Örebro Universitet Läkarprogrammet C-uppsats, 15 HP Januari 2018 Prevalens av HPV-infektion i slemhinnor hos män - en systematisk litteraturöversikt Version 1 Författare: Louise Philipsson Handledare: Annika Lindström, MD, PhD Postdoc, Överläkare ob-gyn Centrum för Klinisk Forskning Falun Örebro Universitet
Sammanfattning Introduktion: Infektion med humant papillomvirus (HPV) är den vanligaste sexuellt överförbara sjukdomen globalt. HPV är känt för att orsaka cervixcancer, med utöver detta orsakar det även orofaryngeal-, kolorektal- och många anogenitala cancrar, som även drabbar män. Kunskapen kring HPV hos män är begränsad, speciellt i den generella manliga populationen. Syfte: Syftet med denna studie var att undersöka prevalensen av HPV-infektion genitalt, oralt och analt i den generella manliga befolkningen. Metod: En systematisk litteraturöversikt av publicerade artiklar i PubMed gjordes för att summera globala data. Studiepopulationen var begränsad till minimum 500 män. Resultat: 83 abstrakt identifierades varav 10 ansågs relevanta och inkluderades. I tvärsnittsstudierna varierade prevalensen av HPV från 16,9% till 63,7% genitalt och 6,7% till 11,2% oralt. Inga studier undersökte analregionen. I de systematiska litteraturöversikterna var prevalensen av HPV oralt 4,6%. Genitalt och analt varierade HPV-prevalensen från 4 65%. Slutsats: Det finns en stor variation gällande prevalensen av HPV-infektion hos män, men en stor del av befolkningen drabbas globalt. Oralt drabbas män i högre utsträckning än kvinnor. Fler tvärsnittsstudier krävs för att förstå epidemiologin av HPV-infektion i den generella manliga populationen. Nyckelord: Humant papillomvirus; Män; Prevalens; Systematisk litteraturöversikt
Förkortningar E/T ej tillgängligt HC2 hybrid capture 2 HPV humant papillomvirus HR högrisk LR lågrisk NHANES The National Health and Nutrition Examination Survey PCR polymerase chain reaction
Innehållsförteckning 1. BAKGRUND... 1 1.1 SYFTE... 2 1.2 FRÅGESTÄLLNING... 3 2. METODBESKRIVNING... 3 2.1 SÖKSTRATEGI... 3 2.2 RELEVANS- OCH KVALITETSGRANSKNING... 4 2.3 DATAEXTRAKTION... 4 2.4 ETISKA ÖVERVÄGANDEN... 4 3. RESULTAT... 5 4. DISKUSSION... 8 4.1 KLINISK RELEVANS... 9 5. SLUTSATS... 10 6. TILLKÄNNAGIVANDEN... 10 7. REFERENSER... 10
1. Bakgrund Infektion med humant papillomvirus (HPV) är den vanligaste sexuellt överförbara sjukdomen globalt [1]. Incidensen av HPV-infektion i populationen 15 44 år i USA beräknades år 2000 till 6,2 miljoner personer per år, detta när man ponerade att män insjuknar i samma grad som kvinnor [2]. År 2007 uppskattades prevalensen av HPV-infekterade kvinnor mellan 14-59 år i USA till 26,8%, varav den högsta prevalensen var i åldern 20-24 år, där 44,8% av kvinnorna var HPV-positiva [3]. Nästan alla sexuellt aktiva kvinnor och män tros någon gång i livet insjukna i HPV-infektion [4,5]. Man har identifierat mer än 120 typer av HPV, varav cirka 40 stycken smittar via sexuell kontakt och ger infektion i anogenitalregionen [6]. HPV kan delas in i högrisk- (HR) och lågrisk-(lr)-typer. Infektion med HR-typerna associeras med höggradig dysplasi som kan utvecklas till anogenital cancer. LR-typerna ger sällan upphov till cancer, men ger anogenitala papillom och mild dysplasi [7]. Det finns även en annan indelning; carcinogena (HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 och 59), troligtvis carcinogena (HPV 68), eventuellt carcinogena (HPV 26, 30, 34, 53, 66, 67, 69, 70, 73, 82, 85 och 97) samt ej carcinogena (HPV 6 och 11) [5]. En HPV-infektion i sig är asymtomatisk, det är en kvarstående infektion som kan ge ovanstående komplikationer [8]. Inom forskningen har fokus länge legat på kvinnor och sambandet mellan HPV och cervixcancer [7], då mer än 96% av dessa cancrar är positiva för HR-HPV, där HPV 16 och 18 dominerar [6]. Flertalet studier har de senaste åren dock visat att HR-HPV även är inblandat i andra anogenitala cancrar [9]. 