INJEKTION FÖR INFUSION

Terapihantering En guide för behandling med INJEKTION FÖR INFUSION inotuzumabozogamicin INJEKTION FÖR INFUSION Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta medger snabb identifiering av ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar. INDIKATION BESPONSA är indicerat som monoterapi för behandling av vuxna med recidiverande eller refraktär CD22-positiv prekursor B-cells akut lymfatisk leukemi (ALL). Vuxna patienter med Philadelphiakromosom-positiv (Ph+) recidiverande eller refraktär prekursor B-cells-ALL ska ha sviktat på tidigare behandling med minst en tyrosinkinashämmare (TKI). 2017 Pfizer GmbH. Alla rättigheter förbehållna.

En guide för behandling med Besponsa TM Innehållsförteckning Förkortningar... 2 Introduktion... 3 INO-VATE ALL... 4 Patientkarakteristika... 5 Klinisk effekt av BESPONSA... 7 Säkerhet för BESPONSA... 10 Dosering och administrering... 11 Före behandling... 11 Behandlingsschema... 12 Hantering av biverkningar av BESPONSA... 13 Infusionsrelaterade reaktioner... 13 Tumörlyssyndrom... 14 Förhöjda amylas- och lipasvärden... 14 Myelosuppression/cytopenier... 15 Blödningshändelser... 17 Infektion... 17 Levertoxicitet... 18 Venocklusiv sjukdom/sinusoidalt obstruktivt syndrom... 19 Förlängt QT-intervall... 25 Referenser... 26 Anteckningar... 27 Produktresumé... 28 1

En guide för behandling med Besponsa TM Förkortningar Denna guide har utarbetats i samarbete med: Professor David Marks Bristol Bone Marrow Transplant Unit, NCRI ALL group, Storbritannien Professor Matthias Stelljes Department of Hematology/Oncology, University of Münster, Tyskland Professor Mohamad Mohty Saint-Antoine Hospital and University Pierre & Marie Curie, Paris, Frankrike ADC Antikropp läkemedelskonjugat ALL Akut lymfatisk leukemi ALP Alkaliskt fosfatas ALAT Alaninaminotransferas ANC Absolut antal neutrofiler Ara-C/MXN Cytarabin plus mitoxantron ASAT Aspartataminotransferas BU Busulfan CD22 Ett membranprotein som utrycks på B-celler CR Komplett remission CRi Komplett remission med ofullständig hematologisk återhämtning av perifera blodvärden Cy Cyklofosfamid DoR Responsduration EBMT European Society for Blood and Marrow Transplantation EKG Elektrokardiogram ECOG Eastern Cooperative Oncology Group FLAG Fludarabin, högdos-cytarabin och granulocytkolonistimulerande faktor GGT Gamma-GT GVHD Graft-versus-host disease HSCT Hematopoetisk stamcellstransplantation HiDAC HLA HR InO ITT LFT MAC MedDRA mos MRD OS PFS Ph+ Ph- RIC SC TBI TKI TLS UDCA ULN VOD/SOS Högdos-cytarabin Humant leukocytantigen Riskkvot Inotuzumab Intention-to-treat Leverfunktionstest Myeloablativ konditioneringsregim Medicinsk ordbok för regulatoriska aktiviteter Median för total överlevnad Minimal kvarstående sjukdom Total överlevnad Progressionsfri överlevnad Philadelphiakromosom-positiv Philadelphiakromosom-negativ Konditionering med reducerad intensitet Standardkemoterapi Helkroppsbestrålning Tyrosinkinashämmare Tumörlyssyndrom Ursodeoxicholsyra Övre normalgräns Venocklusiv sjukdom/sinusoidalt obstruktivt syndrom 2

En guide för behandling med Besponsa TM Introduktion BESPONSA är ett ADC som kombinerar specificiteten hos en humaniserad monoklonal anti-cd22-antikropp med kalicheamicins tumörhämmande aktivitet. 1,2 Syftet med denna vägledning är att: Beskriva BESPONSA och hur det fungerar Ge en översikt över BESPONSA:s effekt och säkerhetsprofil Förklara doseringen av och administreringsvägen för BESPONSA Ge vägledning om hur biverkningar av BESPONSA kan hanteras BESPONSA ADC Selektivt stabil bindning Cytotoxisk nyttolast Potent antracyklin frisläppt intracellulärt i tumörceller 2,3 Humaniserad monoklonal anti-cd22-antikropp CD22 är specifikt för B-celler och uttrycks hos >90 % av patienter med B-cells-ALL 2 ADC, antikropp läkemedelskonjugat; ALL, akut lymfatisk leukemi; CD22, cluster of differentiation-22. BESPONSA är indicerat som monoterapi för behandling av vuxna med recidiverande eller refraktär CD22-positiv prekursor B-cells-ALL. Vuxna patienter med Philadelphiakromosompositiv (Ph+) recidiverande eller refraktär prekursor B-cells-ALL ska ha sviktat på tidigare behandling med minst en tyrosinkinashämmare (TKI). 1 1. Pfizer. Produktresumén för BESPONSA, 2017 2. George B, et al. Immunotherapy 2016;8:135 143 3. Kantarjian HM et al. N Engl J Med 2016;375:740 753 3

