) Förklara varför djur måste användas och varför djurfria alternativ inte kan användas. Det finns inga andra metoder för att uppnå syftet. Heldjursstudier är den enda möjligheten att förstå nervbanors kopplingar in vivo och hur deras moduleringar påverkar biokemiska och beteendemässiga funktioner. 2. Begränsa (Reduce) Förklara hur ni har försäkrat er om att använda så få djur som möjligt. För att vi skall kunna utvärdera våra resultat behöver vi använda ett visst antal djur. Vi använder det minimala antalet djur som är nödvändigt för att vi skall kunna få tillförliga resultat Förklara valet av art och varför den valda djurmodellen är den mest förfinade. Beskriv de insatser som görs för att minimera djurens eventuella lidande. Försöket måste göras i djurart som i centrala nervsystemens funktioner är tillräckligt nära till människan och icke-mänskliga primaterna, där man vid försökets slut kan samla hjärna och övriga vävnader för metabolitanalys. Eftersom specifik radioaktivitet (radioaktivitet per massenhet) för radioaktiva spårämnen är väldigt hög, doseras de i nano- till pikogram mängder som vanligtvis inte framkallar farmakologiska svar. Vid schizofreni ses en relativt måttlig immunaktivering, patienterna har således inte några fysiska tecken på att immunsystem är aktiverat (te har de ingen feber och inga svullna körtlar). Vi vill i våra studier efterlikna den kliniska situationen så långt som det är möjligt. Således kommer icke-radioaktiva läkemedel administreras i så pass låga mängder att de inte framkallar hög feber. Vi kommer också utföra under anestesi och d' uren kommer att övervakas no a. Försökets svårhetsgrad D Ringa svårhet ~Måttlig svårhet O Avsevärd svårhet D Terminal D Terminal/organ Utvärdering i efterhand Försöket ska ulvarderas i efterhand O Ja ~ej Om ja, ange l vilka delar och ur vilken aspekt.
1S: ( 3 Bilaga 1 - Populärvetenskaplig sammanfattning :. Den populärvetenskapliga sammanfattningen ska publiceras på Jordbruksverket webbplats. Språket ska därför vara lättförståeligt även för de som inte arbetar med försöksdjur samtidigt. Titel Försökets varaktighet j5 år från beslut Sökord (nyckelord, ma 5) Schizofreni, immunoaktivering, patofysiologi, psykos, kynurensyra Försökets syfte (enligt 3 kap 1 SJVFS 2012:26)- markera med kryss Grundforskning Vilka effekter sjukdomar, ohälsa eller annat awikande tillstånd har på människor; djur eller väter samt hur de ska undvikas förebyggas, diagnosticeras eller behandlas Utvärdering, påvisande, reglering eller modifiering av fysiologiska tillstånd hos mänii.iskor, djur eller väter Forskning som syftar till förbättring av djurens välfärd Utveckling, tillverkning eller testning av kvalitet, effekt och säkerhet av läkemedel, livsmedel, foder och andra ämnen eller produkter Artskydd. :- :. ' Skydd av den naturliga miljön för att bevara människors eller djurs hälsa eller välfärd Rättsmedicinska undersökningar Användning i högskoleutbildning eller i utbildning som syftar till att förvärva, upprätthålla eller utveckla l yrkesfärdigheter Upprätthållande av kolonier av genetiskt förändrade djur som inte används i andra försök Beskriv försökets mål (de vetenskapliga frågorna, eller de vetenskapliga, kliniska behoven som ska mötas). Schizofreni är en allvarlig psykiatrisk sjukdom som drabbar ca en procent av befolkningen. Orsaken till sjukdomen är idag till stor del okänd. De läkemedel som finns förbättrar symtomen for ca hälften av patienterna. Vårt multi-translationella projekt syftar till att identifiera biomarkörer vid schizofreni samt att studera sjukdomsmekanismer på genetisk och molekylär nivå.(fi'digare studier visar att hjärnans immunsystem är aktiverat vid psykisk sjukdom, så som schizofi.."!'!t:~i,. bipolär sjukdom och svår depression. Till foljd av detta bildas små immunologiska ämnen~ som i sin tur påverkar bildandet av andra ämnen, så som kynureniner. Olika sorters immunologiska ämnen samt kynureniner är forhöjt i ryggmärgsvätskan vid schizofreni, bipolär sjukdom samt depression. Hjärnavbildningstekniken positron emission tomografi (PET) är en unik metod för att studera biokemin i den levande hjärnan, Preliminära PET-studier på patienter med schizofreni antyder att immunsystemet är aktiverat i hjärnan. I kliniska forsök pågår nu studier med spårämnet [11C]PBR28 för att bekräfta detta i nyinsjuknade, obehandlade patienter med schizofreni. Ingen har dock tidigare studerat syntesen av kynureniner med PET vid psykisk sjukdom eller om aktivering av denna sammanfaller med aktivering av immunsystemet Spårämnet [ 11 C]-alfa-metyl-tryptofan (AMT) togs från början fram får att reflektera omsättningen av seratonin i hjärnan. På senare år har [llc]amt också använts for att studera kynureniner vid cancer, och mycket talar for att [ 11 C] AMT -bindning snarare reflekterar ~nureniner snarare än serotonin. Ingen har dock visat detta. Innan vi går vidare och använder [l tc]amt for undersökning av patienter med schizofreni vill vi verifiera att så verkligen är fallet. Till vår,hjälp har vi ett flertal olika djurmodeller, alla i vilken hjärnans immunsystem är aktiverat oph..jcynureniner produceras i överskott. Syftet med forsöken i denna ansökan är:..: -~:~ :. Att verifiera vad AMT reflekterar; en ökad seratonin-omsättning dlier en ökad kynurenin-omsättning -Att utvärdera "imaging biomarkers" i djurmodeller.: - Studera patafysiologiska principer i de djurmodeller får psykisk sjukdom som vi forfogar över.