90% i anus-, över 60% i penis- och 70% i vaginaoch vulvacancer tros vara inducerade av HPV [10]. Andra studier har visat att HR-HPV även kan vara involverat i kolorektalcancer, bröstcancer, samt carcinom i huvud- och halsregionen. HR-HPV tros dessutom kunna vara en prognostisk faktor i cervikal-, huvud-, hals- och analcancer och har då associerats till tumörstorlek, progression och en påskyndad lymfnodmetastasering [11 14]. Totalt uppskattas omkring 5% av all cancer både hos män och kvinnor vara associerade med HPV-infektion [1,9], varav den vanligaste HPV-relaterade cancern hos män är orofaryngeal cancer. Orofaryngeal cancer innefattar cancer i tungbasen samt i tonsillerna [10]. De första studierna om HPV-infektion hos män fokuserade på män som har sex med män och HIV-infekterade män, vilket inte är representativt för den generella manliga populationen [15]. Personer infekterade med HIV har en högre incidens av HR-HPV- 1
infektion än den generella befolkningen. Ökad risk för HPV-infektion har även setts hos män som har sex med män, dock är det en grupp med högre prevalens av HIV samt andra sexuellt överförbara sjukdomar, jämfört med övriga befolkningen [16]. Det finns olika metoder för att undersöka prevalensen av HPV, varav de vanligaste är att mäta HPV DNA lokalt i slemhinnor, i urin eller HPV-antikroppar i serum. Vid prevalensstudier diskuteras klinisk relevans av att mäta HPV-antikroppar, då 20-50% av kvinnor inte serokonverterar, alltså inte har detekterbara antikroppar mot HPV i serum [17,18]. Dessutom går ungefär 70-90% av alla HPV-infektioner i regress inom två år [19,20], medan antikroppar kan finnas kvar i mer än tio år [18]. Detta antas även stämma för män. Att mäta prevalensen i urin anses hos kvinnor inte vara en kliniskt relevant metod och tros därför inte heller vara relevant i den manliga befolkningen. I teorin skulle all HPV-relaterad cancer försvinna om man kunde förhindra HPV-infektion [9]. Idag finns vaccin mot de vanligaste typerna. Gardasil mot HPV 6, 11, 16 och 18 [21], Cervarix mot HPV 16 och 18 [22] samt det nya vaccinet Gardasil 9 mot HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 och 58 [1]. I Sverige och i EU ingår vaccinering mot HPV i vaccinationsprogrammet för flickor, med målet att förebygga cervixcancer [23]. I Sverige har det funnits med i det allmänna nationella vaccinationsprogrammet sedan 2010 [24]. Flera länder, bland annat Australien och USA, rekommenderar vaccinering mot HPV även för pojkar [25,26], men i Sverige är kunskapen kring detta fortfarande begränsad. Man vet dock att pojkar, precis som flickor, svarar på HPV-vaccin genom att bilda antikroppar [24]. Det är väl utforskat och finns mycket kunskap kring HPV hos kvinnor, hos män som har sex med män samt hos HIV-infekterade män. Den stora kunskapsluckan finns i den generella manliga befolkningen världen över. 1.1 Syfte Syftet med min uppsats är att undersöka prevalens av HPV-infektion hos män, i slemhinnor; genitalt, oralt samt analt, med fokus på HR-HPV. Detta genom en systematisk litteraturstudie av publicerade artiklar i databasen PubMed. 2
Den kliniska relevansen av denna studie är att det finns en möjlighet att förebygga en stor del av HPV-infektioner genom de vaccin som redan finns på marknaden, men i Sverige endast rekommenderas till flickor. Studien syftar till att öka kunskap om prevalens av HPV för smittspridning och i prevention och utredning av HPV-relaterade sjukdomar. 