En vägledning för behandling med Besponsa TM INO-VATE ALL INO-VATE var en fas III-studie som utvärderade effekten och säkerheten för BESPONSA jämfört med SC vid Ph+ eller Ph- recidiverande eller refraktär B-cells-ALL. 1,3 INO-VATE ALL: Randomiserad fas III-studie med två armar Vuxna patienter med B-cells-ALL som genomgår sin första eller andra salvagebehandling eller har refraktär sjukdom med antingen Ph+ eller Ph- cytogenetik (N=326)* Stratifieringar: Duration av första remission 12 jämfört med <12 månader Salvagebehandling 1 jämfört med 2 Ålder 55 år jämfört med <55 år Primära effektmått Remissionsfrekvens (CR/CRi) OS Sekundära effektmått MRD-negativitet HSCT-frekvens PFS DoR Säkerhet Patientrapporterade utfall 1:1 randomisering BESPONSA som monoterapi Startdos 1,8 mg/m 2 /cykel 0,8 mg/m 2 på dag 1; 0,5 mg/m 2 på dag 8 och 15 i en 21-28 dagarscykel ( 6 cykler) Prövarens val av kemoterapi FLAG ( 4 cykler) Ara-C/MXN ( 4 cykler) HiDAC ( 12 doser) *Från den 27 augusti 2012 till brytdatumet för data den 2 oktober 2014 randomiserades totalt 279 patienter (141 i InO-gruppen och 138 i SC-gruppen). Regim vald av prövare. FLAG, upp till fyra 28-dagarscykler (cytarabin 2,0 g/m 2 per dag på dag 1 6, fludarabin 30 mg/m 2 per dag på dag 2 6 och granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) 5 µg/kg kroppsvikt per dag vid sjukhusets standarddos; MXN/Ara-C, upp till fyra 15-till-20-dagarscykler (cytarabin 200 mg/m 2 per dag på dag 1 7 och mitoxantron 12 mg/m 2 per dag på dag 1 3; HiDAC, högst en (i dosen 3 g/m 2 var 12:e timme eller dosen 1,5 g/m 2 för patienter 55 år). ALL, akut lymfatisk leukemi; Ara-C/MXN, cytarabin plus mitoxantron; CR, komplett remission; CRi, komplett remission med ofullständig hematologisk återhämtning av perifera blodvärden; DoR, svarsduration; FLAG, fludarabin, högdos-cytarabin och granulocytkolonistimulerande faktor; HSCT, hematopoetisk stamcellstransplantation; HiDAC, högdos-cytarabin; InO, inotuzumab; MRD, minimal kvarstående sjukdom; OS, total överlevnad; PFS, progressionsfri överlevnad; Ph+, Philadelphiakromosom-positiv; Ph-, Philadelphiakromosom-negativ; SC, standardkemoterapi. 1. Pfizer. Produktresumén för BESPONSA, 2017 3. Kantarjian HM et al. N Engl J Med 2016;375:740 753 4

Patientkarakteristika 3 Patientkarakteristika var jämnt fördelade mellan de två behandlingsarmarna. Patientkarakteristika vid studiestart Karakteristika Ålder BESPONSA (n=109) SC (n=109) Median (intervall); år 47 (18 78) 47 (18 79) <55 år 66 (61) 69 (63) 55 år 43 (39) 40 (37) Manligt kön; n (%) 61 (56) 73 (67) Fas av salvagebehandling; n (%) Första 73 (67) 69 (63) Andra 35 (32) 39 (36) Duration av första remission; n (%) <12 må 62 (57) 71 (65) 12 må 47 (43) 38 (35) CR med senaste föregående behandling 78 (72) 74 (68) Tidigare HSCT; n (%) 17 (16) 22 (20) Antal vita blodkroppar (per mm 3 ) Medianvärde 3 500 3 800 Intervall 0 47 400 100 51 000 Perifert blastantal* Medianvärde 175,4 39,3 Intervall 0 42 660 0 31 500 Antal cirkulerande perifera blaster; n (%) 42 (39) 48 (44) *Det perifera blastantalet är produkten av antalet perifera blaster multiplicerat med 0,01 och antalet vita blodkroppar multiplicerat med 1 000. CR, komplett remission; HSCT, hematopoetisk stamcellstransplantation; SC, standardkemoterapi. 3. Kantarjian HM et al. N Engl J Med 2016;375:740 753 5

Patienter i olika ALL-molekylära riskgrupper, inklusive Philadelphiakromosomstatus och t(4;11), inkluderades. Karakteristika Karyotyp*; n (%) BESPONSA (n=109) SC (n=109) Normal 27 (25) 23 (21) Ph+ 14 (13) 18 (17) t(4;11)-positiv 3 (3) 6 (6) Andra abnormiteter 49 (45) 46 (42) Okänd/saknad 16 (15) 16 (15) *Karyotyp bedömdes vid ett lokalt laboratorium; dock kunde Ph-positivitet bedömas vid ett centrallaboratorium eller lokalt laboratorium eller genom medicinsk historik. Bedömningen av normal karyotyp baserades på ett minimum av 20 metafaser. Ph+, Philadelphiakromosom-positiv; SC, standardkemoterapi. * 6