l Diarienummer 2(15) Vilka nyttorförväntas komma ur försöket (vilka vetenskapliga framsteg kommer att nås, hur kan människor eller djur dra nytta av försöket)? Lyckas vi få fram en metod där vi kan studera hjärnans immunsyst~in' -på"levande patienter kommer helt nya läkemedel for att använda vid behandlingen mot schizofreni lltt. ~~a utv~cklas. Detta skulle innebära en revolution for såväl den sjuke individen som for dess 'iilihöriga. Vilka arter ska användas och antalet individer? l Råttor och möss. Totalt 300 djur Vilka är de förväntade negativa effekterna på djuren och vilken är den förvänta,de svårhetsgraden? Märkbara beteendeförändringar efter en enstaka dos av läkemedel är ovanliga, men det är möjligt att de kan orsakas av upprepad dosering. Därfår observeras djur som f'ar l~gvarig behandling noggrant och dosregimen ändras eller avbryts om allvarliga beteendeforändringar framkommer. Smärtupplevelser i fårsöket motsvarar ett nålstick eller saknas totalt. Måttlig svårighetsgrad JR-aspekter 1. Ersätta (Replace) Förklara varför djur måste användas och varför djurfria alternativ inte kan användas. Det finns inga andra metoder för att uppnå syftet. Heldjursstudier i:fr;:-d.:en.enda möjligheten att forstå nervbanors kopplingar in viva och hur deras moduleringar påverk~ _biokemiska och beteendemässiga funktioner. :., ' ; 2. Beoränsa (Reduce) Förklara hur ni har försäkrat er om att använda så få djur som möjligt..... För att vi skall kunna utvärdera våra resultat behöver vi använda ett visst antal djur. Vi använder det minimala antalet djur som är nödvändiot för att vi skall kunna få tillförliga resultat 3. Förfina (Refine) Förklara valet av art och varför den valda djurmodellen är den mest förfinade. Beskriv de insatser som görs för att minimera djurens eventuella lidande.,. '. Försöket måste göras i djurart som i centrala nervsystemens :funktioner är tillräckligt nära till människan och icke-mänskliga primaterna, där man vid forsökets slut kan samla.hjäma och övriga vävnader får metabolitanalys. Eftersom specifik radioaktivitet (radioaktivitet per massenhet) för radioaktiva spårämnen är väldigt hög, doseras de i nano- till pikagram mängder som vanligtvis inte framkallar farmakologiska svar. Vid schizofreni ses en relativt måttlig immunaktivering, patienterna har således inte några fysiska tecken på att immunsystem är aktiverat (te har de ingen feber ocp,.<.:.~.a ~vullna körtlar). Vi vill i våra studier efterlikna den kliniska situationen så långt som det är möjligt _ Såle~es kommer icke-radioaktiva läkemedel administreras i så pass låga mängder att de inte framkalråt hög feber. Vi kommer också utfora många ingrepp under anestesi och djuren kommer att övervakas noga. Följande ska fyllas i av nämnden Försökets svårhetsgrad O Ringa svårhet O Måttlig svårhet O Avsevärd svårhet O Termfnal O TerminaVorgan Utvärdering l efterhand Försöket ska utvärderas i efterhand O Ja O Nej Om ja, ange i vilka delar och ur vilken aspekt....;.. ~.
l Diarienummer 3(15) Tillägg eller ändringar som påverkar den populärvetenskapliga sammanfattningen Observera att nämnden här endast ska notera ändringar eller tillägg som behövs för att den populärvetenskapliga sammanfattningen ska bli korrekt.....,...: ' 1 ~.. ~..,