1.2 Frågeställning Hur stor är prevalensen av HPV och HR-HPV i slemhinnor hos män? 2. Metodbeskrivning 2.1 Sökstrategi En systematisk sökning gjordes i databasen PubMed av litteratur fram till och med den 13 november 2017. MeSH-termen prevalence study och söktermerna HPV och men användes. För att få med systematiska litteraturöversikter inom detta område användes samma söktermer men med MeSH-termen prevalence och tillägg av söktermen systematic review. Exklusionstermer användes gällande män som har sex med män och HIVinfekterade. Sökningen begränsades med hjälp av filter till publikationer på engelska, studier gjorda på människor samt det manliga könet. Ingen begränsning avseende publikationsdatum. Under sållningen av abstrakt användes följande inklusionskriterier; studier som innehöll prevalens av HPV och/eller HR-HPV i slemhinnor i den generella manliga populationen. Följande exklusionskriterier användes; studier som (1) undersökte prevalensen av HPVinfektion vid en viss sjukdom, (2) som endast inkluderade LR-HPV, (3) studier med <500 inkluderade män, (4) endast detektion av HPV-antikroppar i serum eller HPV DNA i urin, (5) studier där prevalensen av HPV i generell population inte framgick samt (6) studier som enbart tittade på män som är partners med HPV-infekterade kvinnor eller studier som tagit studiedeltagare endast från STI-kliniker, exkluderades. De sistnämnda valdes bort på grund av att det inte är en representativ grupp för den generella befolkningen. Studier där något av detta förekom men där det inte framgick i abstraktet, lästes artikeln i fulltext och togs istället bort efter relevansgranskningen. 3
2.2 Relevans- och kvalitetsgranskning För relevansgranskning av samtliga artiklar har SBU:s mall för bedömning av relevans använts [27]. För prevalensstudier och systematiska reviewartiklar har SBU:s mall för kvalitetsgranskning av observationsstudier [28] respektive mall för kvalitetsgranskning av systematiska litteraturöversikter [29] använts. Urvalet av studiepopulation har tagits hänsyn till även i kvalitetsgranskningen då det är en viktig parameter vad gäller prevalensstudier. Även om det är en relevant studie för denna litteraturöversikt, kan den få lägre kvalitet om det varit en selekterad population som studerats, då det inte är en representativ grupp för hela befolkningen. I mallen för kvalitetsgranskning av observationsstudier, punkt A3f; Mättes utfallet på ett adekvat sätt med validerade mätmetoder? var utgångspunkten de metoder som är validerade för HPV-detektion vid screening för cervixcancer, vilket inte stämmer överens med studiepopulationen, men samtidigt är detta de enda riktlinjer som är accepterade vad gäller validerade mätmetoder i HPV-sammanhang [30]. 2.3 Dataextraktion Från varje enskild tvärsnittsstudie hämtades följande information: Första författaren, årtal för publikation, geografiskt område som studerats, beskrivning av studiepopulationen, åldersspannet samt medianåldern, antalet män som inkluderats, metod för HPV-detektion, antal undersökta HPV-typer samt antal HR-HPV-typer, lokalisation, resultat i form av prevalens av någon HPV-typ samt HR-HPV och slutligen den mest frekventa HR-HPV-typen. Från de systematiska litteraturstudierna togs följande information: Första författaren, årtal för publikation, om metaanalys gjorts, geografiskt område som studerats, åldersspann på studiepopulationen, antalet inkluderade studier totalt samt inkluderade studier som undersökt den generella manliga populationen, HPV-typer som studerats, lokalisation, prevalens av HPV samt den mest frekventa typen av HR-HPV. 2.4 Etiska överväganden Några etiska problem med genomförandet av denna studie kan jag inte se, då det är en litteraturgenomgång av tidigare publicerat material som har gjorts. Hänsyn har dock inte tagits till om detta material är granskat av en etikprövningsnämnd. Arbetet kan öka kunskapen 4