Klinisk effekt av BESPONSA I INO-VATE ALL-studien uppnådde avsevärt fler patienter CR eller CRi med BESPONSA i monoterapi än med SC (P<0,001). 3 CR- och CRi-frekvenser i remissionsanalyspopulationen BESPONSA CR 35,8% 95% Cl 26,8 45,5 CRi 45,0% 95% Cl 35,4 54,8 80,7% 95% Cl 72,1 87,7 SC CR 17,4% 95% Cl 10,8 25,9 CRi 11,9% 95% Cl 6,5 19,5 29,4% 95% Cl 21,0 38,8 P<0,001 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 CR, komplett remission; CRi, komplett remission med ofullständig hematologisk återhämtning av perifera blodvärden; SC, standardkemoterapi. Mer än 70 % av de som svarade på behandlingen uppnådde CR eller CRi efter en behandlingscykel med BESPONSA. 1,3 Tid till CR eller CRi i remissionsanalyspopulationen Cykel 1 Cykel 2 Cykel 3 73% 3 4 veckor 24% 4 veckor 3% 4 veckor CR, komplett remission; CRi, komplett remission med ofullständig hematologisk återhämtning av perifera blodvärden. 1. Pfizer. Produktresumén för BESPONSA, 2017 3. Kantarjian HM et al. N Engl J Med 2016;375:740 753 7

mos var längre med BESPONSA (7,7 månader) än med SC (6,7 månader); HR=0,77 (97,5% CI 0,58 1,03); P=0,04. 3 BESPONSA mer än fördubblade den 2-åriga OS-frekvensen jämfört med SC (23 % mot 10 %). 3 mos och sannolikhet för överlevnad vid 2 år i ITT-populationen 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 7,7månader med BESPONSA (95% Cl 6,0 9,2) 0,5 0,4 0,3 Sannolikhet för OS 0,2 0,1 0,0 Riskutsatta patienter, n BESPONSA SC 6,7månader med SC (95% Cl, 4,9-8,3) 10% med SC 23% med BESPONSA 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Tid, månader 164 112 62 41 24 13 8 2 0 162 85 51 30 6 5 4 1 0 ITT, intention to treat; mos, median för total överlevnad; OS, total överlevnad; SC, standardkemoterapi. PFS var avsevärt längre med BESPONSA än med SC (median: 5,0 mot 1,8 månader); HR=0,45 (97,5 % CI 0,34 0,61); P<0,001. 3 Medianvärde för PFS-resultaten i ITT-populationen Sannolikhet för PFS 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Riskutsatta patienter, n BESPONSA SC 5,0månader med BESPONSA (95% Cl 3,7 5,6) 1,8månader med SC (95% Cl 1,5 2,2) 0 5 10 15 20 25 Tid, månader 164 72 28 16 6 1 162 24 6 2 0 0 PFS definierades som tiden från randomisering till första dagen för sjukdomsprogression (inklusive objektiv progression, recidiv efter CR eller CRi, behandlingsavbrott på grund av global försämring av hälsostatus), start av ny induktionsterapi eller HSCT efter studien utan att CR eller CRi uppnåtts, eller dödsfall oavsett orsak, censurerad vid den sista giltiga sjukdomsbedömningen. Dessutom censurerades patienter med en dokumenterad händelse efter ett oacceptabelt långt intervall (>28 veckor om det fanns en sjukdomsbedömning efter studiestart eller >12 veckor om det inte fanns en sjukdomsbedömning efter studiestart) sedan den föregående sjukdomsbedömningen vid tidpunkten för den föregående bedömningen (randomiseringsdagen om ingen bedömning efter studiestart förelåg). CR, komplett remission; CRi, komplett remission med ofullständig hematologisk återhämtning av perifera blodvärden; HSCT, hematopoetisk stamcellstransplantation; ITT, intention-to-treat; PFS, progressionsfri överlevnad; SC, standardkemoterapi. 3. Kantarjian HM et al. N Engl J Med 2016;375:740 753 8

Hos de 81 % av de BESPONSA-behandlade patienterna med CR eller CRi uppnådde signifikant fler MRD-negativitet jämfört med de som fick SC (P<0,001). 3 Frekvens av MRD-negativitet bland patienter som uppnådde CR eller CRi i remissionsanalyspopulationen BESPONSA 78,4% 95% Cl 68,4 86,5 SC 28,1% 95% Cl 13,7 46,7 P<0,001 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Patienter ansågs vara MRD-negativa när leukemiceller utgjorde <0,01 % av de kärnförsedda cellerna i benmärgen mätt med flödescytometri. CR, komplett remission; CRi, komplett remission med ofullständig hematologisk återhämtning av perifera blodvärden; MRD, minimal kvarstående sjukdom; SC, standardkemoterapi. Fler av de patienter som behandlades med BESPONSA fortsatte till transplantation direkt efter behandling jämfört med de som fick SC. 1 Frekvens av HSCT i ITT-populationen SC ~4 43% 11% BESPONSA (18/162) ökning (71/164) HSCT, hematopoetisk stamcellstransplantation; SC, standardkemoterapi. 1. Pfizer. Produktresumén för BESPONSA, 2017 3. Kantarjian HM et al. N Engl J Med 2016;375:740 753 9

Säkerhet för BESPONSA BESPONSA:s säkerhetsprofil överensstämde med den som tidigare rapporterats. 3,4 Biverkningar av alla orsaker i INO-VATE-studien* BESPONSA (n=139) SC (n=120) Alla grader, % Grad 3, % Alla grader, % Grad 3, % Alla biverkningar, n (%) 98 91 99 95 Trombocytopeni 45 37 61 59 Neutropeni 48 46 44 42 Anemi 30 19 53 40 Illamående 32 2 47 0 Febril neutropeni 27 24 52 49 Pyrexi 27 4 43 5 Leukopeni 27 25 39 39 Diarré 18 1 40 1 Huvudvärk 28 1 28 0 Lymfopeni 17 16 28 28 Kräkning 17 1 23 0 Förstoppning 17 0 33 0 Trötthet 22 3 14 2 Förhöjt ASAT 20 5 10 3 Buksmärta 14 2 17 1 Anpassat från Kantarjian HM et al. 2016 (kompletterande bilaga). 3 *Data representerar säkerhetspopulationen (brytdatum för data: 2 oktober 2014); biverkningarna graderades enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event version 3.0. Biverkningar av alla orsaker som förekom med 20 % incidens hos säkerhetspopulationen i endera armen (oavsett behandlingscykel) anges efter sjunkande total frekvens i båda armarna. ASAT, aspartataminotransferas; SC, standardkemoterapi. BESPONSA är förenad med mindre trombocytopeni och febril neutropeni än SC. 3 Leverrelaterade biverkningar är vanligare med BESPONSA än med SC. 3 10 3. Kantarjian HM et al. N Engl J Med 2016;375:740 753 4. Kantarjian HM et al. Cancer 2013;119:2728 2736

En guide för behandling med Besponsa TM Dosering och administrering 1 Före behandling BESPONSA administreras som en 1-timmesinfusion i 21- eller 28-dagarscykler. CD22 + >0% Före påbörjad behandling När behandling med BESPONSA övervägs för recidiverande eller refraktär B-cells-ALL krävs ett utgångsvärde för CD22-positivitet >0 % fastställt med en validerad och känslig analys. 10K Reducera PBC till 10 000/mm 3 För patienter med cirkulerande lymfoblaster rekommenderas cytoreduktion till ett perifert blastantal på 10 000/mm 3 före den första dosen. Pre Premedicinering rekommenderas Premedicinering med kortikokosteroider, antipyretika och antihistamin rekommenderas före dosering för att minimera risken för infusionsreaktioner. För patienter med hög tumörbelastning rekommenderas uppvätskning och premedicinering för att sänka urinsyranivån före dosering. Hr Observera patienten i 1 timme efter infusion Patienterna ska observeras för infusionsrelaterade reaktioner under infusionen och under minst 1 timme efter avslutad infusion. 1. Pfizer. Produktresumén för BESPONSA, 2017 11

Behandlingsschema 1 CYKEL 1 (21 DAGAR) DAG 1: 0,8 mg/m 2 DAG 8: 0,5 mg/m 2 DAG 15: 0,5 mg/m 2 Patienter som HAR UPPNÅTT CR/CRi Patienter som INTE HAR UPPNÅTT CR/CRi PÅFÖLJANDE CYKLER (28 DAGAR) DAG 1: 0,5 mg/m 2 DAG 8: 0,5 mg/m 2 DAG 15: 0,5 mg/m 2 PÅFÖLJANDE CYKLER (28 DAGAR) DAG 1: 0,8 mg/m 2 DAG 8: 0,5 mg/m 2 DAG 15: 0,5 mg/m 2 Doserna dag 8 och 15 kan administreras ±2 dagar (med minst 6 dagar mellan doserna). *För patienter som uppnådde CR eller CRi, eller för att ge tid för återhämtning från en toxicitet, kan den första cykeln förlängas till upp till 28 dagar (dvs. 7 dagars behandlingsfritt intervall från dag 21). CR definieras som <5 % blaster i benmärgen och frånvaro av leukemiblaster i perifert blod, fullständig återhämtning av perifera blodvärden (trombocyter 100 10 9 /l och ANC 1 10 9 /l) och resolution av eventuell extramedullär sjukdom. CRi definieras som <5 % blaster i benmärgen och frånvaro av leukemiblaster i perifert blod, ofullständig återhämtning av perifera blodvärden (trombocyter <100 10 9 /l eller ANC <1 10 9 /l) och resolution av eventuell extramedulär sjukdom. För påföljande cykler ska ett 7 dagar långt behandlingsfritt intervall följa efter dag 21. ANC, absolut antal neutrofiler; CR, komplett remission; CRi, komplett remission med ofullständig hematologisk återhämtning av perifera blodvärden. För patienter som fortsätter till HSCT Rekommenderad behandlingsduration är två cykler. En tredje cykel kan övervägas för patienter som inte uppnår CR eller CRi och MRD-negativitet efter två cykler. För patienter som inte fortsätter till HSCT Ytterligare behandlingscykler, upp till maximalt sex cykler, kan administreras. Patienter som inte uppnår CR eller CRi inom tre cykler ska avbryta behandlingen. 1. Pfizer. Produktresumén för BESPONSA, 2017 12

En guide för behandling med Besponsa TM Hantering av biverkningar av BESPONSA Infusionsrelaterade reaktioner Incidens 1 Alla grader Infusionsrelaterade reaktioner 10 % Karakteristik med BESPONSA 1 Infusionsrelaterade reaktioner rapporterades hos 17/164 (10 %) patienter: Alla biverkningar var av allvarlighetsgrad 2. De inträffade i allmänhet under cykel 1 och strax efter att BESPONSA-infusionen avslutats. De avklingade spontant eller med behandling. Hantering 1 Före behandling BESPONSA är kontraindicerat hos patienter med överkänslighet mot den aktiva substansen eller något hjälpämne (sackaros, polysorbat 80, natriumklorid, trometamin). Premedicinering med kortikokosteroider, antipyretika och antihistamin rekommenderas före dosering. Under behandling Under och i minst 1 timme efter infusionen ska patienterna övervakas noggrant för infusionsrelaterade reaktioner med symtom som hypotoni, värmevallningar eller andningsproblem. Om en infusionsrelaterad reaktion uppstår ska infusionen avbrytas och lämpliga medicinska åtgärder vidtas. Beroende på den infusionsrelaterade reaktionens allvarlighetsgrad ska avbrott av infusionen eller administrering av steroider och antihistaminer övervägas. Vid svåra eller livshotande infusionsrelaterade reaktioner ska behandlingen avbrytas permanent. 1. Pfizer. Produktresumén för BESPONSA, 2017 13