kring prevalensen av HPV hos män och hjälpa till att potentiellt ge en stor nytta, genom att i framtiden kanske kunna förebygga livshotande tillstånd. En etisk aspekt med denna systematiska litteraturgenomgång är risken att ge en falsk bild av resultaten, då den inte är allomfattande. Detta på grund av att jag inte hade resurser att göra en större sökning. 3. Resultat Sökningen gav 83 resultat i PubMed och samtliga abstrakt lästes. 23 artiklar beställdes och lästes i fulltext varav 13 exkluderades. Totalt inkluderades tio artiklar i den systematiska litteraturöversikten. Figur 1 summerar urvalsprocessen. Sju studier var tvärsnittsstudier (Tabell 1) [31 37] och tre studier var systematiska litteraturgenomgångar (Tabell 2) [38 40]. Av tvärsnittsstudierna undersökte tre studier endast prevalensen genitalt [33,34,36], två studier oralt [35,37] samt två studier både genitalt och oralt [31,32]. Ingen studie undersökte prevalensen analt. Alla sju studier använde sig av Polymerase chain reaction (PCR) i någon form. En studie använde sig både av PCR och Hybrid Capture 2 (HC2) [33]. Antalet adekvata prover varierade från 1683 [31] till 3105 [34] stycken. Fördelning geografiskt var; fyra studier från Nordamerika [31,34,35,37], varav en även inkluderade länder i Central- och Sydamerika [34], en studie från Asien [32], en studie från Europa [33] samt en studie från Afrika [36]. Prevalensen varierade genitalt från 16,9% [32] till 63,7% [34] samt oralt från 6,7% [32] till 11,2% [31]. Prevalens av HR-HPV beskrevs bara i en studie, där resultatet var 17,8% vid HC2 och 30,0% vid PCR. Andel HR-HPV av all HPV i denna studie var 80,1% vid HC2 samt 71,8% vid PCR [33]. Den studie med lägst HPV-prevalens både genitalt och oralt visade sig ha den högsta medianåldern, 43 år. Denna studiepopulation var från Kina [32]. I studien med högst prevalens av HPV genitalt, var medianåldern 30 år och studiepopulationen från Brasilien, Mexiko och USA [34]. I den studien med högst prevalens oralt var studiepopulationen från USA [31], där redovisades ingen siffra på medianålder. I de systematiska litteraturgenomgångarna hade en studie insamlat data på prevalensen oralt [40], en genitalt och perianalt [38] samt en genitalt och analt [39]. Prevalensen av HPV var oralt 4.6% [40], 12.4% genitalt/perianalt [38] respektive 4 65% genitalt/analt [39], den 5
sistnämnda beroende på geografiskt område. Geografiskt var två studier globala, båda med de största studerade populationerna i Europa och Nordamerika [39,40], den tredje studerade endast populationer i Europa [38]. Antalet inkluderade studier som undersökte prevalensen hos den generella manliga populationen varierade från 10 [38] till 26 stycken [39]. Artikelabstrakt från databassökning: 83 Exkluderade abstrakt: 60 Artiklar beställda i fulltext: 23 Exkluderade artiklar: - Studiepopulation <500 män (n=7) - Högriskpopulation: studiedeltagare endast från STIklinik (n=1) - Endast detektion av HPV antikroppar (n=3) Inkluderade artiklar: 10 16 - HPV endast detekterat i urin (n=1) - Ej relevant. Innehöll inte information om HPV-prevalens på generell population (n=1) Tvärsnittsstudier: 7 Systematiska review-artiklar: 3 Figur 1. Flödesschema över urvalsprocessen. 6
6
7
I nio av tio studier var HPV-16 den vanligast förekommande typen av HR-HPV. I den tionde studien var HPV-51 den vanligaste typen av HR-HPV, men HPV-16 låg på andra plats [33]. Två tvärsnittsstudier och en systematisk litteraturstudie jämförde prevalens av HPV mellan könen, alla tre oralt [35,37,40]. Samtliga studier visade att prevalensen av HPV var högre hos män än hos kvinnor. 11.0% hos män och 3.7% hos kvinnor [37], 4.6% respektive 4.4% [40] samt 10.1% respektive 3.6% [35]. Den sistnämnda av dessa studier tog hänsyn till högriskbeteenden som rapporterats av män, men även då sågs en signifikant högre prevalens hos männen, jämfört med hos kvinnorna. Denna studie visade även att män hade en högre prevalens av HPV-16 oralt, 1.6% jämfört med 0.3% hos kvinnor. Ingen studie jämförde prevalens av HPV mellan män och kvinnor i någon annan lokal. 4. Diskussion Prevalensen av HPV hos män varierar i stor utsträckning, detta kan bero på en rad olika saker. Studierna har undersökt olika geografiska områden som uppvisar stora olikheter vad gäller sexualvanor. Skillnader finns även i inklusions- respektive exklusionskriterier, olika mätmetoder samt ett varierande antal HPV-typer som testats. Alla tvärsnittsstudier använde sig av någon typ av PCR. PCR i sig ger alltid en risk för kontaminering och kan ge ett falskt förhöjt värde. Att studien som jämförde PCR med HC2 fick en avsevärd lägre prevalens vid detektion med HC2 [33] behöver däremot inte betyda att PCR-metoden gav kontaminering, utan skulle också kunna betyda att PCR är en känsligare metod än HC2 vad gäller HPVdetektion. Vad gäller ålder på studiepopulationen, sågs i tvärsnittsstudierna att studien med högst medianålder hade den lägsta prevalensen både oralt och genitalt. Högst prevalens av HPV genitalt sågs med en medianålder på 30 år. Men att detta skulle bero på åldern är omöjligt att veta. För att undersöka detta, skulle man behöva jämföra mer homogena populationer i olika åldersgrupper. Skillnaderna mellan föreliggande resultat och de systematiska litteraturöversikterna som inkluderats kan bero på olika inklusions- och exklusionskriterier. Exempelvis jämförde Hebnes et al. [38] lågrisk- respektive högriskpopulation, från denna studie inkluderades siffrorna från lågriskpopulationen, för att det är där den stora kunskapsluckan finns. I de undersökta tvärsnittsstudierna inkluderades ofta hela den manliga populationen, vilket innebar att en viss procent av varje population var högriskpopulation. Medianålder nämnes inte i 8
någon av de systematiska litteraturstudierna, men detta skulle också kunna vara en faktor som påverkat resultaten. I denna litteraturstudie fanns stora begränsningar med tid. Studiepopulationen fick begränsas och sökningen på PubMed behövdes avgränsas för att inte få ett för stort antal artiklar. Prevalensen av HR-HPV saknades ofta och istället fanns prevalenssiffror på specifika HR- HPV-typer. 4.1 Klinisk relevans Prevalensen av HPV är relativt hög. Män har en betydligt högre HPV-prevalens oralt än kvinnor och orofaryngeal cancer är den vanligaste HPV-relaterade cancern hos män. HPV drabbar totalt en stor del av befolkningen och är en betydande orsak till sjukdom även hos män. Bland annat USA och Australien har infört vaccinering även för pojkar och införande av HPV-vaccin för män skyddar även smittspridningen till kvinnorna, då dessa virustyper sprids via sexuell kontakt. Vaccinering kan förbättra flockimmuniteten mot HPV för både män och kvinnor. HPV-16 verkar vara den vanligast förekommande typen av HR-HPV hos män, precis som hos kvinnor [41]. Eftersom HPV-16 är en av de typerna som går att vaccinera mot, skulle vaccinering skydda mot och minska sjukdomsbördan gällande HPV-relaterad cancer även hos män. Att införa vaccinering i Sverige skulle möjligtvis behöva en eller flera tvärsnittsstudier på den svenska manliga populationen, då detta är ett outforskat kunskapsområde. Det finns en stor sannolikhet att dessa prevalenssiffror motsvarar de siffror som finns i övriga Europa och världen, alltså inte är försumbara utan är en stor samhällssjukdom. Att vaccinera flickor mot HPV är fortfarande relativt nytt, i Sverige infördes detta i det nationella allmänna vaccinationsprogrammet 2010 [24]. Då det tar tid för cervixcancer att utvecklas har den stora kliniska nyttan inte setts än. Det som dock setts sedan vaccinationen infördes är att färre kvinnor i den vaccinerade åldersgruppen smittas med de HPV-typer som ingår i vaccinerna, samt att prevalensen av kondylom och allvarliga cellförändringar har minskat i denna åldersgrupp [42]. Att vaccinera mot HPV är dyrt, så där får man väga den ekonomiska aspekten mot de kostnader som uppstår i samband med HPV-relaterad sjukdom, tillsammans med den sjukdomsbörda det innebär för individerna som drabbas och hur vanlig 9