Tumörlyssyndrom Incidens 1 Alla grader Grad 3 TLS 2 % 2 % TLS, tumörlyssyndrom. Karakteristik med BESPONSA 1 TLS, som kan vara livshotande eller dödligt, rapporterades hos 4/164 (2 %) patienter: TLS av grad 3/4 rapporterades hos 3/164 (2 %) patienter. TLS inträffade strax efter avslutad BESPONSA-infusion och klingade av med medicinsk behandling. Behandling Uppvätskning och premedicinering för att sänka urinsyranivån rekommenderas före dosering av BESPONSA till patienter med hög tumörbelastning. 1 Patienterna ska övervakas för tecken och symtom på TLS och behandlas enligt medicinsk standardpraxis. 1 Förhöjda amylas- och lipasvärden Incidens 1 Alla grader Grad 3 Förhöjt amylas 5 % 2 % Förhöjt lipas 9 % 4 % Behandling 1 Patienterna ska övervakas för förhöjda amylas- och lipasvärden. Potentiell hepatobiliär sjukdom ska utvärderas och behandlas enligt medicinsk standardpraxis. 1. Pfizer. Produktresumén för BESPONSA, 2017 14

Myelosuppression/cytopenier Incidens 1 Alla grader Grad 3 Trombocytopeni 51 % 42 % Neutropeni 49 % 48 % Anemi 36 % Febril neutropeni 26 % Leukopeni 35 % Lymfopeni 18 % Pancytopeni 2 % Karakteristik med BESPONSA 1 Trombocytopeni, anemi, leukopeni, neutropen feber, lymfopeni och pancytopeni, som i vissa fall varit livshotande, har rapporterats hos patienter som får BESPONSA. Komplikationer associerade med neutropeni och trombocytopeni (inklusive infektioner respektive blödning/hemorragiska händelser) rapporterades hos några patienter. Behandling 1 Komplett blodstatus ska tas före varje dos av BESPONSA och tecken och symtom på blödning och infektion ska övervakas under behandling. 1 Lämpliga profylaktiska antimikrobiella läkemedel ska administreras och kontroller ska utföras under och efter behandling. 1 Överväg att använda granulocytstimulerande faktor som behandling för myelosuppression/ cytopenier. 5 Hantering av svår infektion, blödning/ hemorragi och andra konsekvenser av myelosuppression, däribland svår neutropeni eller trombocytopeni, kan kräva behandlingsuppehåll, dossänkning eller utsättning av BESPONSA. 1 Trombocyttransfusion är en vanlig åtgärd i behandlingen av trombocytopeni hos patienter med leukemi. 6 1. Pfizer. Produktresumén för BESPONSA, 2017 5. Smith TJ. J Clin Oncol 2015;33:3119 3212 6. Tfayli A & George JN. Tillgänglig på http://www.medscape.org/viewarticle/569207. Hämtad 30 mars 2017 15

Dosering av BESPONSA inom en behandlingscykel (dvs. dag 8 eller 15) behöver inte avbrytas på grund av neutropeni eller trombocytopeni. 1 Dosändringar för hematologiska toxiciteter i början av en behandlingscykel (dag 1) 1 Hematologisk toxicitet Nivå före BESPONSAbehandling: ANC var 1 10 9 /l Trombocyttalet var 50 10 9 /l* Toxicitet och dosändring(ar) Om ANC minskar, vänta med nästa behandlingscykel tills ANC åter är 1 10 9 /l Om antalet trombocyter minskar, vänta med nästa behandlingscykel tills trombocyttalet åter är 50 10 9 /l* Om ANC eller trombocyttalet minskar, vänta med nästa cykel till dess att minst ett av följande föreligger: ANC var <1 10 9 /l eller trombocyttalet var <50 10 9 /l* ANC och trombocyttalet återhämtar sig till minst utgångsvärdet för den föregående cykeln, ELLER ANC återhämtar sig till 1 10 9 /l och trombocyttalet återhämtar sig till 50 10 9 /l, ELLER Stabil eller förbättrad sjukdom (baserat på den senaste benmärgsbedömningen) och minskningen av ANC eller trombocyttalet anses bero på den underliggande sjukdomen (dvs. inte är en BESPONSArelaterad toxicitet) *Trombocyttalet som används som underlag för dosering ska vara oberoende av blodtransfusioner. ANC, absolut antal neutrofiler. 1. Pfizer. Produktresumén för BESPONSA, 2017 16

Blödningshändelser Incidens 1 Alla grader Grad 3 Blödningshändelser* 33 % 5 % *Den vanligaste blödningshändelsen var epistaxis, som rapporterades hos 15 % av patienterna. Behandling 1 Komplett blodstatus ska tas före varje dos av BESPONSA och tecken och symtom på blödning/hemorragi ska övervakas under behandling. Hantering av blödning/hemorragi kan kräva behandlingsuppehåll, dossänkning eller utsättning av BESPONSA. Infektion Incidens 1 Alla grader Grad 3 Grad 5* Infektion* 48 % 23 % 5 % *Dödliga infektioner inkluderar pneumoni, neutropen sepsis, sepsis, septisk chock och pseudomonas-sepsis. Behandling 1 Komplett blodstatus ska tas före varje dos av BESPONSA och tecken och symtom på infektion ska övervakas under behandling. Lämpliga profylaktiska antimikrobiella läkemedel ska administreras och kontroller utföras under och efter behandling. Hantering av svåra infektioner kan kräva behandlingsuppehåll, dossänkning eller utsättning av behandlingen. 1. Pfizer. Produktresumén för BESPONSA, 2017 17