HPV-relaterad sjukdom är. Folkhälsomyndigheten har bedömt att vaccination av pojkar mot HPV uppfyller smittskyddslagens tre kriterier för att ingå i det nationella allmänna vaccinationsprogrammet [43]. Den 29 september 2017 skickades detta underlag till regeringen och det är nu upp till dem att behandla ärendet [24]. 5. Slutsats Det som kan ses i denna studie är att prevalensen av HPV och HR-HPV är hög och en stor den av befolkningen drabbas. Oralt ses män drabbas i större utsträckning än kvinnor. För att förstå vilka som drabbas, hur och var HPV orsakar sjukdom samt hur stort globalt problem detta är, behövs fler och större studier som undersöker män i den generella populationen och i alla åldersgrupper. Att mäta vilka HPV-typer som är vanligast hos män är viktigt för att kunna värdera om vaccinerna som idag finns på marknaden skulle ha effekt även i den manliga populationen, alltså om det är samma HPV-typer som orsakar sjukdom hos båda könen. 6. Tillkännagivanden Jag vill tacka Annika Lindström för handledning genom hela arbetet. Från synopsis till färdigställd litteraturöversikt. För att du varit tillgänglig såväl måndagsmorgnar som fredagskvällar och helger. Du har hjälpt mig vidare när jag fastnat och lärt mig mycket om både artikelsökning och själva skrivprocessen. 7. Referenser 1. Gardasil 9 (vaccin mot humant papillomvirus [typ 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58] [rekombinant, adsorberat]) - Läkemedelsverket / Medical Products Agency [Internet]. https://lakemedelsverket.se. [citerad 29 november 2017]. Tillgänglig vid: https://lakemedelsverket.se/malgrupp/halso---sjukvard/monografiervarderingar/monografier-humanlakemedel/humanlakemedel-/gardasil-9-vaccin-mothumant-papillomvirus-typ-6-11-16-18-31-33-45-52-58-rekombinant-adsorberat/ 2. Weinstock H, Berman S, Cates, Jr W. Sexually Transmitted Diseases Among American Youth: Incidence and Prevalence Estimates, 2000. 23 februari 2004; 3. Dunne EF, Unger ER, Sternberg M, McQuillan G, Swan DC, Patel SS, m.fl. Prevalence of HPV Infection Among Females in the United States. JAMA. 28 februari 2007;297(8):813. 4. HPV Statistics CDC [Internet]. Centers for Disease Control and Prevention. 2017 [citerad 29 november 2017]. Tillgänglig vid: https://www.cdc.gov/std/hpv/stats.htm 10
5. Human Papillomaviruses [Internet]. International Agency for Research on Cancer - IARC MONOGRAPHS; [citerad 12 december 2017]. Tillgänglig vid: http://monographs.iarc.fr/eng/monographs/vol100b/mono100b-11.pdf 6. Al Moustafa A-E, Al-Awadhi R, Missaoui N, Adam I, Durusoy R, Ghabreau L, m.fl. Human papillomaviruses-related cancers: Presence and prevention strategies in the Middle East and North African Regions. Human Vaccines & Immunotherapeutics. 07 juli 2014;10(7):1812 21. 7. Dunne EF, Nielson CM, Stone KM, Markowitz LE, Giuliano AR. Prevalence of HPV Infection among Men: A Systematic Review of the Literature. The Journal of Infectious Diseases. 15 oktober 2006;194(8):1044 57. 8. HPV-infektion Folkhälsomyndigheten [Internet]. Sjukdomsinformation om HPV-infektion. 2016 [citerad 29 november 2017]. Tillgänglig vid: http://www.folkhalsomyndigheten.se/smittskydd-beredskap/smittsamma-sjukdomar/hpvinfektion/ 9. Rosales R. Immune therapy for human papillomaviruses-related cancers. World Journal of Clinical Oncology. 2014;5(5):1002. 10. CDC - HPV-Associated Cancer Statistics [Internet]. Centers for Disease Control and Prevention. 2017 [citerad 15 november 2017]. Tillgänglig vid: https://www.cdc.gov/cancer/hpv/statistics/ 11. Zuna RE, Allen RA, Moore WE, Mattu R, Dunn ST. Comparison of human papillomavirus genotypes in high-grade squamous intraepithelial lesions and invasive cervical carcinoma: evidence for differences in biologic potential of precursor lesions. Modern Pathology. november 2004;17(11):1314 22. 12. Umudum H, Rezanko T, Dag F, Dogruluk T. Human papillomavirus genome detection by in situ hybridization in fine-needle aspirates of metastatic lesions from head and neck squamous cell carcinomas. Cancer. 08 april 2005;105(3):171 7. 13. Graflund M, Sorbe B, Sigurdardottir S, Karlsson M. HPV-DNA, vascular space invasion, and their impact on the clinical outcome in early-stage cervical carcinomas. International Journal of Gynecological Cancer. september 2004;14(5):896 902. 14. Varnai AD, Bollmann M, Griefingholt H, Speich N, Schmitt C, Bollmann R, m.fl. HPV in anal squamous cell carcinoma and anal intraepithelial neoplasia (AIN): Impact of HPV analysis of anal lesions on diagnosis and prognosis. International Journal of Colorectal Disease. mars 2006;21(2):135 42. 15. Canepa P, Orsi A, Martini M, Icardi G. HPV related diseases in males: a heavy vaccine-preventable burden. J prev med hyg 2013; 54: 61-70. 16. Brown B, Davtyan M, Galea J, Chow E, Leon S, Klausner J. The Role of Human Papillomavirus in Human Immunodeficiency Virus Acquisition in Men who Have Sex with Men: A Review of the Literature. Viruses. 18 december 2012;4(12):3851 8. 17. Carter JJ, Koutsky LA, Hughes JP, Lee SK, Kuypers J, Kiviat N, m.fl. Comparison of Human Papillomavirus Types 16, 18, and 6 Capsid Antibody Responses Following Incident Infection. The Journal of Infectious Diseases. juni 2000;181(6):1911 9. 18. Stanley M. HPV - immune response to infection and vaccination. Infectious Agents and Cancer. 2010;5(1):19. 19. Moscicki A-B, Shiboski S, Broering J, Powell K, Clayton L, Jay N, m.fl. The natural history of human papillomavirus infection as measured by repeated DNA testing in adolescent and young women. The Journal of Pediatrics. februari 1998;132(2):277 84. 20. Moscicki A-B, Schiffman M, Kjaer S, Villa LL. Chapter 5: Updating the natural history of HPV and anogenital cancer. Vaccine. augusti 2006;24:S42 51. 21. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, Andrade RP, Paavonen J, Iversen O-E, m.fl. High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 11
6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up. British Journal of Cancer. december 2006;95(11):1459 66. 22. Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, Moscicki A-B, Romanowski B, Roteli- Martins CM, m.fl. Sustained efficacy up to 4 5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control trial. The Lancet. april 2006;367(9518):1247 55. 23. Lee Mortensen G, Adam M, Idtaleb L. Parental attitudes towards male human papillomavirus vaccination: a pan-european cross-sectional survey. BMC Public Health [Internet]. december 2015 [citerad 15 november 2017];15(1). Tillgänglig vid: http://bmcpublichealth.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12889-015-1863-6 24. folkhalsomyndigheten: Frågor och svar om Humant papillomvirus (HPV) [Internet]. https://www.folkhalsomyndigheten.se/. 2017 [citerad 18 december 2017]. Tillgänglig vid: https://www.folkhalsomyndigheten.se/smittskyddberedskap/vaccinationer/fragor-och-svar/humant-papillomvirus/ 25. HPV Vaccine - Who should and should not have the HPV vaccine? [Internet]. HPV Vaccine. [citerad 29 november 2017]. Tillgänglig vid: http://www.hpvvaccine.org.au/the-hpv-vaccine/who-should-have-vaccine.aspx 26. CDC - HPV Vaccine is Cancer Prevention for Boys, Too! [Internet]. Centers for Disease Control and Prevention. 