Levertoxicitet Incidens 1 Alla grader Grad 3 Förhöjda transaminaser 26 % 7 % Hyperbilirubinemi 21 % 6 % Förhöjt GGT 21 % Förhöjt ALP 13 % ALP, alkaliskt fosfatas; GGT, gammaglutamyltransferas Karakteristik med BESPONSA Levertoxicitet, inklusive svår och ibland dödlig hepatisk VOD/SOS, rapporterades hos patienter med recidiverande eller refraktär ALL som fått BESPONSA. Övervakning Levervärden, däribland ALAT, ASAT, totalt bilirubin och ALP, ska kontrolleras hos alla patienter före och efter varje dos av BESPONSA. För patienter som utvecklar abnorma levervärden ska levervärden och kliniska tecken och symtom på levertoxicitet kontrolleras oftare. För patienter som går vidare till HSCT ska levervärden övervakas noggrant under den första månaden efter HSCT, därefter med längre intervaller i enlighet med medicinsk standardpraxis. Dosändringar Ingen justering av startdosen krävs för patienter med nedsatt leverfunktion, definierad som totalt bilirubin 1,5 ULN och ASAT/ALAT 2,5 ULN. Gör doseringsuppehåll tills totalt bilirubin har återgått till 1,5 ULN och ASAT/ALAT till 2,5 ULN före varje dos, såvida inte orsaken är Gilberts syndrom eller hemolys. Sätt ut behandlingen permanent om totalt bilirubin inte återhämtar sig till 1,5 ULN eller ASAT/ALAT inte återhämtar sig till 2,5 ULN. 1. Pfizer. Produktresumén för BESPONSA. 2017 18

Venocklusiv sjukdom/sinusoidalt obstruktivt syndrom Incidens 1 Alla grader VOD/SOS 13 % VOD/SOS, venocklusiv sjukdom/sinusoidalt obstruktivt syndrom Karakteristik med BESPONSA 1 BESPONSA ökar risken för VOD/SOS signifikant mer än SC-regimer i denna patientpopulation. Risken var mest markant hos patienter som genomgick efterföljande HSCT. VOD/SOS rapporterades hos 22/164 (13 %) patienter under eller efter behandling med BESPONSA, eller efter en HSCT sedan behandlingen avslutats. VOD/SOS rapporterades hos 5/164 (3 %) patienter under behandling med BESPONSA eller under uppföljning utan HSCT (två av dessa fem patienter hade genomgått HSCT före behandlingen med BESPONSA). VOD/SOS rapporterades upp till 56 dagar efter den sista dosen av BESPONSA utan en intervenerande HSCT. VOD/SOS rapporterades hos 17/77 (22 %) BESPONSA-behandlade patienter som fortsatte till HSCT. Mediantiden från HSCT till debut av VOD/SOS var 15 dagar (intervall: 3 57 dagar). Fem av de 17 VOD/SOS-händelser som inträffade efter HSCT var dödliga. Bland patienter som fortsatte till HSCT efter BESPONSA-behandling rapporterades VOD/SOS hos: 5/11 (46 %) patienter som genomgick HSCT både före och efter behandling med BESPONSA och 12/66 (18 %) patienter som genomgick HSCT endast efter behandling med BESPONSA. 6/11 (55 %) patienter som genomgick en HSCT-konditioneringsregim som innehöll två alkylerande medel och 8/52 (15 %) patienter som genomgick en HSCTkonditioneringsregim som innehöll ett alkylerande medel. 7/17 (41 %) patienter som var 55 år och 10/60 (17 %) patienter som var <55 år. 7/12 (58 %) patienter med s-bilirubin ULN före HSCT och 10/65 (15 %) patienter med s-bilirubin <ULN före HSCT. 1. Pfizer. Produktresumén för BESPONSA, 2017 19

Riskfaktorer Förenade med BESPONSA 1 I följande undergrupper var den rapporterade frekvensen av VOD/SOS efter HSCT 50 %: patienter som fick en HSCTkonditioneringsregim som innehöll två alkylerande medel patienter 65 år, och patienter med en serumbilirubin ULN före HSCT. Andra patientfaktorer som verkar vara förenade med en ökad risk för VOD/SOS efter HSCT innefattar en tidigare HSCT, ålder 55 år, anamnes på leversjukdom eller hepatit före behandling, senare salvagebehandlingar och ett större antal behandlingscykler. Konventionella riskfaktorer för VOD/SOS 7,8 Transplantationsrelaterade faktorer Obesläktad donator HLA-felmatchad donator Ej T-cellsuttömt transplantat Myeloablativ konditioneringsregim Oral eller högdos- BU-baserad regim Högdos-TBI-baserad regim Andra HSCT Patient- och sjukdomsrelaterade faktorer Högre ålder Karnofsky-score under 90 % Metabolt syndrom Kvinna som får noretisteron Framskriden sjukdom (efter ett andra CR eller recidiverande/refraktär) Talassemi Genetiska faktorer (GSTM1- polymorfism, C282Y-allel, MTHFR 677CC/1298CChaplotyp) Leverrelaterade faktorer Transaminaser >2,5 ULN S-bilirubin >1,5 ULN Cirros Aktiv viral hepatit Strålning mot buk eller lever Tidigare användning av gemtuzumabozogamicin eller BESPONSA Levertoxiska läkemedel Järninlagring 20 1. Pfizer. Produktresumén för BESPONSA, 2017 7. Mohty M et al. Bone Marrow Transplant 2016;51:906 912 8. Mohty M et al. Bone Marrow Transplant 2015;50:781 789