2016 [citerad 29 november 2017]. Tillgänglig vid: https://www.cdc.gov/features/hpvvaccineboys/ 27. Bilaga 1. Mall för bedömning av relevans [Internet]. SBU - Statens beredning för medicinsk utvärdering; [citerad 18 december 2017]. Tillgänglig vid: http://www.sbu.se/globalassets/ebm/metodbok/mall_relevans.pdf 28. Bilaga 3. Mall för kvalitetsgranskning av observationsstudier [Internet]. SBU - Statens beredning för medicinsk utvärdering; [citerad 18 december 2017]. Tillgänglig vid: http://www.sbu.se/globalassets/ebm/metodbok/mall_observationsstudier.pdf 29. Bilaga 6. Mall för kvalitetsgranskning av systematiska översikter enligt AMSTAR [Internet]. SBU - Statens beredning för medicinsk utvärdering; [citerad 18 december 2017]. Tillgänglig vid: http://www.sbu.se/globalassets/ebm/metodbok/mall_systematiska_oversikter.pdf 30. Arbyn M, Snijders PJF, Meijer CJLM, Berkhof J, Cuschieri K, Kocjan BJ, m.fl. Which high-risk HPV assays fulfil criteria for use in primary cervical cancer screening? Clinical Microbiology and Infection. september 2015;21(9):817 26. 31. Patel EU, Rositch AF, Gravitt PE, Tobian AAR. Concordance of Penile and Oral Human Papillomavirus Infections Among Men in the United States. The Journal of Infectious Diseases. 15 april 2017;215(8):1207 11. 32. Liu F, Hang D, Deng Q, Liu M, Xi L, He Z, m.fl. Concurrence of oral and genital human papillomavirus infection in healthy men: a population-based cross-sectional study in rural China. Scientific Reports [Internet]. december 2015 [citerad 27 november 2017];5(1). Tillgänglig vid: http://www.nature.com/articles/srep15637 33. Hebnes JB, Munk C, Nøhr B, Nielsen A, Jørgensen HO, Iftner T, m.fl. Human Papillomavirus Infection Among 2460 Men in Denmark: Prevalence in Relation to Age Using 2 Human Papillomavirus DNA Testing Methods. Sexually Transmitted Diseases. augusti 2015;42(8):463 7. 34. for the HIM Study group, Sichero L, Pierce Campbell CM, Fulp W, Ferreira S, Sobrinho JS, m.fl. High genital prevalence of cutaneous human papillomavirus DNA on male genital skin: the HPV Infection in Men Study. BMC Infectious Diseases [Internet]. december 2014 [citerad 27 november 2017];14(1). Tillgänglig vid: http://bmcinfectdis.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12879-014-0677-y 35. Gillison ML, Broutian T, Pickard RKL, Tong Z, Xiao W, Kahle L, m.fl. 12
Prevalence of Oral HPV Infection in the United States, 2009-2010. JAMA. 15 februari 2012;307(7):693. 36. Rositch AF, Poole C, Hudgens MG, Agot K, Nyagaya E, Moses S, m.fl. Multiple Human Papillomavirus Infections and Type Competition in Men. The Journal of Infectious Diseases. 01 januari 2012;205(1):72 81. 37. Sanders A, Slade G, Patton L. National prevalence of oral HPV infection and related risk factors in the U.S. adult population: Oral HPV prevalence in the US. Oral Diseases. juli 2012;18(5):430 41. 38. Hebnes JB, Olesen TB, Duun Henriksen AK, Munk C, Norrild B, Kjaer SK. Prevalence of Genital Human Papillomavirus among Men in Europe: Systematic Review and Meta Analysis. The Journal of Sexual Medicine. november 2014;11(11):2630 44. 39. Smith JS, Gilbert PA, Melendy A, Rana RK, Pimenta JM. Age-Specific Prevalence of Human Papillomavirus Infection in Males: A Global Review. Journal of Adolescent Health. juni 2011;48(6):540 52. 40. Kreimer AR, Bhatia RK, Messeguer AL, González P, Herrero R, Giuliano AR. Oral Human Papillomavirus in Healthy Individuals: A Systematic Review of the Literature: Sexually Transmitted Diseases. januari 2010;1. 41. Bruni L, Diaz M, Castellsagué X, Ferrer E, Bosch FX, de Sanjosé S. Cervical Human Papillomavirus Prevalence in 5 Continents: Meta Analysis of 1 Million Women with Normal Cytological Findings. The Journal of Infectious Diseases. 15 december 2010;202(12):1789 99. 42. Vaccin mot Humant papillomvirus (HPV) [Internet]. Folkhälsomyndigheten. 2017 [citerad 21 december 2017]. Tillgänglig vid: https://www.folkhalsomyndigheten.se/smittskydd-beredskap/vaccinationer/vacciner-ao/humant-papillomvirus-hpv/ 43. Beslutsunderlag om HPV-vaccination av pojkar i det nationella vaccinationsprogrammet [Internet]. Folkhälsomyndigheten; 2017 [citerad 21 december 2017]. Tillgänglig vid: https://www.folkhalsomyndigheten.se/contentassets/b207f5dd619b47f49931e190051e768e/be slutsunderlag-hpv-vaccination-pojkar-nationella-vaccinationsprogrammet.pdf 13