Tecken och symtom på VOD/SOS 7 Förhöjningar av totalt bilirubin Viktökning Vätskeretention Ascites Hepatomegali Ikterus EBMT:s diagnostiska kriterier 7 VOD/SOS kan vara svår att diagnostisera 7,9 och därför krävs noggrann övervakning av patienterna. 8 Klassisk VOD/SOS (under de första 21 dagarna efter HSCT) Bilirubin 2 mg/dl och två av följande kriterier måste föreligga: Smärtsam hepatomegali Viktökning >5 % Ascites VOD/SOS med sen debut (>21 dagar efter HSCT) Klassisk VOD/SOS efter dag 21 ELLER Histologiskt bekräftad VOD/SOS ELLER Två eller fler av följande kriterier måste föreligga: Bilirubin 2 mg/dl (eller 34 µmol/l) Smärtsam hepatomegali Viktökning >5 % OCH Hemodynamiskt belägg för eller ultraljudsbekräftad VOD/SOS Dessa symtom/tecken ska inte kunna tillskrivas andra orsaker. HSCT, hematopoetisk stamcellstransplantation; VOD/SOS, venocklusiv sjukdom/sinusoidalt obstruktivt syndrom. 7. Mohty M et al. Bone Marrow Transplant 2016;51:906 912 8. Mohty M et al. Bone Marrow Transplant 2015;50:781 789 9. Carreras E. Br J Haematol 2015;168:481 491 21

Förebyggande åtgärder mot VOD/SOS 8 Det finns för närvarande ingen 100 % effektiv behandling och det är därför nödvändigt att vidta förebyggande åtgärder som kan sänka incidensen eller svårighetsgraden av VOD/SOS. Hantering av riskfaktorer De flesta patient- och leverrelaterade riskfaktorerna kan inte reverseras och patienter med sådana riskfaktorer ska inkluderas i profylaktiska program. Hos patienter med ett reversibelt tillstånd Senareläggning av HSCT till dess att tillståndet har reverserats ska diskuteras med hänsyn till sjukdomsstatus. Samtidig behandling med levertoxiska läkemedel ska undvikas när så är möjligt. Modifiering av transplantatrelaterade riskfaktorer RIC-allogen HSCT visades inte minska frekvensen av VOD hos patienter i studien INO-VATE men kan övervägas: för alla patienter som uppnår MRD-negativitet för äldre patienter, hos tungt förbehandlade vuxna patienter, eller de med komorbiditeter. Kombinera i.v. BU och fludarabin för att reducera MAC-toxicitet. Ersätt oralt BU med i.v. BU. Använd hyperfraktionerat TBI i TBI-baserade MAC-regimer. Använd maximalt kompatibla donatorer eller använd T-cellsuttömda transplantat. 8. Mohty M et al. Bone Marrow Transplant 2015;50:781 789 22

Behandling av VOD/SOS Hos patienter behandlade med BESPONSA 1 BESPONSA är kontraindicerat hos: Patienter med tidigare eller pågående bekräftad svår VOD/SOS. Patienter med allvarlig pågående leversjukdom (t.ex. cirros, nodulär regenerativ hyperplasi, aktiv hepatit). Levervärden, inklusive ALAT, ASAT, totalt bilirubin och ALP, ska kontrolleras hos alla patienter före och efter varje dos av BESPONSA. För patienter som utvecklar leveravvikelser ska levervärden och kliniska tecken och symtom på levertoxicitet kontrolleras oftare. För patienter som går vidare till HSCT ska levervärden övervakas noggrant under den första månaden efter HSCT, därefter med längre intervaller i enlighet medicinsk standardpraxis. Förhöjda levervärden kan kräva behandlingsuppehåll, dossänkning eller permanent utsättning av BESPONSA. Användning av av HSCT-konditioneringsregimer som innehåller två alkylerande medel, tiotepa, eller båda, ska undvikas. Noggrann nytta-riskbedömning ska göras innan BESPONSA administreras till patienter för vilka framtida användning av HSCT-konditioneringsregimer med två alkylerande medel sannolikt inte kan undvikas. Hos patienter med serumbilirubin ULN före HSCT ska HSCT efter BESPONSAbehandling endast utföras efter noggrann nytta-riskbedömning. Om dessa patienter fortsätter till HSCT ska tecken och symtom på VOD/SOS övervakas noggrant. Andra patientfaktorer som verkar vara förenade med en ökad risk för VOD/ SOS efter HSCT innefattar tidigare HSCT, ålder 55 år, anamnes på leversjukdom och/eller hepatit före behandling, senare salvagebehandlingar och ett större antal behandlingscykler. Administrering av BESPONSA till patienter som tidigare genomgått HSCT ska endast ske efter noggrant övervägande. Patienter med anamnes på leversjukdom ska utvärderas noggrant (t.ex. ultraljudsundersökning, test för virushepatit) före behandling med BESPONSA för att utesluta allvarlig pågående leversjukdom. För patienter som fortsätter till HSCT är den rekommenderade behandlingsdurationen två cykler, maximalt tre cykler, för att minska risken för VOD/SOS. Behandlingen ska sättas ut permanent vid VOD/SOS. Vid svår VOD/SOS ska patienten behandlas i enlighet medicinsk standardpraxis. 1. Pfizer. Produktresumén för BESPONSA, 2017 23

Farmakologisk profylax mot VOD/SOS 10,11 Profylax ska övervägas för patienter med ökad risk för VOD/SOS. Ofta används UDCA (ursodiol), som påbörjas 2 veckor före transplantationen. Behandling av VOD/SOS 8 Defibrotid är indicerat för behandling av svår hepatisk VOD, även kallad SOS, vid HSCT-terapi. 12 Vätske- och natriumbalans ska övervakas och försiktig användning av diuretika ska påbörjas så länge endast misstanke om VOD/SOS föreligger. Flera symtomatiska åtgärder kan användas för att minska det obehag som orsakas av massiv ascites eller pleurautgjutningar. När vätskeansamling och njursvikt inte kan kontrolleras kan det bli nödvändigt med hemodialys/hemofiltrering. Behandling av svår VOD/SOS kan kräva överföring till intensivvårdsavdelning. I extrema fall kan transjugular intrahepatisk portosystemisk shunt övervägas för patienter med mindre framskriden VOD/ SOS. 8. Mohty M et al. Bone Marrow Transplant 2015;781 789 10. Cheuk DK. World J Transplant 2012;2:27 34 11. Fan CQ & Crawford JM. J Clin Exp Hep 2014;4:332 346 12. Jazz Pharmaceuticals. Defitelio Prescribing Information. 2016 24

Förlängt QT-intervall Incidens 1 Alla grader Förlängt QT-intervall 1 % Hantering 1 BESPONSA ska administreras med försiktighet till patienter med anamnes på eller anlag för förlängt QT-intervall, till patienter som tar läkemedel med känd QTförlängande effekt och till patienter med elektrolytrubbningar. EKG och elektrolyter ska tas före behandlingsstart och ska kontrolleras regelbundet under behandling. 1. Pfizer. Produktresumén för BESPONSA, 2017 25

En guide för behandling med Besponsa TM Referenser 1. Pfizer Limited. Produktresumén för BESPONSA (inotuzumabozogamicin), 2017. Finns på www.fass.se. 2. George B, Kantarjian H, Jabbour E, et al. Role of inotuzumab ozogamicin in the treatment of relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia. Immunotherapy. 2016;8:135 143. 3. Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M et al. Inotuzumab ozogamicin versus standard therapy for acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2016;375:740 753 4. Kantarjian H, Thomas D, Jorgensen J et al. Results of inotuzumab ozogamicin, a CD22 monoclonal antibody, in refractory and relapsed acute lymphocytic leukemia. Cancer 2013;119:2728 2736 5. Smith TJ, Bohlke K, Lyman GH et al. Recommendations for the use of WBC growth factors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2015;33:3199 3212. 6. Tfayli A, George JN. Management of thrombocytopenia in patients with leukemia. 2008. Finns på: http://www.medscape.org/viewarticle/569207 [hämtad 30 mars 2017]. 7. Mohty M, Malard F, Abecassis M et al. Revised diagnosis and severity criteria for sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease in adult patients: a new classification from the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant 2016;51:906 912. 8. Mohty M, Malard F, Abecassis M et al. Sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease: current situation and perspectives-a position statement from the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant 2015;50:781 789. 9. Carreras E. How I manage sinusoidal obstruction syndrome after haematopoietic cell transplantation. Br J Haematol 2015;168:481 491. 10. Cheuk DK. Hepatic veno-occlusive disease after hematopoietic stem cell transplantation: prophylaxis and treatment controversies. World J Transplant 2012;2:27 34. 11. Fan CQ, Crawford JM. Venocklusiv sjukdom/sinusoidalt obstruktivt syndrom J Clin Exp Hepatol 2014;4:332 346. 12. Jazz Pharmaceuticals. Defitelio (defibrotide) Prescribing Information. 2016. Finns på: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2016/208114lbl.pdf [hämtad 15 februari 2017]. 26

Anteckningar 27

En guide för behandling med Besponsa TM Anteckningar 28

Anteckningar 29

BESPONSA (inotuzumab ozogamicin), L01XC26, 1 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, Rx, EF. Indikationer: BESPONSA är indicerat som monoterapi för behandling av vuxna med recidiverande eller refraktär CD22-positiv prekursor B-cells akut lymfatisk leukemi (ALL). Vuxna patienter med Philadelphiakromosom-positiv (Ph+) recidiverande eller refraktär prekursor B-cells ALL ska ha sviktat på tidigare behandling med minst en tyrosinkinashämmare (TKI). Kontraindikationer: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Allvarlig pågående leversjukdom. Tidigare allvarlig eller pågående venocklusiv leversjukdom/sinusoidalt obstruktionssyndrom (VOD/SOS). Varningar och försiktighet: Levertoxicitet, inklusive venocklusiv sjukdom/sinusoidalt obstruktionssyndrom (VOD/SOS) samt tumörlyssyndrom har rapporterats, liksom neutropeni, trombocytopeni, anemi, leukopeni, febril neutropeni, lymfopeni, pancytopeni och förlängt QT-intervall. Infusionsrelaterade reaktioner har observerats. För ingående beskrivningar se www.fass.se. Dosering och administreringssätt: BESPONSA är avsett för intravenös användning. Infusionen måste administreras under 1 timme. För mer information om dosering, uppgift om förpackning och priser samt övrig information se www.fass.se, www.pfizer.se. Senaste datum för översyn av produktresumén: 2017-06. Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälsooch sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4 i gällande produktresumé om hur man rapporterar biverkningar. PP-SWE-INO-0005, Dec-2017 Pfizer 191 90 Sollentuna Tel 08-550 520 00 www.pfizer.se